Актемра от ревматоидного артрита

Комментарии

Пресс-релиз

Базель, 9 мая 2008 г.

Результаты исследования LITHE — пятого исследования III фазы по препарату Актемра, подтвердили ранее полученные данные о том, что применение этого инновационного препарата является революционным прорывом в лечении ревматоидного артрита

9 мая 2008 г., компания Рош объявила, что Актемра (тоцилизумаб) может значительно замедлять процесс структурного поражения суставов у больных ревматоидным артритом (РА), что является основным показателем эффективности лечения этого заболевания. Актемра также улучшает физическое состояние больных по истечении одного года терапии, т.е. способствует повышению качества жизни.

Результаты исследования LITHE1 показали, что применение препарата Актемра, в комбинации с метотрексатом (МТКС), в течение 12 месяцев терапии приводит к значительному подавлению структурного поражения суставов у большего процента больных по сравнению с группой пациентов, получавшей только МТКС. Этот результат имеет огромное значение для больных РА, т.к. поражение суставов, обусловленное этим заболеванием, приводит к потере трудоспособности и является основной причиной возникновения болевых ощущений. Кроме того, Актемра расширяет возможности больных по самостоятельному выполнению различных действий, необходимых в повседневной жизни и оцениваемых по опроснику оценки состояния здоровья (HAQ)2.

В ходе исследования LITHE препарат Актемра в целом хорошо переносился больными, при этом общий профиль безопасности за 12 месяцев лечения соответствовал зарегистрированным ранее данным за 6-ти месячный период исследования.

Результаты проведенного исследования являются обнадеживающей новостью для больных РА, т.к. виды и средства лечения этого заболевания, которыми располагают в настоящее время врачи, во многих случаях не дают адекватного эффекта или не переносятся больными. Для того, чтобы облегчить жизнь больных РА и остановить процесс поражения суставов, необходимо разрабатывать новые терапевтические подходы, в частности, методы, предусматривающие воздействие на разные патологические механизмы развития заболевания.

«Данные исследования LITHE подтвердили перспективность препарата Актемра как эффективного и хорошо переносимого средства лечения больных, страдающих от инвалидизирующих последствий РА» — заявил председатель совета директоров подразделения Фарма компании Рош Уильям М. Бернс. «Подавляя процесс поражения суставов и улучшая физическое состояние пациентов, Актемра не только оказывает положительное влияние на течение заболевания, но также способствует повышению качества жизни больных.»

Исследование LITHE является пятым глобальным исследованием III фазы по изучению эффективности и безопасности применения препарата Актемра у больных со среднетяжелым и тяжелым РА, успешно достигшим первичных критериев эффективности. Данные, полученные по результатам первого года этого двухлетнего исследования, будут представлены на предстоящих международных научных конференциях в области ревматологии.

Актемра — первый представитель нового класса инновационных препаратов, обладающих принципиально новым механизмом действия. Актемра является гуманизированным моноклональным антителом к рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6), подавляющим активность ИЛ-6 — важного фактора в развитии воспалительного процесса. Новый механизм действия приводит к снижению активности воспалительных процессов в суставах, а также снижению интенсивности системных проявлений РА.

Ревматоидный артрит — важная нерешенная медицинская проблема

По оценкам специалистов ревматоидным артритом в мире страдают более 21 млн. человек. Это прогрессирующее аутоиммунное заболевание характеризуется воспалением оболочек всех суставов человека. Воспаление приводит к деформации и нарушению функции суставов; оно сопровождается болью, тугоподвижностью и отечностью суставов, приводит к необратимому разрушению суставных тканей и, как следствие всего вышеперечисленного, потере трудоспособности. Системные проявления РА включают анемию, остеопороз, общую утомляемость. Оказывая негативное влияние на основные органы и системы, заболевание приводит к сокращению продолжительность жизни пациентов с РА. После 10 лет болезни менее 50% больных сохраняют трудоспособность и могут выполнять обычные повседневные действия.

Информация об исследовании LITHE

Исследование LITHE является международным — в нем принимают участие 15 стран и 1196 больных со среднетяжелым и тяжелым РА с отсутствием адекватного ответа на терапию МТКС. По условиям протокола больных распределяют случайным образом для получения Актемры (4 мг/кг или 8 мг/кг, одна инфузия каждые четыре недели) в комбинации с метотрексатом или только одного метотрексата. Цель исследования — продемонстрировать подавление процесса структурного поражения суставов по изменениям валидированных радиографических показателей. Также в цели исследования входит оценка изменения физического состояния больных на основании данных опросника HAQ.

Информация о препарате Актемра

Препарат Актемра — результат научных исследований компании Chugai. При участии этой компании также осуществляется и глобальная разработка препарата. Актемра является первым гуманизированным моноклональным антителом к рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6). Для оценки клинической эффективности препарата разработана обширная исследовательская программа, включающая пять клинических исследований III фазы. Все эти исследования успешно достигли первичных критериев эффективности. В ближайшее время ожидается регистрация Актемры в США и странах Евросоюза. В Японии Актемра появилась на фармацевтическом рынке в 2005 г. как препарат компании Chugai для лечения болезни Кастельмана. В апреле 2008 г. Актемра была зарегистрирована в Японии также по следующим показаниям: ревматоидный артрит, ювенильный идиопатический артрит и ювенильный идиопатический артрит с системным началом.

Препарат Актемра в целом хорошо переносится больными: общий профиль безопасности Актемры был одинаковым во всех глобальных клинических исследованиях. Чаще всего из нежелательных явлений регистрировали инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, головную боль и артериальную гипертензию. Как и при использовании других биологических препаратов для лечения РА, у больных, получавших Актемру, отмечались случаи возникновения серьезных инфекций и реакций гиперчувствительности, в том числе несколько случаев анафилаксии. У некоторых больных наблюдалось повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ); это повышение в основном расценивалось как незначительное, носило преходящий характер и не сопровождалось поражением печени или снижением печеночной функции.

Читайте также: Что такое артрит кратко

Информация о разработках Рош в области лечения ревматоидного артрита

Специалисты Рош считают, что одним из важнейших направлений развития в следующие несколько лет будут разработки в области лечения аутоиммунных заболеваний, первым и основным из которых является ревматоидный артрит. После выпуска на рынок препарата МабТера (ритуксимаб) в процессе разработки находится еще ряд проектов, которые могут открыть новые возможности для компании. МабТера является первым и единственным препаратом для лечения РА, селективно воздействующим на В-лимфоциты. МабТера представляет абсолютно новый терапевтический подход, при котором в качестве мишени выступают В-лимфоциты, играющие ключевую роль в патогенезе развития РА.

Актемра является вторым инновационным препаратом компании Рош. Актемра — гуманизированное моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6), подавляет активность ИЛ-6 — белка, который является основным фактором воспаления при РА. Осуществляются дополнительные проекты по изучению целого ряда соединений в клинических исследованиях I, II и III фаз.

Следует также особо отметить начало III фазы клинических исследований препарата окрелизумаб — гуманизированного моноклонального антитела к CD20 рецепторам В-лимфоцитов, также предназначенного для лечения РА.

Информация о компании Рош

Группа компаний Рош, штаб-квартира которой расположена в Базеле, Швейцария, занимает лидирующее положение среди корпораций, работающих в сфере здравоохранения и ориентированных на собственные исследования в разработке лекарственных и диагностических препаратов. Как ведущая мировая биотехнологическая компания и разработчик инновационных средств для раннего выявления, профилактики, диагностики и лечения заболеваний, Группа компаний Рош вносит важный вклад в дело улучшения здоровья и качества жизни населения по широкому спектру направлений. Рош является мировым лидером в производстве средств диагностики in vitro, препаратов для лечения рака и сопутствующей терапии при трансплантации органов и тканей, занимает лидирующее положение на рынке противовирусных препаратов. Группа компаний Рош также ведет активную работу в других важных терапевтических областях, таких как аутоиммунные и воспалительные заболевания, метаболические нарушения и заболевания центральной нервной системы. В 2007 г. объем продаж подразделения «Фарма» составил 36,8 млрд. швейцарских франков, подразделения «Диагностика» — 9,6 млрд. франков. Рош имеет соглашения о научно-исследовательском сотрудничестве и стратегическом партнерстве с различными компаниями, в том числе, является основным акционером компаний Genentech и Chugai. Инвестиции в научно-исследовательские разработки в 2007 г. составили 8 млрд. швейцарских франков. В Группе компаний Рош в разных странах мира работают около 79 000 человек.
Дополнительную информацию о Группе компаний Рош можно получить в Интернете на www.roche.com.
Все товарные знаки, использованные или упомянутые в данном пресс-релизе, защищены законом.

Дополнительная информация:
— Рош и аутоиммунные заболевания: www.roche.com/med_events_mb1106
— Chugai: www.chugai-pharm.co.jp

1LITHE — TociLIzumab safety and THE prevention of structural joint damage trial (Исследование по оценке безопасности тоцилизумаба и возможности предупреждения структурного поражения суставов)
2 HAQ (Health Assessment Questionnaire Disability Index — Опросник для оценки состояния здоровья, трудоспособности) — опросник для самостоятельной оценки больными функционального статуса (трудоспособности), который используется для определения оценки показателей функциональной способности и дискомфорта за последнюю неделю. Этот инструмент широко используется во многих медицинских областях, в том числе и при РА.

Препарат Актемра — новое эффективное средствао для лечения ревматоидного артрита. Активным веществом препарата Актемра является Тоцилизумаб.
Тоцилизумаб — гуманизированное рекомбинантное моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6 (IL-6), принадлежащее к подклассу иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб связывается специфически с растворимыми и мембранными рецепторами IL-6 (sIL-6R и mIL-6R) и подавляет сигналы, опосредуемые этими рецепторами. IL-6 представляет собой многофункциональный цитокин, вырабатываемый различными типами клеток, вовлеченных в локальные паракринные функции, а также в регуляцию системных физиологических и патологических процессов, таких как индукцию секреции иммуноглобулинов, активацию Т-клеток, выработки ферментов острого воспаления печени и стимуляцию гемопоэза. IL-6 также вовлечен в патогенез воспалительных заболеваний, остеопороза и развития злокачественных опухолей.
При в/в введении Актемры в сыворотке крови снижается уровень маркеров острого воспалительного процесса, таких как С-реактивный белок и амилоид-А, а также скорость оседания эритроцитов. Повышается уровень гемоглобина, т.к. Актемра уменьшает действие IL-6 на выработку гепцидина, что приводит к повышению доступности железа. Наибольший эффект отмечается у больных ревматоидным артритом с сопутствующей анемией. Наряду с торможением факторов острой фазы воспаления, лечению Актемрой сопутствует снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений.
Применение Актемры в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом и/или с другими биологическими препаратами у пациентов с ревматоидным артритом умеренной и тяжелой степени приводит к стойкому объективному клиническому улучшению и повышению качества жизни пациентов.
Фармакокинетика
При в/в инфузии тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг и 8 мг/кг массы тела Cmax в плазме повышалась пропорционально увеличению дозы. Стабильная, прогнозируемая экспозиция AUC и Cmin соответственно были в 2.7 и 6.5 раза выше при дозе 8 мг/кг, чем при дозе 4 мг/кг.
Фармакокинетика тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг в/в 1 раз в 4 недели
Средние стационарные значения (±SD) в равновесном состоянии AUC, Cmin и Cmax тоцилизумаба составляли 35 000±15 500 ч×мкг/мл, 9.74±10.5 мкг/мл и 183±85.6 мг/мл соответственно. Показатели кумуляции для AUC и Cmax были невысокими: 1.22 и 1.06 соответственно. Показатель кумуляции для Cmin был выше — 2.35. Стабильная Cmax достигалась после первой инфузии.
Фармакокинетика тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг в/в 1 раз в 4 недели
Средние стационарные значения (±SD) в равновесном состоянии AUC, Cmin и Cmax тоцилизумаба составляли 13 000±5800 ч×мкг/мл, 1.49±2.13 мкг/мл и 88.3±41.4 мкг/мл соответственно.

Показатели кумуляции для AUC и Cmax были невысокими: 1.11 и 1.02 соответственно. Показатель кумуляции для Cmin был выше — 1.96. Стабильная Cmax достигалась после первой инфузии.
Фармакокинетика тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг или 12 мг/кг 1 раз в 2 недели
Средние стационарные значения (±SD) в равновесном состоянии AUC2 нед, Cmin и Cmax тоцилизумаба составляли 32 200±9960 ч×мкг/мл, 245±57.2 мкг/мл и 57.5±23.3 мкг/мл соответственно. Показатель кумуляции для Cmin составлял 3.2±1.3. Cmin стабилизировалась после 12 недель лечения. Основные параметры фармакокинетики тоцилизумаба были одинаковы независимо от массы тела.
Распределение
После внутривенного введения тоцилизумаб выводится из кровеносного русла путем двухфазной элиминации. Центральный Vd составляет 3.5 л, периферический Vd — 2.9 л, при достижении равновесной концентрации – 6.4 л.
Выведение
Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму значений линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс по расчетам популяционного фармакокинетического анализа составил 12.5 мл/ч. Нелинейный клиренс зависит от концентрации и играет важную роль при низких концентрациях тоцилизумаба. При высоких концентрациях тоцилизумаба, когда механизмы нелинейного клиренса насыщаются, линейный клиренс имеет большее значение.
Т1/2 тоцилизумаба зависит от концентрации: 11 дней для дозы 4 мг/кг и 13 дней для дозы 8 мг/кг при в/в введении 1 раз в 4 недели.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с печеночной недостаточностью специальных исследований не проводилось.
У пациентов с почечной недостаточностью специальных исследований не проводилось. Большинство пациентов в популяционном фармакокинетическом анализе имели нормальную функцию почек или нарушения легкой степени (КК более 50 мл/мин и менее 80 мл/мин). Почечная недостаточность легкой степени не оказывала влияния на фармакокинетику тоцилизумаба.
Не требуется коррекции дозы у пациентов различного возраста, пола или расы.

Показания к применению:
Показаниями к применению препарата Актемра являются: ревматоидный артрит средней или высокой степени активности в качестве монотерапии или в составе комплексной терапии (метотрексат, базисные противовоспалительные препараты), в т.ч. для предотвращения прогрессирования рентгенологически доказанной деструкции суставов; системный ювенильный идиопатический артрит в монотерапии или в комбинации с метотрексатом у детей старше 2 лет.

Способ применения:
Рекомендуемая доза для взрослых – 8 мг/кг массы тела 1 раз в 4 недели в виде в/в инфузии в течение 1 ч.

Актемра применяется в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом и/или другими препаратами базовой терапии.
Рекомендуемые дозы для детей:

Масса тела менее 30 кг	12 мг/кг каждые 2 недели
Масса тела 30 кг и более	8 мг/кг каждые 2 недели

Правила приготовления раствора
В асептических условиях отобрать требуемое количество раствора (0.4 мл/кг массы тела) и разбавить до требуемой концентрации в 100 мл инфузионном пакете, содержащем 0.9% стерильный, апирогенный раствор натрия хлорида, предварительно удалив из этого пакета раствор в объеме Актемры, требуемом для введения данному пациенту. Для перемешивания раствора бережно перевернуть пакет во избежание пенообразования. Флакон с Актемрой перед введением следует осмотреть на предмет выявления видимых частиц или изменения цвета. Вводить можно только прозрачный, или слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтого цвета раствор, не содержащий видимых частиц.
Готовый инфузионный раствор в 0.9% растворе натрия хлорида химически и физически стабилен при температуре не выше 30°С в течение 24 ч.
С микробиологической точки зрения, готовый для инфузий раствор следует использовать немедленно. Если раствор не использован немедленно, то его не следует хранить более 24 ч при температуре от 2° до 8°С, если только разведение не произведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.
Коррекция дозы Актемры в соответствии с отклонениями лабораторных показателей (в т.ч. и у детей)
Повышение активности печеночных ферментов (АЛТ/АСТ)

Значения лабораторных показателей	Действия
> 1 до 3 раз выше ВГН (до 3N)	Коррекция доз препаратов базовой терапии. При стойком повышении показателей АЛТ/АСТ снизить дозу тоцилизумаба до 4 мг/кг массы тела или приостановить введение тоцилизумаба до нормализации уровней АЛТ/АСТ. Возобновить лечение тоцилизумабом в дозе 4 мг/кг или 8 мг/кг массы тела, в соответствии с клиническим ответом.
> 3 до 5 раз выше ВГН (3-5N) (подтвержденного при повторном тестировании)	Приостановить введение тоцилизумаба до тех пор, пока превышение не будет менее 3N и следовать рекомендациям для этих значений. При стойком превышении более чем 3N прекратить лечение тоцилизумабом.
> 5 раз выше ВГН (> 5N)	Прекратить введение тоцилизумаба.

Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)

Значение лабораторных показателей (клеток ×109/л)	Действия
АЧН > 1	Поддерживать дозу.
АЧН 0.5 до 1	Приостановить введение тоцилизумаба. Когда АЧН превысит 1×109/л, возобновить введение тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг и повышать до 8 мг/кг массы тела в соответствии с клиническим ответом.
АЧН < 0.5	Прекратить лечение тоцилизумабом.

Низкое содержание тромбоцитов

Значение лабораторных показателей (клеток ×109/л)	Действия
50-100	Приостановить введение тоцилизумаба. При достижении содержания тромбоцитов > 100 ×109/л, возобновить введение тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг и повышать дозу до 8 мг/кг массы тела, в соответствии с клиническим ответом.
< 50	Прекратить лечение тоцилизумабом.

Побочные действия:
Инфекции: очень часто (>10%) — инфекции верхних дыхательных путей; часто (≥ 1%, < 10%) — пневмония, гастроэнтерит, бактериальный артрит, ветряная оспа, средний отит), развитие оппортунистических инфекций, целлюлит (воспаление подкожно-жировой клетчатки), простой герпес, опоясывающий лишай.
Со стороны костно-мышечной системы: часто (≥ 1%, < 10%) — артралгии.
Со стороны пищеварительной системы: часто (≥ 1%, < 10%) — боли в эпигастральной области, гастрит, диарея, повышение активности АЛТ, АСТ; нечасто (0.1-1%) — дивертикулит, перфорации ЖКТ, стоматит, повышение уровня общего билирубина.
Со стороны ЦНС: часто (≥ 1%, < 10%) — головокружение, головная боль.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (≥ 1%, < 10%) — артериальная гипертензия.
Со стороны системы кроветворения: часто (≥ 1%, < 10%) — лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Со стороны обмена веществ: часто (≥ 1%, < 10%) — гиперхолестеринемия; нечасто (0.1-1%) — гипертриглицеридемия.
Со стороны иммунной системы: часто (≥ 1%, < 10%) — продукция антител против тоцилизумаба и наличие их в сыворотке крови.
Дерматологические реакции: часто (≥ 1%, < 10%) — кожная сыпь и зуд.
Аллергические реакции: нечасто (0.1-1%) — анафилаксия, крапивница.
Прочие: часто (≥ 1%, < 10%) — конъюнктивит; нечасто (0.1-1%) — нефролитиаз, гипертиреоз.

Противопоказания:
Противопоказаниями к применению препарата Актемра являются: острые инфекционные заболевания и хронические инфекции в фазе обострения; нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее 0.5×109/л); тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 50×109/л); увеличение показателей АЛТ/АСТ более чем в 5 раз по сравнению с нормой (более 5N); беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 2 лет; повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Беременность:
Противопоказано применение препарата Актемра при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Данные популяционного фармакокинетического анализа не выявили какого-либо влияния метотрексата, НПВС или кортикостероидов на клиренс тоцилизумаба.

Одновременное введение Актемры в дозе 10 мг/кг массы тела с метотрексатом в дозе 10-25 мг 1 раз/нед. не имело достоверного клинического эффекта на экспозицию метотрексата.
Не существует данных о применении Актемры в комбинации с другими биопрепаратами.
Цитокины, стимулирующие хроническое воспаление, например, интерлейкин-6, подавляют экспрессию монооксидаз печени системы CYP. При лечении Актемрой, мощным ингибитором цитокинов, возможен обратный эффект. В исследованиях на гепатоцитах продемонстрировано, что интерлейкин-6 вызывает снижение выработки изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, а Актемра нормализует выработку этих изоферментов.
В клиническом исследовании с участием больных ревматоидным артритом отмечено снижение концентрации симвастатина (CYP2A4) до нормального, или несколько повышенного уровня через неделю после однократного введения Актемры.
При начале или остановке лечения Актемрой следует наблюдать за пациентами, принимающими препараты, которые метаболизируются при участии изоферментов CYP3А4, CYP1А2 или CYP2С9 (например, аторвастатин, блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины), т.к. для поддержания терапевтического эффекта этих препаратов требуется коррекция их доз. Учитывая длительный T1/2 тоцилизумаба, влияние Актемры на активность изоферментов системы CYP450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.

Передозировка:
Данные о передозировке препарата Актемра ограничены.
Симптомы: при случайном приеме препарата в дозах, более чем в 2 раза превышающих терапевтические, необходимо наблюдение за пациентом, на предмет развития нейтропении и связанных с ней клинических последствий, а также усиления/развития других побочных реакций.
Лечение: проведение симптоматической терапии.

Условия хранения:
Препарат Актемра следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать. Срок годности — 2 года 6 мес.

Форма выпуска:
Актемра — концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл.
По 4 мл (80 мг/4 мл), 10 мл (200 мг/10 мл) или 20 мл (400 мг/20 мл) препарата во флаконы, изготовленные из бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ЕФ), укупоренные крышкой из бутилкаучука, обжатые алюминиевыми колпачками и закрытые пластмассовыми крышками; цвет колпачка и крышки соответствует цвету, которым выделена дозировка препарата на этикетке флакона и на пачке. 1 или 4 флакона вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку с картонными вкладышами (перегородками) внутри. На пачке имеется контроль вскрытия.

Состав:
1 мл препарата Актемра содержит: активное вещество: тоцилизумаб – 20 мг;
вспомогательные вещества: полисорбат 80 – 0.5 мг, сахароза – 50.0 мг, натрия гидрофосфата додекагидрат – q.s., натрия дигидрофосфата дигидрат – q.s., вода для инъекций – q.s.

Источник