Иммуносупрессивная терапия при ревматоидном артрите

Благодаря своим цитостатическим свойствам иммунодепрессанты дают неспецифический антивоспалительный эффект за счет тормозящего действия на клеточную (пролиферативную) фазу воспаления. В отличие от прежних представлений, подавление воспалительного процесса происходит неодновременно с явной иммунодепрессией, а иногда достоверных признаков последней по общепринятым иммунологическим показателям вообще не наблюдается.

Мы не рекомендуем назначать без особых показаний (неэффективность всех остальных препаратов) ранее очень популярный иммунодепрессант хлорбутин (лейкеран), на фоне лечения которым в наших наблюдениях у 4 больных развились злокачественные опухоли. Ряд авторов считают, однако, что в подобных случаях речь может идти лишь о случайных совпадениях. Метотрексат, считающийся в настоящее время лучшим иммунодепрессантом, назначают преимущественно в малых дозах, что почти полностью устранило проблему его побочных эффектов. Применяют обычно по 7,5 мг в неделю: в течение любых двух последовательных дней 3 раза по 2,5 мг с интервалом между приемами по 12 ч.

Азатиоприн назначают по 150 мг/сут, хлорбутин—по 6—8 мг/сут. Первые признаки клинического эффекта наступают обычно через 3—4 нед. Через 2— 3 мес при хорошей переносимости этих лекарств больных переводят на поддерживающее лечение, которое может продолжаться длительно (при необходимости и терапевтическом эффекте до 2—3 лет). Поддерживающие суточные дозы азатиоприна составляют 100—75—50 мг, хлорбутина — 2 мг. Метотресат обычно назначают в неизменной дозе (7,5 мг в неделю), при полной ремиссии или сомнениях в переносимости эта доза может быть уменьшена до 5 мг. Эффективность каждого из этих препаратов при РА приблизительно равна эффекту препаратов золота.

Переносимость их, как правило, хорошая (лучше, чем большинства остальных базисных средств). Однако иммунодепрессанты назначают реже в связи с традиционными представлениями об опасности аплазии, кроветворения, а также подавления противоинфекционного и особенно противоопухолевого иммунитета. В действительности же используемые при РА дозы иммунодепрессантов лишь у небольшого числа больных вызывают умеренное угнетение кроветворения (нейтропения, реже тромбоцитопения и анемия), нарушение менструального цикла и сперматогенеза, тошноту, кожный зуд.

Азатиоприн у некоторых больных вызывает холестатическую желтуху. Активирование инфекций встречается редко. Вероятность риска онкологических осложнений при лечении больных РА азатиоприном пока неясна. Метотрексат считается единственным иммунодепрессантом, не оказывающим потенциального канцерогенного действия.

Значительно реже используется при РА такой иммунодепрессант, как циклофосфамид. Это объясняется тем, что серьезные побочные влияния свойственны ему чаще (помимо осложнений, характерных для всей группы иммунодепрессантов, он способен вызвать обратимое облысение и такое осложнение, как геморрагический цистит). Однако собственно лечебный эффект этого препарата при РА, по-видимому, выше, чем эффект метотрексата, хлорбутина и азатиоприна, т. е. его можно использовать в более резистентных случаях болезни. Начальная суточная доза циклофосфамида составляет 100—150 мг, поддерживающая — 75—50— 25 мг и даже 25 мг через день.

Среди новых иммунодепрессантов заслуживает внимания циклоспорин А, хорошо зарекомендовавший себя в трансплантологии. Он представляет собой грибковый метаболит, обладающий выраженным тормозящим влиянием на пролиферацию и функцию Т-лимфоцитов, особенно хелперов. Предполагается, в частности, что препарат угнетает образование рецепторов для интерлейкина2 и блокирует рецепторы для пролактина.

При РА циклоспорин применялся у ограниченного числа больных в суточной дозе 2,5—10 мг/кг, отмечено отчетливое клиническое улучшение, в том числе в двойном слепом исследовании [van Rijthoven A. et al., 1986]. В то же время наблюдались серьезные побочные эффекты: снижение функции почек с нарастанием уровня креатинина, артериальная гипертония, желудочно-кишечные расстройства, гиперплазия десен, парестезии, тремор, гипертрихоз, повышение уровня печеночных ферментов. Побочное действие препятствует более широкому применению циклоспорина в ревматологии. Наиболее перспективны малые дозы: 2,5—3 мг/кг в день.

В последние годы в литературе появились положительные отзывы об отечественном иммунодепрессивном препарате проспидине. Однако отсутствие проверочных исследований пока не позволяет судить о его действительном месте в лечении больных РА.

При появлении инфекционных или гематологических осложнений (в частности, снижение абсолютного числа нейтрофилов ниже 2·109/л) иммунодепрессанты необходимо отменить. Их можно назначать вновь после полного исчезновения осложнений, но в уменьшенной дозе (50% от исходной). Противопоказания к их назначению — выраженные цитопении, паренхиматозные поражения печени, сопутствующие инфекции, беременность.

Таким образом, в настоящее время препараты золота и иммунодепрессанты (особенно метотрексат) являются бесспорно, наиболее эффективными длительно действующими препаратами для лечения больных РА, значительно превосходя в этом отношении остальные базисные средства. В результате их назначения ремиссии развиваются не только значительно чаще, но оказываются более длительными и полными, что позволяет отказаться в эти периоды от приема остальных лекарственных препаратов (включая преднизолон и НПВП).

В применении базисных препаратов осложняющим обстоятельством является длительный период, требующийся для установления их эффективности либо неэффективности (до нескольких месяцев). Относительно более коротким этот период оказывается для и^мунодепрессантов. Для конкретного больного не существует надежных показателей, по которым до начала лечения можно надежно предсказать эффект терапии.

Тем не менее на основании обобщенных данных о сравнительной эффективности базисных препаратов представляется целесообразной следующая схема их использования. При отсутствии явных противопоказаний (изменения в анализах мочи и т. д.) следует начинать терапию с препаратов золота. В случае их неэффективности, что становится ясным через 3—4 мес, или непереносимости назначают D-пеницилламин.

При отсутствии удовлетворительных результатов через такой же срок препарат заменяют сульфасалазином или салазопиридазином. «Очередность» использования этих базисных средств и D-пеницилламина может меняться, т. е. после вынужденной отмены ауротерапии вполне допустимо назначить сульфасалазин или салазопиридазин, а D-пеницилламин при необходимости применить позже. Хинолиновые препараты занимают в этой иерархии последнее место, причем только при относительно легких вариантах болезни. Рассчитывать на их лечебный эффект при тяжелых формах РА практически невозможно. Левамизол не рекомендуется для повседневной практики.

Если возможности всех перечисленных базисных средств оказались исчерпанными и активность болезни не подавляется противовоспалительными препаратами, то при отсутствии противопоказаний следует начать терапию одним из иммунодепрессантов. Представляется наиболее рациональным первым применить метотрексат (исходя из возможности применения малых доз, их хорошей переносимости и отсутствия канцерогенное), а при необходимости его замены из-за малого эффекта или побочного действия назначать другие иммунодепрессанты в следующем порядке: азатиоприн, циклофосфамид, хлорбутин.

Подбор адекватного базисного средства может у отдельных больных потребовать весьма много времени. В этот период, особенно если он затягивается, чрезвычайно важно подавить активность процесса и устранить болевой синдром с помощью НПВП, средств местной терапии (см. ниже) и при необходимости — кортикостероидов.

Применение кортикостероидов при РА следует максимально ограничить в связи с частым развитием стероидозависимости и возможностью серьезных осложнений. Не случайно существует афоризм об обратной пропорциональности квалификации ревматолога и частрты назначения им стероидных препаратов при РА. Тем не менее у некоторых больных воспалительный процесс бывает настолько ярким, что негормональные противовоспалительные препараты оказываются явно неэффективными и не уменьшают боли в суставах, экссудативные изменения, лихорадку (динамика лабораторных показателей в первый период терапии имеет гораздо меньшее значение).

Необходимо подчеркнуть, что существует своеобразная категория больных РА, у которых практически полностью неэффективны любые нестероидные препараты (даже в сочетании и при использовании больших доз), но быстрое и яркое клиническое улучшение достигается при назначении даже малых доз преднизолона. Возможно, что это связано с некоторыми качественными особенностями воспалительного процесса. В таких случаях приходится назначать стероидные препараты—лучше всего преднизолон в суточной дозе 10—15 мг с последующим медленным снижением дозы (после достижения эффекта) на ¼ —1/8 таблетки каждые 5—7 дней.

При редко встречающихся особенно тяжелых гиперпиретических и суставно-висцеральных формах РА дозу преднизолона иногда необходимо повысить до 25—30 мг/сут; в подобных случаях отменить его бывает очень трудно. Следует учитывать, что уменьшить дозу и тем более отменить гормональные препараты надежно удается лишь в тот период, когда проявляется эффект длительно действующих антиревматоидных средств (т. е. через несколько месяцев приема последних).

В большинстве случаев присоединение небольшой дозы преднизолона к оказавшемуся неэффективным НПВП не сопровождается отменой последнего. В период развития ремиссии или яркого улучшения на фоне лечения базисными препаратами вначале делается попытка снизить дозу преднизолона (до его отмены) и лишь затем, если эта попытка удалась, начать уменьшать дозу нестероидных средств с тем, чтобы при наиболее благоприятных результатах оставить в терапии только поддерживающие дозы базисного препарата.

Сигидин Я.А.

Опубликовал Константин Моканов

Источник

Ревматоидный артрит является распространенной аутоиммунной патологией, неправильное лечение которой приводит к деформации суставов и инвалидности. Благодаря современной фармакологической терапии удается сохранить высокое качество жизни пациентов.

Эффект от приема лекарства доказывается при проведении многочисленных клинических исследований. Положительное влияние на течение болезни отмечено у Метотрексата, Аравы, Сульфасалазина и биопрепаратов (Инфликсимаб, Ритуксимаб).

Группа препаратов	Влияние на течение заболевания	Отрицательные стороны	Название
Базисные	Замедляют прогресс ревматоидного артрита, предотвращают деформацию суставов. Долгосрочный эффект	Медленнодействующие	Метотрексат Арава Сульфасалазин
Генно-инженерные (нового поколения)	Обладают высокой эффективностью и избирательностью действия	Вызывают снижение противоопухолевого и противоинфекционного иммунитета	Инфликсимаб Ритуксимаб Адалимумаб Абасепт
Глюкокортикостероиды	Быстро купируют воспалительный процесс	Большое количество побочных эффектов. Прием требует постоянного контроля со стороны врача	Дексаметазон Преднизолон Метилпред
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС)	Купируют симптомы воспаления в острую фазу заболевания	Повреждают слизистую оболочку пищеварительного тракта, обладают нефротоксичностью	Диклофенак Мелоксикам Нимесулид

Базовые препараты при ревматоидном артрите

Базовые лекарства применяют у всех пациентов с ревматоидным артритом, если у них отсутствуют противопоказания. Они относятся к медленнодействующим средствам. Важным условием для успешной терапии является раннее назначение. Действие направлено на предотвращение деформации конечностей, сохранение двигательной функции.

К свойствам препаратов относятся:

Подавление активной пролиферации клеток иммунной системы.
Стойкость клинического эффекта.
Профилактика костной эрозии в поврежденном суставе.
Удлинение клинической ремиссии ревматоидного артрита.

Лекарства обладают различными механизмами действия и особенностями приема, имеют условное подразделение на первый и второй ряд.

Средства первого ряда имеют наилучшее соотношение эффекта и минимума нежелательных действий. В многочисленных исследованиях этих препаратов доказано достоверное подавление признаков заболевания и предотвращение деформирующих процессов в суставе.

Первый ряд базисных лекарств включает:

Метотрексат;
Лефлуномид;
Сульфасалазин.

Особенности назначения и использования Метотрексата

Назначение Метотрексата является «золотым» стандартом при ревматоидном артрите. Недельная доза составляет в среднем 20-30 миллиграмм, но подбирается отдельно для каждого пациента. Прием рекомендуют начинать с малых доз, составляющих 2,5-5 мг в неделю с последующим их повышением.

Режим приема Метотрексата: каждую неделю на протяжении 2 дней внутрь, разделив дозу на три приема (с перерывом в восемь часов). Если возникают желудочно-кишечные расстройства, существует возможность другого способа введения (внутримышечно, внутривенно раз в неделю).

Арава (Лефлуномид) при ревматоидном артрите

Рекомендован следующий режим приема: 100 мг каждый день на протяжении трех суток с последующим переходом на поддерживающую суточную дозу 20 миллиграмм.

Для пациентов пожилого возраста, с заболеваниями печени начальная доза составляет 20 миллиграмм.

Эффективность Метотрексата и Лефлуномида находится на одном уровне, однако последний переносится легче. Имеются сведения о лучшем прогнозе качества жизни пациентов, которые принимали Лефлуномид.

Метотрексат — лекарство первого выбора, так как имеет меньшую стоимость. Лефлуномид назначается в том случае, если лечение Метотрексатом неэффективно или плохо переносится пациентом.

Отзывы о препарате Метортрит (Метотрексат)

В своих отзывах о лекарственном средстве пациенты указывали, что стойкий терапевтический эффект наступает примерно через шесть месяцев от начала приема. Достичь контроля над ревматоидным артритом удается 70% пациентам (снижение интенсивности болевого синдрома, уменьшение частоты и длительности обострений) при употреблении средних и высоких доз, другим требуется назначение биопрепаратов. Отмечается хорошая переносимость Метортрита.

Особенности назначения и использования Сульфасалазина

Ревматоидный артрит умеренной и низкой активности является показанием для лечения Сульфасалазином. Врач-ревматолог осуществляет индивидуальный подбор дозы. Во время терапии пациенту назначается анализ крови на печеночные ферменты, мочевину и креатинин для контроля развития нежелательных эффектов.

Базисные препараты второго ряда

Включают Циклоспотрин и Гидроксихлорохин. Имеют меньшую эффективность, но более токсичны в сравнении с лекарствами первого ряда. Длительность терапии средствами 2 ряда составляет не менее полугода.

Генно-инженерные (биологические) препараты для лечения ревматоидного артрита

Точкой приложения таких лекарств являются специфические компоненты, которые влияют на возникновение и прогрессирование болезни. Препараты создавались для терапии ревматоидного артрита у резистентных к стандартному лечению пациентов. С их помощью удается быстро достичь клинической ремиссии.

К биопрепаратам для терапии артритов с аутоиммунным компонентом относятся лекарственные средства, осуществляющие точечную блокировку факторов воспаления. Это достигается благодаря искусственно созданным антителам, растворимым рецепторам цитокинов и другим молекулам с биологической активностью.

Действие биологических препаратов направлено на «молекулы-мишени» и подавление иммунного воспаления. Новые лекарственные средства обладают высокой специфичностью и избирательностью. Действуют исключительно на то звено иммунной системы, которое участвует в развитии болезни.

Наиболее изучены следующие препараты:

Инфликсимаб;
Ритуксимаб;
Адалимумаб;
Абасепт.

Пациенты, для лечения которых применялись вышеперечисленные лекарства, отмечают быстрое наступление эффекта. Имеется доказательная база о торможении деструктивного процесса в суставе. Исчезновение симптомов обострения заболевания происходит уже через несколько суток после введения.

Сочетание биопрепаратов и Метотрексата обладает потенцирующим эффектом (усиление действие одного в сочетании с другим).

Явления резистентности к базовому лечению успешно преодолевается биологическими средствами.

Отрицательное действие биопрепаратов на организм

Биопрепараты высокоэффективны при лечении ревматоидного артрита. Однако их применение имеет нежелательные стороны:

Угнетается противоинфекционный и противоопухолевый иммунитет.
Возрастает риск возникновения аллергии, аутоиммунных процессов, так как биологические средства – это лекарства с белковой структурой, которые несут большое количество антигенов.
Лечение имеет высокую стоимость.

Профилактика нежелательных эффектов биопрепаратов

Пациент перед началом терапии обследуется на наличие туберкулеза методом флюорографии. К другим методам профилактики осложнений относится вакцинация, целью которой является создание активного иммунитета. Следует отметить, что живые вакцины пациентам противопоказаны, так препараты обладают иммуносупрессивным действием.

Принцип действия биологических препаратов

Фактор некроза опухоли альфа – биологически активное вещество, которое в избыточной концентрации вызывает дегенеративные процессы. У пациентов с ревматоидным артритом происходит чрезмерное накопление ФНО-а в синовиальной жидкости. Препараты нового поколения имеют в своем составе антитела к ФНО-а, которые обладают мощным противовоспалительным эффектом. Блокирование синтеза ФНО-а предотвращает деструктивные процессы (разрушение) хряща и костей.

Особенности применения Инфликсимаба

Наиболее известным биологическим препаратом является Инфликсимаб (Ремикейд), представленный антителами к ФНО-а. Ревматологи назначают Ремикейд совместно с Метотрексатом. При этом наблюдается существенное возрастание эффективности терапии (торможение деформации пораженных суставов).

Показания для применения Ремикейда:

Недостаточный лечебный эффект от приема Метотрексата в средней или высокой дозе.
Сохранение признаков процесса воспаления в 5 и более суставах (болевой синдром, отек, ограничение движений в конечности).
Значение показателя скорости оседания эритроцитов в крови равно тридцати и выше миллиметров в час.
С-реактивный белок в биохимическом анализе крови равен 20 и более мг/л.
Ранний возраст начала ревматоидного артрита и его тяжелое течение (быстрое развитие деформации суставов). При наличии таких признаков течения болезни как можно быстрее требуется назначение комбинированного лечения (Метотрексат плюс Ремикейд).

Перед началом терапии пациенту необходимо исключить туберкулез. Для этого проводится рентгенографическое исследование грудной клетки, специфические пробы.

Режим дозирования препарата: первоначальная доза вводится внутривенно капельно с расчетом 3 мг/кг. Повторные инъекции проводятся через две, шесть и восемь недель. Затем поддерживающая доза (три мг/кг) вводится каждые восемь недель.

Если лечение неэффективно, дозу Инфликсимаба повышают до десяти мг/кг.

Продолжительность курса терапии ревматолог определяет в индивидуальном порядке, в среднем составляет один год.

Важно! Инфликсимаб повышает риск развития аллергических реакций при повторном назначении.

Особенности назначения и использования Ритуксимаба (Мабтеры)

Механизмом действия Мабтеры является угнетение В-лифоцитов (плазмоцитов).

В-лимфоциты синтезируют аутоантитела, уничтожающие клетки собственного организма. Также плазмоциты участвуют в регуляции иммунной системы. При проведении клинических исследований отмечен выраженный эффект у пациентов с неполным ответом на лечение Инфликсимабом.

Режим дозирования: разовая доза (1 грамм) вводится внутривенно капельно. Повторное введение лекарственного средства осуществляется через две недели в такой же дозировке. Для предотвращения развития побочных реакций на Мабтеру предварительно вводится преднизолон.

Перерыв между повторными курсами лечения должен составлять полгода-год.

Гормоны при ревматоидном артрите

В лечении заболевания широко применяются глюкокортикостероидные средства, механизм действия которых обуславливается блокированием выработки медиаторов воспаления (цитокинов и простагландинов).

Отмечается высокая скорость наступления эффекта от стероидов. Степень ответа на терапию зависит от дозы введенных гормонов.

Глюкокортикоиды могут спровоцировать появление:

Стероидного остеопороза.
Медикаментозного синдрома Иценко-Кушинга.
Язвенной болезни.
Лекарственного сахарного диабета и артериальной гипертензии.

Грозные побочные эффекты и высокая частота их возникновения обуславливают необходимость строгого врачебного контроля при приеме стероидов.

Гормональные средства при ревматоидном артрите назначаются внутрь и местно. При системном назначении многократно возрастают риски нежелательных эффектов. Начинают лечение с минимальных доз.

При возникновении осложнений, а также тяжелом течении ревматоидного артрита глюкокортикоиды назначают в средних или высоких дозах. Широко применяется пульс-терапия, суть которой состоит во внутривенном введении Метилпреднизолона (от 250 до 1000 мг в сутки в течение трех дней). Такой режим введения обеспечивает профилактику побочных действий. Используется в лечении осложнений ревматоидного артрита: выпотного серозита, гемолитической анемии, кожного васкулита, лихорадки. После окончания пульс-терапии при необходимости пациенту назначают поддерживающие дозы стероидов.

Для местного лечения заболевания используют микрокристаллические формы гормонов, которые вводятся в полость сустава (Бетаметазон, Триамцинолон). Преимуществом такого способа введения является максимально выраженный противовоспалительный эффект в пораженном суставе.

Пациенты отмечают облегчение признаков болезни через один-три дня. Повторная внутрисуставная инъекция назначается не раньше, чем через месяц.

При частом введении лекарственного средства в один и тот же сустав возможно развитие локального остеопороза, усиления деструктивных процессов в хрящевой ткани, нагноения.

Локальное применение глюкокортикостероидов рекомендуется для лечения стадии обострения артрита как дополнительное терапевтическое воздействие.

Гомеопатические препараты

Гомеопатические средства направлены на регуляцию центральных процессов самоуправления, стимуляцию самоизлечения организма. Это достигается благодаря индивидуальному подбору лекарств.

Зачастую применяются калиевые соли, апис, ликоподиум, сульфур и др.

Лечение ревматоидного артрита препаратом АСД

АСД (антисептик-стимулятор Дорогова) официально применяется в ветеринарии, но используется и в качестве средства нетрадиционной медицины, в том числе и при РА.

Функции средства:

иммуностимулирующая;
регенерирующая;
противовоспалительная;
антисептическая.

При воспалении применяют вторую фракцию АСД.

Способ приема: внутрь в виде капель или наружно с помощью компрессов. Используется в качестве дополнения к основному лечению.

АСД способствует устранению воспаления и стабилизации иммунной системы.

Препараты для лечения у пожилых людей

Подбор фармакологических средств для людей пожилого возраста должен осуществляться особенно тщательно в связи с частым наличием почечной и печеночной недостаточности. Перейти к статье на эту тему назначают коротким курсом в периоде обострения. В базисную терапию входит Метотрексат, для профилактики анемии назначают фолиевую кислоту.

Обезболивающие препараты при ревматоидном артрите

В периоде обострения для уменьшения болей и признаков воспаления применяют нестероидные противовоспалительные средства. К ним относятся: Диклофенак, Нимесулид, Целекоксиб, Мелоксикам. Существенного влияния на течение болезни не оказывают, действуют симптоматически.

К нежелательным эффектам относится поражение слизистой желудка, почек. Для предотвращения гастропатии назначают Мизопростол или Омепразол. Длительность приема индивидуальна в каждом конкретном случае.

Бесплатные лекарственные средства

Заболевание при недостаточном лечении приводит к инвалидности. Для пациентов некоторые группы препаратов предоставляются за счет средств государственного бюджета. К ним относятся средства базисной терапии (Метотрексат), глюкокортикостероиды.

Источник