Hla антигены при ревматоидном артрите

Антиген обрабатывается дендритными клетками и макрофагами, которые затем передают его В-лимфоцитам и Т-хелперам, в резуль­тате содружественной реакции которых В-лимфоциты и созреваю­щие из них плазмоциты вырабатывают к этому антигену антитела класса IgG.

По мнению некоторых авторов, первыми антиген восприни­мают и обрабатывают дендритные клетки, от которых он переда­ется макрофагам, и лишь от них — лимфоцитам.

Следующим этапом патогенеза почти единодушно признается выработка РФ, т. е. антител к IgG. Эти антитела относятся к различ­ным классам иммуноглобулинов, но прежде всего — к IgM.

Причины выработки аутоантител к собственному IgG неясны. Некоторые авторы полагают, что к этому приводит нарушение про­странственной структуры молекулы IgG при его взаимодействии с антигеном, в связи с чем молекула воспринимается иммунокомпетентными клетками как чужеродная. Против этого предположения, однако, свидетельствует факт существования десятков заболева­ний, при которых длительно вырабатываются и взаимодействуют с антигеном антитела класса IgG, но РФ не вырабатывается или представляет собой большую редкость.

По-видимому, более реаль­но предположить, что причиной продукции РФ является известная автономизированность иммунокомпетентных клеток, которые мо­гут воспринимать собственный IgG как «не свое» и вырабатывать к нему антитела. Эта точка зрения подкрепляется наблюдениями о наличии РФ у больных РА за несколько лет до появления пер­вых признаков заболевания.

Взаимодействие РФ и IgG приводит к образованию иммунных комплексов, которые «запускают» два следующих параллельно про­текающих патогенетических звена, каждое из которых способно привести к развитию синовита: активацию комплемента с реализаци­ей его противоспалительных и цитотоксических свойств и фагоцитоз этих комплексов нейтрофилами и макрофагами. В процессе фагоци­тоза обоими типами клеток вырабатывается значительное количе­ство медиаторов воспаления.

Сюда относятся протеолитические ферменты (коллагеназа, эластаза, катепсины, активатор плазминогена), метаболиты арахидоновой кислоты (простагландины, простациклины, тромбоксаны, лейкотриены), токсичные дериваты кисло­рода, некоторые компоненты комплемента. Таким образом, на рас­сматриваемом этапе патогенеза заболевание впервые становится клинически очевидным, проявляясь симптомами острого артрита (синовита).

Учитывая уже рассматривавшиеся данные о роли клеточных иммунных реакции при РА и экспериментальных моделях хрониче­ского артрита, представляется весьма вероятным, что синовит разви­вается также в результате взаимодействия компонентов суставных тканей с сенсибилизированными к ним лимфоцитами. Не случайно в ревматоидном синовиальном экссудате определяются конкретные лимфокины, а накопление лимфоцитов в ревматоидной синовиаль­ной мембране соответствует картине иммунной реакции замедленно­го типа [Zvaifler N.. 1985].

Есть серьезные основания полагать, что аутоантигеном, вызыва­ющим развитие патогенных клеточных иммунных реакций при РА, может быть коллаген. Так, эксплантированная ревматоидная сино­вия отвечает усиленной продукцией лимфокинов на воздействие коллагеновых пептидов [Fisher W. et al., 1982]. Изолированные Т-лимфоциты из синовиальной мембраны также дают антигенспецифичную реакцию на коллаген [Klareskog L. et al., 1982].

Обращает внимание, что часто сочетающийся с серопозитивным PA HLADR4 одновременно является также генетическим маркером клеточной иммунной реактивности по отношению к коллагену. По-видимому, данный генотип сочетается со снижением супрессорной функции, «запрещающей» реакции на собственные антигены [Solinger A. et al., 1981]. Клеточные иммунные реакции у больных РА наблюдались и по отношению к экстрагированным антигенам синовиальной оболоч­ки [Robinson A., Muirden К., 1980].

Возможно, что эти антигены содержатся в основном в дендритных клетках, которые способны вызывать иммунную реакцию собственных лимфоцитов [Silver R. et al., 1983]. Некоторые наблюдения позволяют предполагать, что в течение ревматоидного процесса в синовиальной мембране могут возникать антигены, отличные от нормальных и способные поэтому вызывать клеточную иммунную реакцию [Sloan Т. et al., 1981].

Взаимодействие сенсибилизированных лимфоцитов с соответст­вующими аутоантигенами сопровождается продукцией биологиче­ски активных веществ (прежде всего интерлейкинов), вызывающих местный воспалительный процесс. Поэтому клеточные иммунные ре­акции на коллаген и компоненты синовиальной мембраны могут рассматриваться как весьма вероятные патогенетические механиз­мы, приводящие к развитию хронического самоподдерживающегося синовита.

Таким образом, помимо гуморальной иммунопатологии, связан­ной прежде всего с продукцией РФ, в развитии РА существенную, а может быть, и ведущую роль могут играть клеточные иммунные реакции. Примечательно, что коллаген, рассматривающийся выше как возможный аутоантиген в индуцировании клеточных реакций, способен вызывать и гуморальный аутоиммунный ответ — как при экспериментальном коллагеновом артрите, так и (гораздо реже) при РА у людей [Beard И. et al., 1977].

Поэтому вполне вероятно, что антитела к коллагену у небольшой группы больных играют опреде­ленную роль в качестве непосредственной причины синовита. Нельзя полностью исключить также, что именно эти антитела в то же время являются теми конкретными представителями класса IgG, к кото­рым у отдельных пациентов вырабатывается РФ.

Начавшийся ревматоидный синовит с первых же проявлений обнаруживает тенденцию к хронизации. Этому способствует как со­хранение сложившейся к началу болезни иммунной ситуации, так и ее усугубление в процессе местного воспаления: нарастание в поло­сти сустава веществ с потенциально аутоантигенными свойствами (фибрин, продукты деградации коллагена и т. д.), усиленная стиму­ляция ими клеток иммунокомпетентной системы, увеличенная выра­ботка последними IgG, РФ и лимфокинов, взаимодействие IgG и РФ, фагоцитоз образовавшихся комплексов и стимуляция ими компле­мента, т. е. обеспечение условий для новых циклов развития синовита, причем каждый новый цикл патогенетически связан с предыду­щим и в то же время обусловливает последующий. В этом по суще­ству заключается аутоиммунная основа «самоподдержания» PA — его хронизации и прогрессирования.

Все сказанное не означает абсолютной обязательности хрони­ческого течения РА. Полные клинико—лабораторные ремиссии, не­смотря на их редкость, хорошо известны при этом заболевании. Возможно, что, помимо целенаправленной терапии, этому способ­ствуют адекватные компенсаторные реакции организма — в част­ности, значительное нарастание в синовиальной жидкости ингиби­торов медиаторов воспаления. Однако в принципе PA — хрониче­ское прогрессирующее заболевание, характеризующееся деструк­цией мягких тканей, хряща и костей. Причины разрушения хряща и кости привлекают особое внимание.

Среди медиаторов воспале­ния такую роль могут играть (хотя, возможно, в небольшой степе­ни, коллагеназы нейтрофилов, макрофагов и ревматоидных синови­альных клеток. Эти ферменты могут расщеплять нативный колла­ген хряща, облегчая последующую деградацию полипептидных коллагеновых цепей и протеогликанов основного вещества хряща. Показано также, что простагландины способны вызывать остеопороз, облегчая тем самым последующую деструкцию кости.

Однако основная деструкция всех компонентов ревматоидного сустава вызывается паннусом — активно пролиферирующими си­новиальными клетками, образующими в своей совокупности агрес­сивную грануляционную ткань, способную в процессе своего роста разрушать структуры, входящие в состав сустава.

Наиболее вероятно, что первичными стимулами к агрессивной пролиферации синовиальных клеток являются вещества, продуци­руемые иммунокомпетентными клетками [Korn J., 1985]. Послед­ние вырабатывают также ангиогенный фактор, обнаруженный в синовиальной жидкости и облегчающий врастание кровеносных со­судов, которыми очень богат паннус, в хрящевую ткань [Brown R. et al., 1988]. Это обстоятельство весьма существенно, поскольку в норме хондроциты тормозят ангиогенез, вызванный лимфоци­тами.

Формирование паннуса начинается обычно в синовиальных заворотах на периферии сустава, где синовиальная мембрана покрывает эпифизы сочленяющихся костей. Отсюда клетки панну­са, включая эндотелий новообразованных капилляров, врастают между коллагеновыми волокнами хряща, разрушая как собственно хрящ, так и субхондральную кость.

Механизм этой деструкции, по-видимому, связан не столько с механическим давлением паннуса, как считалось ранее, сколько с продукцией клетками паннуса больших количеств коллагеназы и простагландинов. Наиболее активны в этом отношении уже упо­минавшиеся дендритные клетки синовиальной оболочки. Важно отметить, что в условиях культуры ткани выработка синовиальны­ми клетками коллагеназы и простагландинов стимулируется интерлейкином-1, продуцируемым макрофагами, которые при РА находятся в синовиальной мембране в большом количестве.

Со временем паннус «созревает», превращаясь в фиброзную ткань, которая замещает разрушенные хрящ, связки и сухожилия и образует сращения между сочленяющимися костями. Деструкция сустава с потерей конгруэнтности хрящей и утратой или деформа­цией поддерживающих структур, сопутствующая мышечная атро­фия, нарушение баланса сил противоположных мышечных групп и мускульной биомеханики (за счет воспаления, смещения и даже разрывов сухожилий) приводят к суставной нестабильности и под­вывихам. В тех случаях, когда в суставах вследствие разрушения хряща непосредственно смыкаются костные поверхности, возмож­но их истинное сращение с образованием анкилоза.

Помимо разрушительного действия паннуса и — в гораздо меньшей степени — коллагеназ синовиальной жидкости, деструк­ция хряща может происходить за счет повышенной функции хондроцитов, которые при РА способны продуцировать ферменты, расщепляющие основное вещество хряща. Показано, что добавле­ние одного из продуктов метаболизма клеток синовиальной мем­браны (катаболина) или вырабатываемого макрофагами интерлейкина-1 к хондроцитам стимулирует последние к выработке проста­гландинов, коллагеназы и активатора плазминогена [Meats J. et al., 1980; Ridge S. et al., 1980].

Это сочетание весьма примечательно, поскольку плазмин активирует латентную коллагеназу, которая после активации вызывает распад коллагеновых волокон хряща. В то же время лимфоцитарные продукты тормозят синтез хондроцитами коллагена и гликозаминогликанов. Таким образом, содру­жественное влияние лимфоцитов, макрофагов и синовиоцитов на хондроциты приводит к деградации хряща путем усиления процес­сов распада его компонентов и одновременного торможения репа­рации.

Существенно, что при РА не только хрящ, но и кость могут разрушаться на расстоянии от паннуса из-за влияния продуктов, вырабатываемых иммунокомпетентными и, возможно, синовиаль­ными клетками. L. Raisz и соавт. (1975) показали, что стимулиро­ванные в процессе иммунной реакции Т-лимфоциты вырабатывают остеокластактивирующий фактор, который повышает функцию ос­теокластов и тем самым увеличивает резорбцию кости.

Выделение этого фактора усиливается под влиянием простагландинов, продук­ция которых при РА значительно повышается различными типами клеток: макрофагами, нейтрофилами, синовиоцитами, хондроцитами. Необходимо учитывать также, что резорбция кости может происходить за счет прямого действия макрофагов [Mundy G. et al., 1977], по-видимому, вследствие содружественного влияния коллагеназы и простагландина Е2, одновременно вырабатываемых этими клетками.

Механизмы развития внесуставных проявлений РА и прежде всего нечасто встречающегося васкулита связывают в первую оче­редь с гуморальными иммунными нарушениями. Эта точка зрения основывается на обнаружении в стенках поврежденных сосудов иммуноглобулинов и компонентов комплемента. Кроме того, у соот­ветствующих больных в крови часто обнаруживают умеренное снижение общей гемолитической активности комплемента (не­свойственное чисто суставным формам болезни), нарастание им­мунных комплексов, часто содержащих РФ, и иногда появление криоглобулинов.

Возникновение столь характерных для РА ревматоидных узел­ков рассматривается как местная реакция на отложение в данной области иммунных комплексов, содержащих РФ. Этому соответст­вует тот факт, что практически у всех больных с ревматоидными узелками в крови обнаруживают РФ. Считать ревматоидные узел­ки симптомом ревматоидного васкулита нет достаточных основа­ний, несмотря на их нередкое сочетание. По-видимому, правильнее полагать, что как узелки, так и васкулит являются нетождествен­ным отражением высокой иммунологической активности ревмато­идного процесса и поэтому часто встречаются у одного больного.

Обобщая изложенный материал, можно заключить, что ряд звеньев патогенеза РА выяснен вполне удовлетворительно. Во вся­ком случае реальное значение и достоверность этих патогенетиче­ских механизмов подтверждаются возможностью проведения успешных терапевтических мероприятий, основанных на вмеша­тельстве именно в эти механизмы. Сюда относятся иммунодепрессия, лимфоцитаферез, плазмаферез, в более частных проявлени­ях — торможение активности простагландинов, ингибиция кислородных радикалов и т. д. В то же время создание целостного представления о патогенезе РА и уточнение всех его закономер­ностей явятся, по-видимому, делом не столь близкого будущего.

Сигидин Я.А.

Опубликовал Константин Моканов