Болевой синдромы при ревматоидном артрите

    Введение 

    Хронический болевой синдром в современном представлении рассматривают как мультидисциплинарную проблему, и ревматические заболевания — не исключение. Долгое время болевой синдром при ревматоидном артрите (РА) и остеоартрите коленных суставов (ОАк) рассматривался как ноцицептивная боль. Ряд исследований, проведенных зарубежными коллегами и нами, показали заинтересованность центральной нервной системы (ЦНС) в патогенезе формирования хронического болевого синдрома при РА и ОАк [1–6].
    Современное понимание патогенеза хронического болевого синдрома включает три основных типа боли: ноцицептивную, нейропатическую и дисфункциональную. Врачи-ревматологи хорошо знакомы с ноцицептивной болью, связанной с активацией ноцицепторов при воспалении, травме, ожогах и т. д. Нейропатическая боль, в свою очередь, связана с поражением соматосенсорной нервной системы на любом уровне, начиная от периферических нервов и заканчивая корой больших полушарий и нисходящих противоболевых (антиноцицептивных) систем. Третий вид боли — дисфункциональная боль, ранее называвшаяся психогенной, не связана ни с воспалением, ни с поражением соматосенсорной нервной системы, она возникает из-за дисфункции болевых систем, а именно из-за нарушения модуляции боли.
    Общий механизм, поддерживающий все типы боли в хроническом состоянии, заключается в центральной сенситизации (ЦС) — повышенной реактивности центральных ноцицептивных нейронов, конечным результатом которой является усиление боли.
    Клиническое наблюдение за пациентами с РА и ОАк выявило ряд диссоциаций. Интенсивность болевого синдрома зачастую не коррелирует с изменениями, выявляемыми при ультразвуковом или рентгенологическом исследовании [7–9]. Рентгенологические изменения при отсутствии жалоб на боль выявляются у 40% людей [8], а 20–40% пациентов с адекватно выполненным эндопротезированием сустава продолжают испытывать болевой синдром [10]. Анализ, проведенный в различных европейских странах, показал неудовлетворенность терапией в 30–60% случаев [11]. Данные диссоциации невозможно объяснить исключительно ноцицептивной болью. В этой связи проводятся исследования, которые демонстрируют роль ЦНС в патогенезе хронического болевого синдрома при РА и ОАк.
    Серия сеансов функциональной магнитно-резонансной томографии с болевым раздражением в виде надавливания на пораженные мелкие суставы кистей у больных с достоверным РА показала активацию префронтальной коры, базальных ганглиев, таламуса и мозжечка. То есть неврогенные механизмы играют важную роль в повышенном восприятии боли и формировании стратегии ее преодоления [4, 12].
    В работе Lars Arendt-Nielsen исследована роль центральной сенситизации у пациентов с ОА при помощи измерения порогов боли при надавливании в области сустава и в отдаленной точке. В обоих случаях были выявлены достоверно более низкие пороги боли по сравнению со здоровой группой, что свидетельствовало о расширении зоны гиперальгезии (повышенной чувствительности к болевому раздражителю) и наличии центральной сенситизации. Также была выявлена обратная корреляция между значениями интенсивности боли и средними показателями порогов боли при надавливании в отдаленной точке [13].
    В результате воспаления в суставе болевой импульс по периферическим нервам передается в задние рога спинного мозга, находящиеся под контролем центральных структур мозга и противоболевых систем. В условиях продолжающейся стимуляции (воспаления) возникающая активность в задних рогах спинного мозга приводит к усилению боли или ЦС. Клинические проявления ЦС — вторичная гиперальгезия и аллодиния. При первом состоянии возникает повышенная реакция на болевой стимул не только в пораженной области, но и в отдаленных областях; при втором состоянии обычный, неболевой стимул вызывает боль.
    Учитывая ряд диссоциаций, недостаточную эффективность проводимой терапии болевого синдрома и механизмы формирования хронической боли (ЦС и периферическая сенситизация), мы провели исследование, целью которого была оценка боли у пациентов с РА и ОАк.

    Материал и методы

    Всем пациентам с РА (183 человека) и ОАк (89 человек) проведено клинико-неврологическое и клинико-ревматологическое обследование, тестирование по опросникам нейропатической боли DN4, Pain DETECT, а также по опроснику оценки эмоционально-аффективной сферы HADS.

    Результаты исследования

Анализ болевого синдрома с помощью наиболее популярного в России опросника DN4 показал различные качественные характеристики хронического болевого синдрома. В группе пациентов с РА 4 и более баллов набрали 43% пациентов, что свидетельствует о наличии у них нейропатического компонента боли. Пациенты с ОАк в 37% случаев набрали положительный балл по опроснику.
    Для описания своих ощущений пациенты в обеих группах использовали различные качественные характеристики боли (табл. 1).

    Достоверных различий между средними показателями по DN4 при РА и ОАк (4,9±1,3 и 5,2±1,2 соответственно) выявлено не было. Средняя интенсивность боли при различной суставной патологии не имела достоверных отличий, однако у пациентов с положительным DN4 (4 и более баллов) она была статистически выше. Это указывает на то, что появление нейропатической боли ассоциировано с более высокой ее интенсивностью.
    Неврологическое обследование выявило поражение соматосенсорной нервной системы только у пациентов с РА. Представлено оно дистальной сенсомоторной полиневропатией (55%), туннельными синдромами (14%), мононевропатией (19%), шейной миелопатией (4%), сочетанием полиневропатии с туннельным синдромом (4%), и лишь у 4% не было выявлено поражения периферической нервной системы. Поражение периферических нервов было подтверждено при помощи электронейромиографии. При туннельных синдромах выявлялись блоки проведения, а при полиневропатии — снижение скорости распространения возбуждения и амплитуды М-ответа в дистальных отделах, что говорит о наличии у данных пациентов смешанного типа поражения периферической нервной системы, как аксонального, так и демиелинизирующего [14].
    Проведенное исследование позволило выявить у ряда пациентов с РА (43%, n=78) смешанный характер боли, когда наряду с ноцицептивным компонентом присутствует нейропатический в виде поражения периферических нервов, гипостезии, покалывания, прострела как ударом тока, болезненного ощущения холода, локализованных в области поражения.
    Аналогичное обследование в группе ОАк не выявило поражения соматосенсорной нервной системы. Однако при исследовании чувствительной сферы в 60% случаев была обнаружена гиперальгезия. Гиперальгезия была первичной, в области пораженного коленного сустава, и вторичной, в отдаленной от пораженного сустава области (голени, бедре). Вторичная гиперальгезия отмечена у 41,5% пациентов с ОАк. Она коррелировала с более высокими показателями нейропатических опросников, более высоким значением показателя DN4 (3,43±1,7 балла по сравнению с пациентами без вторичной гиперальгезии, чей показатель был 2,7±1,8 (р=0,07)). Соответственно наличие первичной и вторичной гиперальгезии (признак ЦС), хронического болевого синдрома и отсутствие поражения соматосенсорной нервной системы приводят к заключению о дисфункциональном компоненте боли наряду с ноцицептивным у пациентов с ОАк (37%, n=33).
    Активность заболевания (индекс DAS28) у пациентов с РА не является предиктором нейропатической боли, но зависит от длительности заболевания, клинической и рентгенологической стадии и функционального класса, в то время как в группе ОАк дисфункциональный компонент боли коррелирует с интенсивностью боли по визуальной аналоговой шкале и снижением функциональной активности по индексу WOMAC.

    Обсуждение результатов исследования

    Хроническое воспаление перестраивает работу противоболевых систем, что и лежит в основе вовлечения неврогенных механизмов в патогенез хронического болевого синдрома при ревматических заболеваниях, определяя его интенсивность и качественные характеристики. Повреждение суставов и окружающих его тканей приводит к выделению воспалительных медиаторов. Активация арахидоновой кислоты приводит к продукции простагландинов и лейкотриенов; иммунные клетки перемещаются в сторону поражения и выделяют медиаторы воспаления, включая цитокины, в т. ч. фактор некроза опухоли (ФНО) [15]. При воспалении первичные афферентные нейроны, волокна которых иннервируют сустав, становятся гиперчувствительными (сенситизированными). В ответ на надавливание и движение неболевые механорецепторы (α-бета волокна), имеющие, как правило, низкий порог активации, возбуждаются. Ноцицепторы (α-дельта волокна и С-волокна), имеющие высокий порог, начинают отвечать на легкое надавливание и движение, а «молчащие» ноцицепторы становятся «отзывчивыми» на механические стимулы. Результатом таких нейропластических изменений является активация ноцицептивной системы обычными, безболезненными стимулами, т. е. возникает периферическая сенситизация ноцицепторов [16, 17].
    Значение ЦНС в патогенезе хронического болевого синдрома при ревматических заболеваниях, в частности при РА и ОАк, подтверждено в ранее проведенных исследованиях и обсуждалось нами выше [4, 12, 13].
    Наше исследование, направленное на изучение клинических характеристик боли с помощью нейропатических скрининговых опросников, показало, что пациенты с воспалительными и структурными изменениями в суставах отмечают признаки нейропатической боли, чем и объясняются возникшие диссоциации в отношении болевого синдрома и его лечения. Причем если при РА имеются четкие клинические и нейрофизиологические признаки, свидетельствующие о поражении периферической нервной системы, то при ОАк органических повреждений нервной системы не обнаружено. Использование нейропатических дескрипторов в описании хронического болевого синдрома в этих случаях можно объяснить участием дисфункциональных неврогенных механизмов: центральной сенситизации, возникающей благодаря ноцицептивным импульсам от поврежденных суставов, и недостаточной активности антиноцицептивных систем. Истощению антиноцицептивных систем могут, наряду с генетическими факторами, способствовать хроническое воспаление, постоянно стимулирующее их активность, а также тревожные и депрессивные расстройства, по нашим данным, более выраженные при нейропатической боли.
    Таким образом, исследование фенотипов боли при различной суставной патологии позволяет вычленить наряду с ноцицептивным при РА нейропатический, а при ОАк — дисфункциональный компонент боли, что открывает пути к патогенетически направленной (механизм-обусловленной) терапии.
    Многолетний опыт изучения эффективности применения витаминов группы В при различных заболеваниях, в т. ч. неврологических или с вовлечением в процесс нервной системы, показал, что витамины группы В, прежде всего В1 (тиамин), В6 (пиридоксин) и В12 (цианокобаламин), обладают противоболевым действием.
    Поясним механизм действия витаминов группы В. Тиамин обладает репаративным действием на пораженные нейроны, а также способностью замедлять прогрессирование поражения сосудистого русла. Пиридоксин оказывает нейротропный и противоболевой эффект, активируя синтез миелиновой оболочки нервного волокна и транспортных белков в аксонах, ускоряет процесс регенерации периферических нервов. Цианокобаламин принимает активное участие в процессах энергообеспечения клеток, вовлечен в механизмы белкового синтеза и функционирования белков, участвует в процессах регенерации нервной ткани [18, 19]. На сегодняшний день уже не ставится под сомнение их анальгетический эффект [20–22] и целесообразность использования в лечении болевых синдромов, сопровождающихся сенсорными нарушениями, а также в комплексной терапии нейропатической боли с применением габапентина [23, 24].
    В 2016 г. было проведено исследование A. Mimenza и S. Aguilar с применением антиконвульсантов и витаминов В12 и В1 у больных с диабетической полиневропатией. В течение 12 нед. пациентам с болевой формой диабетической полиневропатии проводили терапию по двум схемам: 1) габапентин (300–3600 мг) + В12 (20 мг); 2) В1 (100 мг) и прегабалин (75–600 мг). Достоверное снижение выраженности болевого синдрома наблюдалось в обеих группах, однако при комбинации габапентина с витамином В12 требовались меньшие дозы антиконвульсанта, что немаловажно.
    Спектр заболеваний нервной системы, при которых 
патогенетически обосновано применение витаминов группы В, разнообразен. Полиневропатия как основной этиологический фактор периферической нейропатической боли у пациентов с РА является одним из основных показаний к применению витаминов данной группы.
    Оригинальный препарат, содержащий комплекс витаминов группы В, — Нейробион (Merck KGaA, Германия), это комплекс витаминов В1, В6, В12, который оказывает тройное действие на нейроны: нормализует обмен углеводов (В1); увеличивает синтез нейромедиаторов (В6); стимулирует синтез защитной миелиновой оболочки (В12). Существуют две формы препарата: инъекционная и таблетированная, причем отсутствие в ампуле лидокаина снижает риск развития аллергии.
    Показания к применению Нейробиона: нейропатическая боль, вызванная полиневропатией; болевой синдром, вызванный заболеваниями позвоночника (люмбоишиалгия, плексопатия, корешковый синдром, вызванный дегенеративными изменениями позвоночника); невриты и невралгии (невралгия тройничного нерва, неврит лицевого нерва, межреберная невралгия).
    Применяются различные схемы лечения Нейробионом. В случаях выраженного болевого синдрома лечение целесообразно начинать с внутримышечного введения 3 мл (1 ампула) в сутки до снятия острых симптомов. После уменьшения симптомов или в случае болевого синдрома умеренной тяжести: по 3 мл (1 ампула) 3 р./нед. в течение 2–3-х нед. В целях профилактики рецидива рекомендуется поддерживающая схема: внутрь по 1 таблетке 1–3 р./сут в течение 1–1,5 мес. или по назначению врача.
    Следует иметь в виду, что длительный курс терапии (18 нед.) витаминами группы В не привел к побочным эффектам, которые могли бы свидетельствовать о передозировке витаминов у больных с диабетической полиневропатией [25].

    Заключение

    С учетом высокой распространенности поражения нервной системы у больных с РА и ОАк необходимо проведение исследований эффективности витаминов группы В у данной категории пациентов, а также эффективности комбинаций препаратов с различным механизмом действия