Для ревматоидного артрита характерно образование иммунных комплексов

Кандидат
медицинских наук, доцент С.А. Сергеев

Ревматоидный
артрит (РА)
— сложное и тяжелое заболевание,
отличающееся многообразием клинических
проявлений. Социальное значение РА
определяется его сравнительно большой
распространенностью (до 1% взрослого
населения) и высоким уровнем инвалидизации
больных преимущественно в молодом
(20-50 лет) возрасте.

РА
— хроническое системное аутоиммунное
воспалительное заболевание соединительной
ткани, основным проявлением которого
является хронический прогрессирующий
эрозивно-деструктивный
полиартрит
с повреждением синовиальной оболочки
многих суставов, а также других органов
и тканей, включая скелетную мускулатуру,
плевру, легкие, сердце, ретикулоэндотелиальную
систему (РЭС), селезенку и лимфатические
узлы.

Женщины
болеют РА чаще, чем мужчины. У многих
(30%) больных заболевание развивается в
возрасте до З5 лет. Реже (10%) оно встречается
у лиц старше 65 лет.

Среди
факторов, влияющих на возникновение РА
(факторы
риска),
отмечены следующие: женский пол, возраст
45 лет и старше, наследственная
предрасположенность, наличие антигенов
НLA,
сопутствующие заболевания (носоглоточная
инфекция, врожденные дефекты
опорно-двигательного аппарата).

Этиология
и патогенез. До
настоящего времени этиология РА не
установлена. Не исключается
полиэтиологичность
заболевания.
Окончательная роль
инфекции в
возникновении и развитии РА не выявлена.

Как
возможная причина артрита изучается
роль вирусов,
в частности, вируса Эпштейн-Барра,
локализующегося в В-лимфоцитах и
приводящего к нарушению синтеза
иммуноглобулинов. На роль этиологического
фактора также претендуют ретровирусы,
вирусы краснухи, герпеса, парвовирус
В19, цитомегаловирус. Наиболее активно
изучается и широко обсуждается роль
вируса Эпштейн-Барра, микобактерий.

Часто
РА связывается с носительством
НLА-DR4
и НLА-DR1,
что ассоциируется с более тяжелым
прогрессирующим течением, большей
выраженностью эрозивно-деструктивного
процесса. У больных изменен генетический
контроль над иммунными реакциями.

По
современным представлениям, поражение
соединительной ткани (преимущественно
суставов), при РА является следствием
развивающихся иммунопатологических
нарушений (аутоагрессии).
Об аутоиммунной природе РА свидетельствуют
ряд признаков: выявление ревматоидного
фактора (РФ),
различных аутоантител, иммунных
комплексов (ИК), сенсибилизированных к
компонентам соединительной ткани
лимфоцитов, сходство очаговых
патогистологических изменений с
проявлениями иммунного воспаления,
невозможность обнаружения инфекционного
агента, безрезультатность противоинфекционной
терапии и эффективность гормональных
и иммуномодулирующих средств.

Основой
патогенеза РА в настоящее время считается
развитие иммуннопатологических реакций
— синдрома
иммунокомплексной болезни.
Предполагается, что причиной этого
является нарушение регуляции иммунного
ответа вследствие дисбаланса функции
Т- и В-лимфоцитов. Иммунодефицит системы
Т-лимфоцитов приводит к неконтролируемому
синтезу В-лимфоцитами антител, в
частности, IgG.

Воспринимая
измененный IgG
как чужеродный антиген, плазматические
клетки синовиальной оболочки и лимфоциты
вырабатывают к Fc-фрагменту
Ig
антитела — ревматоидные факторы классов
IgG
и IgM.
При взаимодействии РФ и Ig
образуются ИК, что, в свою очередь,
вызывает ряд цепных реакций — активацию
системы свертывания, выделение из
лимфоцитов лимфокинов, активацию
компонентов комплемента, обладающих
способностью вызывать хемотаксис
(приток в полость сустава нейтрофилов)
и повреждение клеток. Фагоцитоз иммунных
комплексов и их разрушение способствуют
высвобождению ряда противовоспалительных
веществ-медиаторов воспаления:
протеолитических лизосомальных
ферментов, простагландинов, кининов,
гистамина и других, что и ведет к
воспалению, а затем деструкции тканей
сустава, сосудов и внутренних органов.
Чем сложнее иммунные комплексы, тем
тяжелее протекает васкулит и внесуставные
процессы.

Патоморфологическая
картина. Патологический
процесс при РА преимущественно развивается
в суставах и околосуставных тканях,
сопровождается разрушением хряща
с последующим развитием фиброзного и
костного анкилоза.

Ранняя
стадия воспаления характеризуется
повышением сосудисто-тканевой
проницаемости, отеком, полнокровием
синовиальной оболочки, мукоидным
набуханием, выпотеванием фибрина и
развитием очагов фибриноида. Последующая
стадия характеризуется разрастанием
грануляционной ткани в субинтимальном
слое, богатом сосудами, лимфоидными и
плазматическими клетками. Грануляционная
ткань, растущая со стороны краев
синовиальной оболочки, наползает на
хрящ в виде паннуса. Хрящ разрушается
с образованиемузур, трещин и
секвестров, погружающихся всубхондральную
кость. Изменения в костях особенно
выражены в субхондральной пластинке.
В эпифизах костей образуются ревматоидные
гранулемы. Воспалительные изменения
наблюдаются также в капсуле сустава. В
исходе воспаления эти ткани уплотняются,
склерозируются, что приводит к деформации
сустава, образованию подвывихов и
контрактур.

Внесуставные
поражения.
Характерные для РА ревматоидные
узелки (РУ)
представляют собой очаги фибриноидного
некроза. В основе формирования узелка
лежит либо сосудистый, либо иммунокомплексный
механизм. Замечено также, что у больных
РА с ревматоидными
узелками чаще
выявляется РФ.

Поражение
сосудов при
РА носит генерализованный полиморфный
характер. Поражаются сосуды всех
калибров, но преобладает поражение
сосудов кожи, серозных оболочек, скелетной
мускулатуры, внутренних органов. Наиболее
часто наблюдаются продуктивные васкулиты
и тромбоваскулиты, носящие иммунокомплексный
характер. Гистологическое исследование
сосудов кожи, мышц, серозных оболочек,
сердца выявляет продуктивные капилляриты
и васкулиты. Патогномоничным для РА
признаком, хотя и встречающимся нечасто,
является очаговый или тотальный некроз
средней оболочки.

Поражения
мышцпри РА проявляется очаговым,
реже диффузным миозитом в области
пораженных суставов.

Установлено,
что при РА может иметь место поражение
сердца
-ревматоидный кардит с развитием в
соединительной ткани сердца фибриноидных
наложений, неспецифических
экссудативно-пролиферативных реакций,
характерных РУ, поражения мышечных
волокон дистрофического характера,
изменений сосудов, склероза как исхода
всех процессов. По частоте поражения
оболочек сердца на первом месте стоит
перикард, затем миокард и эндокард.

Поражение
легких
и плевры
проявляется чаще всего сухим или
неэкссудативным плевритом с небольшим
фибринозным выпотом, который редко
определяется клинически. Процесс
развивается по типу хронической
межуточной (интерстициальной) пневмонии,
очагового или диффузного пневмосклероза.

Почки
при РА
поражаются примерно в 60% случаев.
Поражения почек бывают разнообразными:
амилоидоз, гломерулонефрит,
нефроангиосклероз, хронический
интерстициальный нефрит, острый и
подострый пиелит, ангиит. Наиболее
частым проявлением ревматоидной
нефропатии является амилоидоз.

При
общем амилоидозе
отложения амилоида наблюдаются в
ретикулярной строме долек печени.
Выявляется также дистрофия жировой
ткани и некроз гепатоцитов. Наиболее
тяжелые поражения желудочно-кишечного
тракта
обусловлены отложением амилоида и
сочетаются с амилоидозом других
внутренних органов. Помимо амилоидоза
со стороны желудочно-кишечного тракта
могут наблюдаться явления гастрита,
энтерита, колита.

В
30-70% наблюдений при РА выявляется
выраженная лимфаденопатия.

При
РА постоянно вовлекается в процесс
периферическая
нервная система.

Ревматоидный
артрит (РА) -хроническое заболевание
суставов, неизвестной этиологии, с
которым связано значительное нарушение
трудоспособности и необходимость
значительных затрат в области
здравоохранения. Характеренхронический
воспалительный синовит,обычно с
симметричным вовлечением периферических
суставов, который может прогрессировать
с развитием деструкции хряща, костных
эрозий и деформаций. Наиболее часто
встречающиеся симптомы: боль, припухание
и болезненность пораженных суставов;
утренняя или постоянная скованность,
общие симптомы, такие как слабость,
быстрая утомляемость, похудание.
Внесуставные проявления включают
ревматоидные узлы, васкулит,
офтальмологическую патологию. Начало
РА может быть постепенным или, менее
часто, острым.

В популяции РА
развивается приблизительно у 0,8% (от
0,2% до 2,1%). Уровень общей заболеваемости
увеличивается с возрастом, наиболее
характерен дебют заболевания в возрасте
сорока-пятидесяти лет. Женщины поражаются
приблизительно в три раза чаще мужчин,
однако эти различия уменьшаются с
возрастом. Вероятно, в этиологии РА
играют роль как наследственность, так
и факторы внешней среды. Генетическая
предрасположенность связана с главным
комплексом
гистосовместимости II класса и кодируется
HLA-DR генами.

Функциональная
недостаточность часто имеет место на
ранних стадиях РА и у большинства
пациентов прогрессирует. В течение 2
лет от начала РА более 70% пациентов имеют
рентгенологические признаки поражения
суставов. Темпы прогрессирования
максимальны на ранних стадиях заболевания.

Патогенезревматоиднго артрита.

В норме сустав
выстлан синовиальной мембраной, которая
состоит из 2 слоев клеток, покрывающих
соединительную ткань и кровеносные
сосуды. Синовиальная мембрана состоит
из клеток типа А, имеющих костномозговое
происхождение и принадлежащих к
макрофагальной линии, и клеток типа В
— тканевых клеток, имеющих мезенхимальное
происхождение.

У больных РА в
пораженных суставах развивается
массивная инфильтрация клетками крови,
имеющими костномозговое происхождение
— моноцитами и лимфоцитами, которые, в
основном, инфильтрируют саму синовиальную
мембрану, и полинуклеарными лейкоцитами,
которые мигрируют в синовиальную
жидкость.

Эти иммунные
клетки продуцируют цитокины, которые
связываются с рецепторами на поверхности
иммунных и других типов клеток и
регулируют каскад реакций, в результате
которого развивается хроническое
воспаление. Воспаленную синовиальную
мембрану называют паннусом, она богато
васкуляризирована. Помимо воспаления
синовиальной мембраны, паннус инициирует
местные деструктивные процессы, ведущие
к повреждению хрящевой ткани.

Цитокины могут
потенциировать или подавлять воспаление.
В пораженных суставах при РА
провоспалительные цитокины преобладают
над противовоспалительными Ключевым
провоспалительным цитокином,
способствующими развитию как хронического
воспаления, так и деструкции хряща и
потере костной ткани, является фактор
некроза опухоли (TNFα).
TNFαпродуцируется,
главным образом, макрофагами и
Т-лимфоцитами.

TNFαпроявляет
целый ряд провоспалительных
эффектов:

• способствует
  воспалительному ответу и индуцирует
  экспрессию других провоспалительных
  цитокинов, включая IL-1,
  IL-6,
  IL-8
  и GM-CSF,
  индуцирует экспрессию молекул адгезии,
  таких как межклеточные молекулы адгезии
  (ICAM) и Е-селектин, которые способствуют
  дальнейшей инфильтрации синовиальной
  мембраны иммунными клетками;

• может
  усиливать продукцию таких ферментов,
  как металло-протеиназы,которые
  усугубляют разрушение хрящевой и других
  тканей.

Действие TNFαи других цитокинов, вероятно, лежит в
основе многих проявлений ревматоидного
синовита, таких как воспаление тканей,
повреждение хряща и костной ткани, и
системных проявлений ревматоидиого
артрита.

Диагностика РА.

Для установления
диагноза используются критерии
классификации РА Американской
Ревматологической Ассоциации,
пересмотренные в 1987 году.

Дифференциальный
диагноз следует проводить с системной
красной волчанкой, гонококковым артритом,
болезнью Лайма, анкилозирующим
спондилоартритом и остеоартритом.

Ддиагностические
критерии ревматоидного артрита

При установлении
диагноза могут быть полезными лабораторные
данные.Ревматоидный фактор,
который представляет собой аутоантитела
к Fc-фрагменту IgG 1, не является специфичным
для РА, но присутствует более чем у 67%
больных РА. У пациентов, имеющих высокие
титры ревматоидного фактора, более
вероятно тяжелое течение заболевания
и внесуставные проявления.Скорость
оседания эритроцитов (СОЭ)повышена
практически у всех пациентов с активным
РА. Другие острофазовые показатели, в
том числеС-реактивный белок (СРВ),также повышены, и их уровень коррелирует
с активностью заболевания.

Лечение
РА.

Целью лечения
является уменьшение боли, улучшение
или поддержание функции суставов,
снижение выраженности синовита,
предотвращение повреждения структур
суставов, поддержание функций и контроль
над системными проявлениями. Лечение
включает нелекарственные методы, такие
как отдых, физиотерапия и гимнастика,
фармакотерапию и хирургические методы.

Фармакотерапия
РАвключает как препараты, уменьшающие
выраженность симптомов, так и препараты,
модифицирующие течение заболевания.

Классификация
антиревматической терапии (по
материалам 5 заседания Международной
Лиги по Борьбе с Ревматизмом Всемирной
Организации Здравоохранения (МЛБР/ВОЗ),
1993 год). В эту классификацию включены
категории, разработанные европейскими
экспертами, она подразделяет препараты:

• тип А
  (симптом-модифицирующие),

• тип В
  (болезнь-модицифирующие)

• тип С
  (структурно-модифицирующие).

Классификация
антиревматических препаратов

Класс
симптом-модифицирующихантиревматических препаратов включает
нестероидные противовоспалительные
препараты (НПВП) и кортиокостероиды.
Последние надежно и быстро купируют
симптомы воспаления, однако вызывает
опасения их способность вызвать серьезные
токсические эффекты. Представляется
наиболее вероятным, что частота развития
побочных эффектов кортикостероидов
зависит от дозы. Есть данные, позволяющие
предположить, что низкие дозы
кортикостероидов могут замедлить
рентгенологическое прогрессирование
эрозивного артрита.

Модифицирующие
болезньантиревматические препараты
назывались также медленно действующими
антиревматическими препаратами. Этот
класс включает целый ряд препаратов,
в том числе МТ, циклофосфамид, антималярийные
препараты, соли золота. Механизм действия
многих при РА неизвестен. Предполагается,
что многие из них обладают минимальным,
неспецифическим противовоспалительным
или анальгетическим действием.

Метотрексат (МТ),
антагонист фолиевой кислоты, стал
стандартом терапии больных РА. Хотя
известно, что МТ ингибирует определенные
ферменты, его механизм действия при РА,
обеспечивающий антивоспалительное и
иммуносупрессивное действие, может
быть несколько шире

В связи с
тяжестью клинических проявлений и
прогрессирующим характером РД все
большее признание получает агрессивный
подход к лечению. Такой подход подразумевает
раннее назначение и их комбинирование
для оптимального контроля над воспалением
и уменьшения деструкции суставов на
протяжении заболевания. Когда монотерапия
неэффективна, широко используются
комбинации различных препаратов.

По мере
улучшения нашего понимания иммунологических
процессов, лежащих в основе РА, развиваются
новые биологические методы лечения,
направленные на специфические компоненты
иммунной системы. В противоположность
относительно неспецифическим эффектам
многих, точный механизм действия которых
неизвестен, биологические методы лечения
направлены на специфические молекулы,
принимающие участие в определенных
воспалительных и иммунных процессах.
Анти-TNF-а терапия — новый
метод, при котором связывается и
ингибируется ключевой провоспалительный
цитокин — фактор некроза опухоли альфа.

Анти-TNFα
терапия

Анти-TNFαтерапия представляет собой чрезвычайно
важный новый подход к лечению в тех
случаях, когда оно неэффективно, и РА
прогрессирует, несмотря на рано начатую
агрессивную терапию. Современные
руководства рекомендуют рассматривать
возможность назначения анти-TNFαтерапии пациентам с активным РА после
неэффективного лечения одним или более
препаратами, из группы модифицирующих
болезнь.Активный РА может быть
определен по нескольким показателям,
включая Индекс Активности Болезни (DAS)
>3,2, не менее 15 припухших или болезненных
суставов, повышение сывороточной
концентрации СРБ или СОЭ.