Аллели hla drb1 ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит (РА) представляет собой наиболее частое воспалительное заболевание суставов. В северо-европейской популяции его встречаемость достигает более 1%. Ревматоидный артрит представляет собой системное аутоиммунное заболевание, основным признаком которого является воспаление синовиальных оболочек суставов. В отсутствии специфической терапии он характеризуется неумолимым прогрессирующим течением, хотя периоды ярких клинических проявлений чередуются с периодами относительного улучшения. Последствиями ревматоидного артрита является деградация суставного хряща, с последующей эрозией кости, приводящие к значительному разрушению сустава с потерей его функции. Кроме клиники деформирующего артрита, у 20% больных отмечаются внесуставные проявления заболевания.

Иммунологическое обследование особенно актуально на ранних стадиях болезни, когда серологическое обследование явлется единственным доступным методом объективизации клинических предположений Часто нетипичная клиническая картина в начале заболевания, например олигоартрит и отсутствие костных эрозий, несмотря на длительность жалоб пациента, а также тот факт, что применение активной терапии в дебюте заболевания может замедлить быстрое развитие деформаций суставов, делают лабораторные тесты чрезвычайно ценным инструментом дифференциальной диагностики в дебюте РА. Важно подчеркнуть, что корректный диагноз РА, поставленный на раннем этапе является основной проведения эффективной иммуносупрессивной терапии.

Ревматоидный фактор.

Дешевизна и доступность определения ревматоидного фактора (РФ) делают его первым серологическим тестом в обследовании пациентов с заболеваниями суставов. Выявление РФ в клинических лабораториях основано на использовании методов латекс-агглютинации и турбидиметрии. Хотя турбидиметрия представляет более чувствительный метод, однако ее сравнительно высокая чувствительность снижает специфичность обследования. Считаем целесообразным использовать в качестве скрининга латексный метод определения РФ, что значительно удешевляет обследование больных. При этом чувствительность латексного теста должна составлять не более 20-25 МЕ/мл. Положительные результаты латексных тестов может быть подтвержден количественными турбидиметрическими методами.Дополнительным методом серологической диагностики ревматоидного артрита является определение ревматоидного фактора (РФ) класса IgA, методом иммуноферментного анализа.

Отсутствие РФ при первом обследовании не исключает диагноза серонегативного РА. Однократное определение РФ на ранней стадии РА, принесшее отрицательный результат, недостаточно для того чтобы исключить ранний РА. Если диагноз РА подозревается или даже клинически подтвержден при отрицательном результате теста по определению РФ, требуются повторное определения его титра через 12 месяцев для определения серопозитивной формы этого заболевания. Этот срок приблизительно соответствует времени обновления пула плазматических клеток, способных синтезировать аутоантитела. Если же будет получен положительный результат, то нет реальных предпосылок повторять определение РФ с течением времени, если только не проводится биологическая терапия. В случае длительной ремиссии заболевания титры РФ снижаются ниже детектируемых. Надо отметить, что большое время полужизни сывороточного иммуноглобулина, а также постоянство иммунных ответов не позволяет использовать серологические маркеры для мониторинга течения заболевания, поэтому для мониторинга рекомендуется использовать острофазовые реактанты (СОЭ и/или СРБ), а также маркеры деструкции костной и хрящевой ткани.

Антицитруллиновые антитела.

В диагностике раннего РА необходимо всегда дополнять выявление РФ выявлением антицитруллиновых антител (АЦА). Среди антицитруллиновых антител наилучшими клинико-лабораторными параметрами обладают антитела к циклическому цитруллиновому пептиду (АЦЦП/anti-CCP) и антитела к модифицированному цитруллиннированному виментину (АМЦВ/anti-MCV) .

Наибольшей чувствительностью при обследовании пациентов всех категорий обладает совместное выявление ревматоидного фактора и антител к модифицированному цитруллинированному виментину (АМЦВ/MCV) — скрининг ревматоидного артрита тест. АМЦВ/MCV более чувствительный маркер ревматоидного артрита и чаще отмечается у пациентов РА серонегативных по ревматоидному фактору. При использовании сочетания РФ и анти-MCV у 85-95% больных РА удается выявить, по крайней мере, одну из разновидностей этих антител, а отсутствие всех маркеров свидетельствует об исключении диагноза РА на любом этапе этого заболевания.

Благодаря высокой специфичности наилучшими параметрами для ранней диагностики обладают антитела к циклическому цитруллиновому петиду( АЦЦП/ССР), так как их выявление имеет высокий фактор риска, т.е. его обнаружение повышает вероятность заболевания в 15 раз и обладает очень высоким предсказательным значением положительного результата. Рекомендуется использовать определение АЦЦП при проведении дифференциального диагноза ревматоидного артрита и других ревматических заболеваний (СКВ, псориатического артрита и других сернегативных артропатий, подагры).

Для оценки прогноза мы используем выявление антикератиновых антител (АКА). Ряд исследований, проведенных в нашей лаборатории, указывает на то, что АКА предсказывают развитие деструктивного процесса в суставах и пациенты с высокими титрами АКА требуют более активной иммуносупрессивной терапии. Высокоспецифическим маркером РА являются антиперинуклеарные антитела, также относящиеся к группе АЦА, выявляемые с помощью непрямой иммунофлюоресценции на субстрате пищевода крысы.

HLA генотипирование при ревматоидном артрите.

Нужно отметить, что РА ассоциирован с определенными аллелями HLA. HLA гены являются частью главного комплекса гистосовместимости и принимают активное участие в формировании иммунного ответа. Эти гены представлены в организме в гаплоидном наборе и, соответственно, могут являться гомо- или гетерозиготой. Для ранней диагностики РА необходимо выявление генов локуса HLA-DRB1. Наиболее значимыми среди них являются гены из групп DRB1*01 и DRB1*04, т.к. в экспрессированных молекулах содержат SE (общий эпитоп), презентирующий циклический цитруллинированный пептид клеткам иммунной системы. У больных РА, несущих гены группы DRB1*01, а именно аллельный ген DRB1*01:01, который составляют 86% от аллельной группы чаще развивается серопозитивный РА с быстрой деструкцией суставов. Наличие этого гена в геноме обязательно, однако недостаточно для развития серопозитивного РА у человека. Группа аллельных генов HLA-DRB1*01 отмечается у 29% пациентов с серопозитивным РА, сопровождающимся антителами к цитруллированным антигенам и ревматоидному фактору.

Степень деструкции хряща.

Определение концентрации хрящевого олигомерного белка (СОМР) позволяет оценить степень деструкции хряща. Сывороточная концентрация СОМР может использоваться как ранний и перспективный маркер ремоделирования суставного хряща. Высокие концентрации COMP указывают на быструю деструкцию хрящевой ткани при остеартрите и других хронических артритах. Исследование уровня СОМР следует использовать при мониторинге эффективности терапии ревматоидного артрита и остеоартроза. Одновременное определение маркеров хрящевой деструкции и воспаления позволяет проводить адаптировать терапию заболеваний суставов с учетом варианта поражения и скорости разрушения суставного хряща.

В качестве дифференциального диагноза диагноза РА часто рассматриваются серонегативные спондилоартропатии.

Серонегативные спондилоартропатии.

Антиген HLAB27 встречается у большинства лиц заболевших серонегативными спондилоартропатями. Эта разнородная группа заболеваний, в которую входят: анкилозирующий споднилит, псориатический артрит, реактивный артрит, синдром Рейтера, артрит при воспалительных заболеваниях кишечника, рецидивирующем увеите, ювенильном ревматоидном артрите. В клинической симптоматике всех этих заболеваний отмечается артрит периферических суставов и суставов осевого скелета, кроме того при этих заболеваниях обычно не находят ревматоидный фактор и другие аутоантитела, именно последний феномен позволяет назвать их «серонегативными». Совокупная встречаемость этих заболеваний в популяции составляет около 0,5%, что позволяет отнести их к часто встречающимся аутоиммунным заболеваниям.

Продукты генов системы HLA (человеческие лейкоцитарные антигены), расположенной на 6 хромосоме, захватывают и представляют чужеродные антигены в иммунной системе, что приводит к запуску специфических иммунных ответов. Гены этой системы отличаются разнообразием, что обеспечивает контроль всех иммунных ответов, в том числе аутоиммунных. Причиной индукции ряда аутоиммунных заболеваний являются определенные аллели (варианты) генов системы HLA, которые перекрестно презентируют экзогенные анитигены аутореактивным лимфоцитам.

Роль молекулы HLAB27 в патогенезе серонегативных спондилоартропатий окончательно не установлена. Основной гипотезой является «молекулярная мимикрия» антигенов, в результате которой молекулы HLA-B27 извращенно презентируют антигены ряда бактерий желудочно-кишечного или урогенитального трактов с развитием аутоиммунной реакции. Существует несколько аллельных изоформ HLAB27, однако все они с равной степенью связаны с серонегативными спондилоартропатиями.

Кристаллопатии и подагра.

Нарушение обмена пуриновых оснований в организме при подагре приводит к повышению содержания мочевой кислоты в крови и синовиальной жидкости. Острый приступ подагрического артрита сопровождается кристаллизацией солей с образованием кристаллов моноурата натрия. Прямое обнаружение кристаллов возможно при проведении исследования суставной жидкости. Тонкие игловидные кристаллы моноурата натрия могут быть расположены внутри и внеклеточно. При исследовании в поляризованном свете они могут быть идентифицированы благодаря характерному отрицательному двойному лучепреломлению.

Другой формой микрокристаллического артрита является псевдоподагра, которая сопровождается формированием кристаллов пирофосфата кальция. Кристаллы образуются под действием фермента нуклеозидтрифосфат пирофосфорилазы, который при остеоартрозе синтезируется в суставном хряще. В отличии от моноурата натрия, кристаллы пирофосфота кальция при пирофосфатной артропатии, толще и короче, ромбовидной формы и обладают положительным двойным лучепреломлением.

Источник

В статье изучены особенности частоты встречаемости генов HLA II класса локусов DR, DQA1, DQB у больных ревматоидным артритом и ювенильным идиопатическим артритом в популяции русских Челябинской области. В указанных локусах авторами определены гены предрасположенности и устойчивости к развитию аутоиммунных ревматических заболеваний.

Заболеваемость аутоиммунными ревматическими заболеваниями и их распространенность существенно варьирует среди этнически и географически различных популяций во всем мире. Наиболее распространенным среди взрослого населения является ревматоидный артрит, а наиболее частым и самым инвалидизирующим ревматическим заболеванием у детей является ювенильный идиопатический артрит [1].

Ревматоидный артрит (РА) — аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом и системным поражением внутренних органов [1]. Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) рассматривается как артрит неустановленной этиологии, присутствующий в течение 6 недель, возникший до 16-летнего возраста, при исключении других заболеваний [2]. От ревматоидного артрита взрослых ювенильный ревматоидный артрит отличается как по суставным, так и по внесуставным проявлениям [3].

РА и ЮИА соответствуют модели мультифакториального, полигенно-наследуемого заболевания, для которого являются характерными семейная подверженность, наличие наследственных маркеров предрасположенности к заболеванию, вариабельность клинических проявлений, зависящая от пола и возраста. К наследственным факторам, вовлеченным в процесс развития РА и ЮИА, традиционно относят генетическую предрасположенность, гормональный фон, расовую/этническую принадлежность, а к средовым — разнообразные внешние воздействия (вирусная и бактериальная инфекции, травма сустава, переохлаждение организма, инсоляция, лекарственные препараты и др.).

Роль наследственных факторов в развитии заболевания подтверждают различные иммуногенетические исследования [4, 5], при этом примерно 17 % для ЮИА и 40 % для РА от всей генетической составляющей принадлежит главному комплексу гистосовместимости человека — системе HLA [6, 7]. Детальный анализ ассоциаций РА и ЮИА с системой HLA демонстрирует, что HLA аллели ассоциируются не только с чувствительностью, но и с протекцией (устойчивостью) к развитию заболевания [8, 9].

Кроме этого, поиск генов предрасположенности, как и устойчивости к РА и ЮИА, проводимый во всем мире, привел к пониманию наличия межпопуляционных и межэтнических особенностей аллельного полиморфизма системы HLA, отражающих своеобразие условий проживания и образа жизни популяций в различных регионах мира [10]. Так, по данным многих авторов, заболеваемость и распространенность РА и ЮИА существенно варьирует среди этнически и географически различных популяций во всем мире. Известны регионы как с высокой (Англия, Швеция, Финляндия, Норвегия, Австралия, США), так и с низкой (Африка, Азиатские страны — Индия, Корея, Китай, Япония) частотой заболеваемости как для ЮИА, так и для РА. При этом даже в пределах одной страны заболеваемость РА и ЮИА отличается между различными этническими группами [5, 11].

Целью нашего исследования является анализ распределения генов HLA II класса локусов DRB1, DQA1, DQB1 у детей, страдающих ЮИА, и взрослых с диагнозом РА русской этнической группы Челябинской области.

Материал и методы

Группа больных ЮРА. Нами был обследован материал от 67 детей (67 % девочек и 33 % мальчиков) в возрасте 1-17 лет с установленным диагнозом ЮИА русской этнической группы. В соответствии с вариантом течения заболевания системный вариант отмечался у 22 пациентов (33 %); олигоартикулярный у 25 детей (37 %); полиартикулярный вариант верифицирован у 20 больных (30 %). Длительность заболевания к моменту исследования составила в среднем 4,8±4,3 года, манифестация первых клинических проявлений наблюдалась в среднем в 5,7±4,5 года.

Группа больных РА. Среди общего количества обследованных больных РА было 83 женщины (83 %) и 17 мужчин (17 %). Возраст больных был от 19 до 75 лет, средний возраст составил 51,5±12,0 лет. Возраст начала заболевания от 12 до 68 лет, средний возраст начала заболевания составил 40,7±13,1 года. Все пациенты были классифицированы по группам согласно рабочей классификации ревматоидного артрита.

В качестве контрольной группы использовали популяционную выборку, сформированную на основе ДНК-банка потенциальных доноров стволовой клетки ОГУП «Челябинская областная станция переливания крови». Контрольную группу составили 207 человек русской национальности, являющихся донорами Челябинской областной станции переливания крови и постоянно проживающих в Челябинской области. Одним из критериев отбора образцов было отсутствие родства между индивидуумами.

Типирование генов HLA I и II класса локусов DRB1, DQA1, DQB1 проводилось методом ПЦР с помощью наборов реагентов фирмы «ДНК-Технология» и набором сиквенс-специфических прай-меров [12].

Статистическая обработка включала расчет частоты встречаемости гена (Рх) и антигена (Ах%), рассчитываемая по закону Харди-Вайнберга, X2 критерий Пирсона с использованием поправки Йетса на непрерывность и критерий отношения шансов (OR).

Результаты и их обсуждение

Основой патогенеза ревматоидного артрита и идиопатического артрита является нарушение презентации антигенов. Доминантную роль в селекции и презентации антигенов в кооперации иммунных клеток играют гены HLA и кодированные ими антигены. Согласно литературным данным, в европеоидных популяциях установлена ассоциация ревматоидного артрита взрослых с генами локуса DRB1*01, *03, *04, а для ЮИА с генами B*27, DRB1*08, *11 [13-15].

В нашем исследовании при сравнении группы больных ЮИА нами определено статистически достоверное повышение частоты встречаемости гена DRB1*08 (р < 0,05, OR = 3,2, 95 % CI = 1,4-6,8). Сравнительный анализ распределения вариантов генов в локусе DQA1 показал, что в данной группе пациентов выявлено повышение частоты аллеля DQA1*04:01 (р < 0,05, OR = 3,3, 95 %CI = 1,4-7,5) относительно контроля. Результаты представлены в таблице.

В локусе DQB1 у детей с ЮИА повышена частота встречаемости аллеля DQB1*04:02 (р < 0,05, OR = 3,2, 95 %CI = 1,3-7,6). Результаты расчетов критерия отношения шансов (OR) и значение 95 % доверительного интервала свидетельствуют об ассоциативной роли этих генов в развитии ЮИА в популяции русских, проживающих на территории Челябинской области. При этом следует отметить, что наши данные согласуются с исследованиями, проведенными в различных европейских популяциях, например: Греции, Германии, Норвегии, Дании, Польше [10].

В группе больных РА установлено достоверное повышение частоты встречаемости гена HLA DRB1*04, чем в контрольной группе (57,00 % у больных РА против 18,81 % в контроле, р < 0,001, OR = 5,72), что определяет предрасполагающую роль этого гена в развитии РА. Эти данные совпадают с выводами работ о положительной ассоциации DRB1*04 c РА в большинстве европейских популяций [7, 16].

У больных РА, проживающих в Челябинской области, достоверно реже встречаются следующие варианты гена HLA DRB1: *11 (10 % против 18 %, X2 = 3,89, р < 0,05, OR = 0,48 при 95 %CI = 0,231,01), *13 (12,0 % против 27,7 %, X2 = 9,48, р < 0,05 OR = 0,36 при 95CI% = 0,18-0,70), *15 (13,0 % против 26,7 %, X2 = 7,31, р < 0,05, OR = 0,41 при 95 %CI = 0,21-0,80). Так как OR этих генов меньше 0,5 и эти значения с учетом 95 %-ного доверительного интервала меньше единицы, то полученные результаты позволяют рассматривать данные варианты HLA DRB1 как протекторные для развития РА у русских Челябинской области.

Распределение генов HLA II класса (локусы DRB1, DQA1 и DQB1) у больных ЮИА и РА

Сравнительный анализ распределения вариантов гена HLA DQA1 показал, что в группе больных РА достоверно повышена частота аллеля DQA1*03:01 относительно контроля (61,0 % против 23,3 %, X2 = 41,45, р < 0,001, OR = 5,16 95 %CI = 3,07-8,67). Аллели DQA1*01:02, *01:03 встречаются достоверно реже (x2 = 7,54, р < 0,05 и X2 = 5,36, р < 0,05), что позволяет предположить протективую роль этих аллелей в развитии предрасположенности к РА.

В локусе DQB1 у больных РА достоверно повышена частота аллеля *03:02 (34,0 % против 14,36 %, X2 = 15,63, р < 0,001, OR = 3,07, 95 %CI = 1,73-5,45). В меньшей степени оказалась повышенной частота другого аллеля DQB1*03:01. Однако это повышение не достигало уровня статистической значимости (р > 0,05). Достоверно и очень существенно снижена частота встречаемости аллеля DQB1*0602/8 в группе больных ревматоидным артритом (16,0 % против 40,1 %, X2 = 17,82, р < 0,001, OR = 0,28, 95 %CI = 0,16-0,52).

Полученные ассоциации определенных вариантов генов HLA различных локусов II класса с развитием ревматоидного артрита взрослых и ювенильного идиопатического артрита могут объясняться либо прямым включением HLA-антигенов в патогенез этих болезней (теория «молекулярной мимикрии», рецепторная теория, гипотеза общего эпитопа), либо существованием неравновесного сцепления между аллелями HLA и генами-регуляторами иммунного ответа (Ir-генами).

Точные механизмы ассоциации HLA-DRB1*08, DQA1*04:01, DQB1*04:02 с ЮИА еще не выяснены. По некоторым данным, HLA- DRB1*08 находится в неравновесном сцеплении с геном ТАР1В, который кодирует мембранные белки-переносчики, отвечающие за движение эндогенных антигенных пептидов по эндоплазматической сети и погрузку их на молекулы HLA I и II класса. Таким образом, абберации в ТАР-генах могут нарушать процесс доставки антигенных, в том числе и эндогенных, пептидов к молекулам HLA. Однако следует отметить, что именно молекулы HLA-DRB1 играют ведущую роль в изменении процесса презентации антигенов иммунокомпетентным клеткам. В результате происходит стимуляция выработки провоспалительных цитокинов Т-лимфоцитами, в том числе ФНО-а, которые, в свою очередь, стимулируют пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов и продукцию аутоантител [4, 6].

Механизм ассоциации генов HLA-DRB1*04, DQA1*03:01, DQB1*03:02 с РА был предложен еще в 1987 г. П.Грегерсеном. Согласно его теории, варианты генов HLA-DRB1*04, которые ассоциированы с РА, кодируют синтез очень близких друг другу последовательностей аминокислот в положении 8-12 первой гипервариабельной области DRp1 цепи, образующей антигенсвязывающую бороздку. Эти последовательности получили название «общий эпитоп» (shared epitope — SE). Точные механизмы реализации «общего эпитопа» в развитии заболевания до конца не выяснены. Возможно, этот эпитоп с высокой степенью аффинности специфически связывает антигены синовиальных оболочек, что активирует иммунную реакцию аутореактивных клонов Т-лимфоцитов на собственные антигены суставной ткани, и таким образом предрасполагает к аутоиммунному артриту [17]. Но до сих пор не было идентифицировано такого пептида, который узнавался бы единственным Т-хелпером и выходил на однотипное развитие иммунного ответа в определенных органах-мишенях. Однако некоторые измененные варианты естественных пептидов приближаются к требуемой модели, делая это объяснение вполне вероятным. Однако такая же последовательность также присутствует на DRp 1 цепи HLA-DRВ1*03, но его роль в патогенезе РА в нашем исследовании не определена, что может объясняться этническими особенностями изучаемой популяции.

Помимо ассоциации с развитием аутоиммунных ревматических заболеваний в нашем исследовании определены протективные к развитию заболевания гены HLA: DRB1*11, DRB1*13, DRB1*15, DQA1*01:02, DQA1*01:03, DQB1*06:02. Подобные ассоциации были обнаружены в исследованиях других мировых популяциях — англичан, норвежцев, датчан [11]. Основываясь на этих наблюдениях, E.Zanelli сформулировал альтернативную гипотезу для механизма ассоциации между генами HLA II класса и РА — гипотеза резистентности РА, или RAP гипотеза (Rheumatoid АгЙіг^ Protective hypothesis) [18]. Согласно этой гипотезе, в молекуле DRB1, функция DERAA последовательности была не как части Р4 кармана, а как пептида, который может связаться с HLA-DQ молекулами и может быть узнан Т-регуляторными лимфоцитами (Treg+), которые подавляют индуцированные Т-клетки. Эта модель объясняет, почему DRB1*0103 и *0402-связанные гаплотипы не ассоциированы с РА, несмотря на носительство предрасполагающих DQ аллелей. Также DERAA-носительство DRp 1 цепей защищает против РА предрасположенности среди DQ5 позитивных индивидуумов и пересекается с прогрессированием заболевания среди DQ3 позитивных индивидуумов. Позднее D.Reviron классифицировал SE-негативные DRB1 аллели согласно электрическому заряду P4 кармана и исследовал ассоциацию между отрицательным или нейтральным зарядом c резистентностью к РА [19]. Другой подход был предпринят De Vries, который предложил новую форму SE модели, в которой наличие последовательности АА в положении 67-74 (вместо 70-74) прогнозирует или восприимчивость, или защиту в развитии РА [20]. Но на сегодняшний день ни одна из существующих гипотез не может полностью объяснить сложные отношения между генами HLA и РА или ЮИА.

Таким образом, полученные материалы позволяют предполагать, что определенные гены и аллели HLA II класса вовлечены в патологический процесс аутоиммунных ревматических заболеваний, но пути реализации этого процесса различны. Носительство предрасполагающего гена не является показателем неизбежности развития РА или ЮИА, но при соответствующем воздействии определенных факторов может выступать как одна из причин развития аутоиммунного процесса.

Список литературы

НасоновЕ.Л. Ревматоидный артрит как общемедицинская проблема // Тер. архив. — 2004. — № 5. — С. 5-7.
Зарецкая Ю.М., Леднев Ю.А.HLA 50 лет. — Тверь: Триада, 2008. — 152 с.
Руководство по детской ревматологии / Под ред. Н.А.Геппе, Н.С.Подчерняевой, Г.А.Лыскиной. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 720 с.
Glass D.N., Gianini E.H. JRA as a complex genetic trait // Arthritis. Rheum. — 1999. — 42. — Р. 2261-2268.
TuressonС., Matterson EL. Genetic of rheumatoid arthritis // Mayo Clin. Proc. — 2006. — 81(1). — P. 64-101.
Prahalad S., Glass D.N. A comprehensive review of the genetics of juvenile idiopathic arthritis // Pediatric Rheumatology. — 2008. — 6. — P. 11.
Winchester R., Dwyer E., Rose S. The genetic basis of rheumatoid arthritis. The shared epitope hapothesis // Rheum. Dis. Clin. North Am. — 1992. — 18. — P. 761-783.
Hollenbach J.A., Thompson S.D., Bugawan T.L., Ryan M., Sudman M., MarionМ., Langefeld C.D., Thomson G., Erlich H.A., Glass D.N. Juvenile Idiopathic Arthritis and HLA Class I and Class II Interactions and Age-at-Onset Effects // Arthritis & Rheuma — 2010. — Vol. 62, No. 6. — Р. 1781-1791.
Van der Horst-Bruinsma I.E., Visser H., Hazes J.M., BreedveldF.C., Verduyn W., Schreuder G.M. HLA-DQ-associated predisposition to and dominant HLA-DR-associated protection against rheumatoid arthritis // Hum. Immunol. — 1999. — Vol. 60. — P. 152-158.
Thomson W., Donn R. Genetic Epidemiology: Juvenile Idiopathic arthritis genetics — What’s new? What’s next? // Arthritis Res. — 2002. — 4. — P. 302-306.
Shapira Y., Agmon-Levin N., Shoenfeld Y. Geoepidemioligy of autoimmune rheumatic diseases // Nat. Rev. Rheumatol. — 2010. — 6. — Р. 468-476.
Downing J., Guttridge M.G., Thompson J., Darke C. Five-locus HLA typing of hematopoietic stem cell donor volunteers using PCR sequence specific primers // Genet. Testing. — 2004. — 8, No. 3. — P. 209.
Morling N., Friis J., Fugger L., Geergsen J., Heilman C., Pedersen F.K., Bdum N., Svejgaard A. DNA polymorphism of HLA class II genes in pauciarticular juvenile rheumatoid arthritis // Tissue Antigens. — 1991. — Vol. 38, No. 2. — P. 16-23.
Pascual M., Mataran L., Jones G. et al. HLA haplotypes and susceptibility to rheumatoid arthritis. More than class II genes // Scand J. Rheumatol. — 2003 — 32, No. 3. — P. 196.
Smerdel A., Ploski R., Flato B. Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is primarily associated with HLA-DR8, but not DQ4 on the DR8-DQ4 haplotype // Ann. Rheum. Dis. — 2002. — 61. — P. 354-357.
Harney S., Wordsworth B.P. Genetic epidemiology of rheumatoid arthritis // Tissue Antige — 2002. — Vol. 60. —465-473.
Gorman J., David-Vaudey E., Pai M. et al. Particular HLA-DRB1 shared epitope genotypes are strongly associated with rheumatoid vasculitis // Arthritis and rheumatism. — 2004. — 50, No. 11. — P. 3476-3484.
Zanelli E., Gonzalez-Gay M.A., David C.S. Could HLA-DRB1 be the protective locus in rheumatoid arthritis // Immunol. Today. — 1995. — 16. — P. 274-278.
Reviron D., Perdriger A., Toussirot E., Wendling D., Balandraud N., Guis S. Influence of shared epitope-negative HLA-DRB1 alleles on genetic susceptibility to rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 2001. — № — Р. 535-540.
Vos K., Van der Horst-Bruinsma I.E., Hazes J.M.W., Breedveld F. C. et al. Evidence for a protective role of the human leukocyte antigen class II region in early rheumatoid arthritis // Rheumatology. — 2001. — № 40. — 133-139.

Фамилия автора: Е.Б.Хромова, А.Л.Бурмистрова, Т.А.Суслова, Т.В.Шилова, А.Ю.Пищальников, Д.К.Волосников

Источник