Инфликсимаб для лечения ревматоидного артрита
Ревматоидный артрит (РА) —
хроническое воспалительное заболевание суставов, при котором поражается
в первую очередь синовиальная оболочка, а также суставные
хрящи и краевые зоны кости. Для РА характерно неуклонно
прогрессирующее, рецидивирующее течение и резкое снижение качества
жизни с ранней инвалидизацией.
Патогенез РА сложен и не до конца изучен: известно, что
провоцирующими факторами в развитии заболевания являются активация
и пролиферация иммунокомпетентных клеток (макрофагов, Т-
и В-лимфоцитов), выделение циотокинов, факторов роста,
а также синтез аутоантител (например, антицитруллиновых антител)
и формирование иммунных комплексов (ревматоидного фактора).
Для лечения РА используется широкий спектр препаратов, обладающих
симптоматическим эффектом либо влияющих на отдельные звенья патогенеза
заболевания (болезнь-модифицирующая терапия). Раннее начало
и продолжительность базисной терапии относят к благоприятным
признакам прогноза при РА. Рациональное применение этих препаратов на
ранних этапах болезни существенно улучшает непосредственный, отдаленный
функциональный и даже жизненный прогноз, однако во многих случаях
их использование не позволяет контролировать прогрессирование
заболевания, развитие угрожающих для жизни осложнений или ассоциируется
с тяжелыми побочными эффектами.
За последние годы взгляд на РА как на потенциально неизлечимое
и прогностически неблагоприятное заболевание пересматривается. Это
во многом связано с расширением возможностей ранней диагностики
РА, что позволяет начинать активную терапию в дебюте болезни,
и разработкой нового класса базисных противовоспалительных
препаратов (БПВП), так называемых «биологических агентов», которые
селективно блокируют важные звенья иммунопатогенеза.
До недавнего времени патогенетические механизмы развития РА
рассматривались главным образом с точки зрения дефектов
Т-клеточной иммунорегуляции и гиперпродукции «провоспалительных»
цитокинов, в первую очередь фактора некроза опухоли-a (ФНО-α),
a также интерлейкинов (ИЛ-1 и ИЛ-6). Это послужило основанием
для широкого внедрения в клиническую практику ингибиторов ФНО-α,
к которым относятся химерные (инфликсимаб) и полностью
человеческие (адалимумаб) антитела к ФНО-α.
Однако имеются данные о том, что приблизительно четверть пациентов
с РА не отвечают на терапию ингибиторами ФНО-a. Часть больных чаще
после 5–6 инъекций, а иногда и в более поздние
сроки терапии инфликсимабом не отмечают дальнейшего клинического
улучшения (эффект «ускользания»).
Но, как известно, РА весьма гетерогенное с точки зрения
патогенетических механизмов заболевание, а гиперпродукция ФНО-α
является хотя важнейшим, но далеко не единственным механизмом
воспаления и тканевой деструкции при РА.
До недавнего времени считалось, что антителопродуцирующие В-клетки
играют вторичную роль при РА, вырабатывая IgM, IgG, IgA ревматоидного
фактора (РФ). Сегодня несомненна роль В-клеток как
антигенпрезентирующих клеток. Дифференцированно захватывая антиген
с помощью иммуноглобулина на клеточной поверхности, В-клетка
представляет его Т-лимфоциту. В-клетки, синтезирующие РФ, обладают
уникальной способностью взаимодействовать с иммунными комплексами
и «презентировать» широкий спектр аутоантигенов,
а активированные В-клетки экспрессируют ко-стимуляторные молекулы
(В7
и CD40), необходимые для полноценной активации Т-клеток.
Обсуждается и эффекторная роль В-клеток в развитии суставной
деструкции при РА, которая реализуется за счет синтеза
«провоспалительных» цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1 и лимфотоксин),
а также ИЛ-6 и ИЛ-10, которые оказывают дополнительное
стимулирующее действие на В-лимфоциты.
Довольно новым методом лечения РА считают применение анти-B-клеточных
препаратов — а именно единственного зарегистрированного на
сегодняшний день препарата этой группы — ритуксимаба. Ритуксимаб
представляет собой генно-инженерные химерные высокоаффинные
моноклональные антитела к поверхностным рецепторам
В-лимфоцитов — CD20. CD20 — клеточный мембранный антиген,
экспрессия которого характерна для «ранних» и зрелых В-лимфоцитов,
не экспрессируется на стволовых, «ранних» пре-В и плазматических
клетках. Поэтому удаление CD20 В-лимфоцитов не нарушает В-клеточный
иммунный ответ. Полагают, что действие ритуксимаба заключается
в удалении В-лимфоцитов за счет комбинации нескольких
механизмов — комплементзависимая клеточная цитотоксичность,
антителозависимая клеточная цитотоксичность и индукция апоптоза
В-клеток.
Официальное показание для ритуксимаба — это активный РА
у взрослых в комбинации с метотрексатом при
непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии,
включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей-альфа
(ФНО-a).
Настоящее исследование посвящено применению этого препарата в рамках создания национального регистра Республики Татарстан.
Материалы и методы
В исследование были включены шесть пациентов, диагноз РА
у которых был подтвержден по критериям Американской коллегии
ревматологов (АКР) 1987 года. Характеристика больных представлена
в таблице.
Все пациенты получали базисную терапию РА: метотрексат в дозе
7,5–10 мг в неделю; трое пациентов, кроме того, получали
7,5–10 мг глюкокортикостероидов в сутки. Все пациенты также
получали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
в адекватных суточных дозах. Тем не менее, на фоне проводимой
терапии отмечалась стабильно высокая активность заболевания. Одна
пациентка получала инфузии инфликсимаба, которые тоже не имели
эффекта — после седьмой инфузии был отмечен «эффект ускользания».
После отмены инфликсимаба было принято решение назначить ритуксимаб.
Все больные на фоне лечения ритуксимабом продолжали получать базисную
терапию метотрексатом.
У всех больных были внесуставные проявления (ревматоидные
узелки — 1, полинейропатия — 2, сухой
кератоконьюктивит — 1, похудание и субфебрилитет — 4,
синдром Рейно — у 1 пациента).
Ритуксимаб вводили дважды с интервалом в две недели: по
1000 мг в 500 мл физиологического раствора внутривенно
капельно в течение 6 ч. Лечение проводили по стандартной
схеме.
Оценка клинических и лабораторных показателей лечебного эффекта
проводилась до начала введения ритуксимаба, перед вторым введением
препарата и через 8, 16, 24 и 48 недель после первой
инфузии.
Эффективность лечения оценивали по клиническим критериям АКР и индексу активности болезни DAS 28 (EULAR).
Результаты
Все 6 пациентов, включенные в регистр, получили 2 инфузии
ритуксимаба и наблюдались в течение 24–48 недель.
Положительный эффект терапии ритуксимабом был отмечен у всех
пациентов. К 8-й неделе лечения наступало достоверное улучшение,
достигавшее максимума к 16-й неделе. Отмечалось уменьшение боли по
визуально-аналоговой шкале (ВАШ, мм), длительности утренней
скованности, числа болезненных и припухших суставов, снижалась
потребность в НПВП вплоть до полной отмены
(р < 0,05). Двое пациентов полностью прекратили прием
глюкокортикостероидов, один пациент уменьшил дозу до 5 мг
в сутки. Выявлено значительное (р < 0,05) снижение
СОЭ и С-реактивного белка. Эффективность терапии по критериям АКР
составила 50% у 3 и 70% у 3 пациентов, по
DAS 28 эффект рассматривался как удовлетворительный —
у двух, хороший — у трех больных, у одного пациента
достигнута полная клинико-лабораторная ремиссия к 16 неделе.
К 24-й неделе у двух пациенток полученный эффект ослаб, что
выражалось в ухудшении клинико-лабораторных показателей. В связи
с этим был проведен повторный курс терапии препаратом — две
инфузии с интервалом в 2 недели. К 32-й неделе
наблюдения у одной больной выявлено значительное улучшение
клинико-лабораторных данных, вторая пациентка отмечает отсутствие
эффекта после второго курса лечения (период наблюдения составил
4 недели).
Мы не наблюдали нежелательных явлений на фоне терапии ритуксимабом. Переносимость препарата расценивается как хорошая.
Таким образом, применение ритуксимаба у больных РА, в том
числе с неадекватным ответом на базисные препараты, оказывает
выраженный продолжительный клинико-лабораторный эффект. Подобная
терапия позволяет снизить риск ранней инвалидизации, улучшить качество
жизни пациентов и отдаленный прогноз заболевания.
Литература
Насонов Е. Л. Новые
направления терапии ревматоидного артрита: перспективы применения
моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб) // Русский
медицинский журнал. 2006.
25; 1778–1782.Насонов Е. Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита — взгляд в 21 век. Клин: Медицина. 2005. 6: 8–12.
Насонов Е. Л. Лечение ревматоидного артрита: современное состояние проблемы // РМЖ. 2006. 14 (8); 573–577.
Browning J. L. B cell move to centre stage: novel opportunities for autoimmune disease treatment // Nature Rev. 2006. 5: 564–576.
Bizzaro N., Tozzoli R., Shoenfeld Y. Are we at stage to predict autoimmune rheumatic diseases? // Arthritis Rheum. 2007. 56: 1736–1744.
Hansen A., Lipsky P. E., Dorner T. B cell lymphoproliferation in chronic inflammatory rheumatic diseases // Nature Clin Pracr Rheumatol. 2007; 3: 561.
Youinou P., Jamin C., Saraux A. B-cell: a logical target for treatment of rheumatoid arthritis // Clin Exp Rheumatol. 2007. 25: 318–328.
Edwards J. C. W., Cambridge G., Leandro M. J. B cell depletion therapy in rheumatic disease // Best Pract Res Clin Rheumatol. 2006.
20: 915–928.
И. Г. Салихов, доктор медицинских наук, профессор
Л. И. Мясоутова
М. Ю. Бадеева
Э. Р. Кириллова, кандидат медицинских наук
С. А. Лапшина, кандидат медицинских наук
Р. Д. Абдракипов
КГМУ, Казань
Купить номер с этой статьей в pdf
Источник
Мы рассмотрели исследования, опубликованные по январь 2014 года, по эффективности ритуксимаба у людей с ревматоидным артритом. Из восьми исследований, оценивших 2720 людей с ревматоидным артритом, мы обнаружили, что ритуксимаб вероятно:
— уменьшает боль и другие симптомы, улучшает функцию;
— снижает активность заболевания;
— уменьшает повреждение суставов, видимое на рентгенограмме.
Мы часто не имеем точной информации о побочных эффектах и осложнениях. Особенно это касается редких, но серьезных побочных эффектов. Возможными побочными эффектами являются инфузионные реакции, сосудистые расстройства, а также инфекции.
Что такое ревматоидный артрит и что такое ритуксимаб?
Если у вас ревматоидный артрит, ваша иммунная система, которая обычно борется с инфекцией, атакует поверхность ваших суставов. Из-за этого ваши суставы становятся опухшими, тугоподвижными (скованными) и болезненными. В настоящее время ревматоидный артрит считают неизлечимым заболеванием, поэтому лечение направлено на уменьшение боли и улучшение способности двигаться.
Ритуксимаб действует, уменьшая/истощая количество В-клеток (один из типов иммунных клеток в организме), которые приводят к отеку и повреждению суставов у людей с ревматоидным артритом. Ритуксимаб вводят внутривенно. Ритуксимаб представляет большой интерес для пациентов с ревматоидным артритом, который основан на уменьшении выраженности симптомов и прогрессирования рентгенологических изменений, и низкой частоте краткосрочных побочных эффектов.
Что происходит с людьми с ревматоидным артритом, которые получают ритуксимаб в сочетании с метотрексатом?
Критерии ACR 50 [суммарное улучшение клинико-лабораторных показателей на 50% по критериям Американской коллегии ревматологов] (число болезненных или опухших суставов, боль и ограничение трудоспособности/инвалидность)
— на 21 человека больше из 100 отмечали улучшение (уменьшение выраженности симптомов) после 6 месяцев лечения ритуксимабом в сочетании с метотрексатом, по сравнению с теми, кто получал только метотрексат (21%-е абсолютное улучшение)*.
— у 29 человек из 100 было улучшение при лечении ритуксимабом в сочетании с метотрексатом, по сравнению с 9 людьми из 100, которые получали только метотрексат.
Активность болезни
— на 11 человек больше из 100 достигли ремиссии заболевания [ревматоидного артрита] через 1 год лечения ритуксимабом в сочетании с метотрексатом, по сравнению с теми, кто получал только метотрексат (11%-е абсолютное улучшение).
— 22 человека из 100, получавших ритуксимаб в сочетании с метотрексатом, достигли ремиссии, по сравнению с 11 людьми из 100, которые получали только метотрексат.
Физическая функция
— на 24 человека больше из 100 достигли значимого улучшения их физической функции через 2 года лечения ритуксимабом в сочетании с метотрексатом, по сравнению с теми, кто получал только метотрексат (24%-е абсолютное улучшение).
— 85 человек из 100, получавших ритуксимаб в сочетании с метотрексатом, достигли значимого улучшения их физической функции по сравнению с 61 человеком из 100, которые получали только метотрексат.
Рентгенологическая картина суставов
-на 19 человек больше из 100 не имели рентгенологических признаков повреждения суставов через 2 года лечения ритуксимабом в сочетании с метотрексатом, по сравнению с теми, кто получал только метотрексат (19%-е абсолютное улучшение)*.
— у 57 человек из 100, получавших ритуксимаб в сочетании метотрексатом, не было рентгенологических признаков повреждения суставов, по сравнению с 39 людьми из 100, которые получали только метотрексат.
Качество жизни — физическая составляющая (общее состояние здоровья, боль, и способность к выполнению физических нагрузок)
— на 34 человека больше из 100 воспринимали/оценивали свое общее состояние здоровья, боль и способность выполнять физические нагрузки лучше после 6-12 месяцев лечения ритуксимабом в сочетании с метотрексатом, по сравнению с теми, кто получал только метотрексат (34%-е абсолютное улучшение)*
— 70 человек из 100, которые получали ритуксимаб вместе с метотрексатом, воспринимали/оценивали свое общее состояние здоровья, боль и способность выполнять физические нагрузки лучше, по сравнению с 36 людьми из 100, которые получали только метотрексат.
Качество жизни — психическая составляющая
— на 13 человек больше из 100 воспринимали/оценивали свое психическое самочувствие лучше после 6-12 месяцев лечения ритуксимабом в сочетании метотрексатом, по сравнению с теми, кто получал только метотрексат (13%-е абсолютное улучшение).
— 48 человек из 100, которые получали ритуксимаб вместе с метотрексатом, воспринимали/оценивали свое психическое состояние лучше, по сравнению с 35 людьми из 100, которые получали только метотрексат.
Прекращение лечения из-за неблагоприятных событий
— на 2 человека меньше из 100 прекратили лечение ритуксимабом и метотрексатом из-за побочных эффектов после 2 лет лечения, по сравнению с теми, кто получал только метотрексат (-2%-е абсолютное выбывание/прекращение лечения).
— 3 человека из 100, которые получали ритуксимаб вместе с метотрексатом, прекратили лечение метотрексатом из-за побочных эффектов, по сравнению с 5 людьми из 100, которые получали плацебо.
Серьезные неблагоприятные события
— на 4 человека меньше из 100 имели серьезные побочные эффекты после 2 лет лечения ритуксимабом в сочетании с метотрексатом, по сравнению с теми, кто получал только метотрексат (-4%-й абсолютный вред).
— у 13 человек из 100, получавших ритуксимаб в сочетании с метотрексатом, были побочные эффекты, по сравнению с 17 людьми из 100, которые получали только метотрексат.
*единица различий 1% из-за округления.
Заметки по переводу:
Перевод: Раззакова Чинара Маратовна. Редактирование: Юдина Екатерина Викторовна. Координация проекта по переводу на русский язык: Казанский федеральный университет — аффилированный центр в Татарстане Северного Кокрейновского Центра. По вопросам, связанным с этим переводом, пожалуйста, обращайтесь к нам по адресу: lezign@gmail.com
Источник
Инфликсимаб при ревматоидном артрите. Адалимумаб и анакинра при ревматоидном артрите
Инфликсимаб представляет собой химерные анти-ФНО-а моноклональные антитела IgG1; которые связывают растворимый цитокин ФНО-ОС, а также мембраносвязанный ФНО-а, что приводит к утрате функциональности ФНО-а. Этот синтетический продукт получают из клеток человека и мыши. Клинические исследования показали, что период полувыведения составляет 8-12 сут, примерно в течение 50 сут инфликсимаб может циркулировать в организме.
Лечение состоит из первоначальной внутривенной дозы и поддерживающих доз каждые несколько недель (4-8 нед). По результатам исследования инфликсимаб в сочетании с низкими дозами метотрексата значительно снижает развитие ревматоидного артрита в первые 2 года терапии. На рентгеновских снимках видно, что при лечении низкими дозами инфликсимаба разрушение сустава происходит медленно, а при высоких дозах — прекращается.
Клинические исследования 50 000 пациентов, которые применяли инфликсимаб для лечения ревматоидного артрита, подтверждают безопасность препарата. У 5% пациентов наблюдалась гиперчувствительность вскоре после инъекций. К другим побочным реакциям относят гипотензию, крапивницу и одышку. Незначительные побочные реакции можно контролировать, снизив скорость инъекций и проведя предварительное лечение антагонистами Нгрецепторов.
Иногда у пациентов, принимавших инфликсимаб, наблюдались серьезные инфекции. Терапия больных с инфекцией должна проводиться под наблюдением врача, а в случае серьезной инфекции или сепсиса прием препарата следует прекратить. Недавно было обнаружено, что инфликсимаб может реактивировать скрытые туберкулезные инфекции. У некоторых пациентов вырабатываются антитела против этого препарата, называемые человеческими антихимерными антителами. Их присутствие связано с высокой скоростью реакции на инъекцию.
Одновременное применение метотрексата или азатиоприна снижает число таких антител, поэтому рекомендуют назначать инфликсимаб в комплексе с метотрексатом перорально 1 раз в неделю.
Адалимумаб представляет собой моноклональные антитела к IgGt (анти-ФНО-а). Его можно назначать подкожно (40 мг), кроме того, у него относительно долгий период полувыведения.
Анакинра — рекомбинантная форма антагониста рецепторов IL-1. Применение этого белка приводит к тому, что биопсия околосуставных тканей показывает заметное уменьшение числа макрофагов и лимфоцитов. Анакинру вводят подкожно в дозе не более 150 мг/сут. Анализ больших международных клинических исследований показал, что анакинра эффективно уменьшает боль и отеки суставов при ревматоидном артрите в качестве монотерапии и в сочетании с метотрексатом.
Подобно этанерцепту и инфликсимабу, анакинра заметно сокращает разрушения суставов, что видно на рентгеновских снимках. Серьезные побочные эффекты наблюдают редко. Реакции в местах инъекции встречаются часто (40%) при высоких дневных дозах (150 мг/сут), но только у 5% больных это приводит к отмене препарата.
— Также рекомендуем «Лечение острого кристаллического артрита. Лечение подагры»
Оглавление темы «Лекарства при болезнях костей и суставов»:
1. Кальцитонин в лечении остеопороза. Бисфосфонаты при остеопорозе
2. Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов. Препараты кальция и тиболон при остеопорозе
3. Лечение остеомаляции. Лечение болезни Педжета, оастеоартрита
4. Лекарства для лечения ревматоидного артрита. Коксибы в лечении ревматоидного артрита
5. Базисное лечение ревматоидного артрита. Противомалярийные средства при ревматоидном артрите
6. Соли золота и пеницилламин при ревматоидном артрите. Метотрексат и азатиоприн при ревматоидном артрите
7. Лефлуномид при ревматоидном артрите. Цикслоспорин и этанерцепт при ревматоидном артрите
8. Инфликсимаб при ревматоидном артрите. Адалимумаб и анакинра при ревматоидном артрите
9. Лечение острого кристаллического артрита. Лечение подагры
10. Аллопуринол — подавление синтеза мочевой кислоты. Глюкокортикостероиды при системной красной волчанке
Источник
