Инфликсимаб в лечении ревматоидного артрита

Ревматоидный артрит (РА) —
хроническое воспалительное заболевание суставов, при котором поражается
в первую очередь синовиальная оболочка, а также суставные
хрящи и краевые зоны кости. Для РА характерно неуклонно
прогрессирующее, рецидивирующее течение и резкое снижение качества
жизни с ранней инвалидизацией.

Патогенез РА сложен и не до конца изучен: известно, что
провоцирующими факторами в развитии заболевания являются активация
и пролиферация иммунокомпетентных клеток (макрофагов, Т-
и В-лимфоцитов), выделение циотокинов, факторов роста,
а также синтез аутоантител (например, антицитруллиновых антител)
и формирование иммунных комплексов (ревматоидного фактора).

Для лечения РА используется широкий спектр препаратов, обладающих
симптоматическим эффектом либо влияющих на отдельные звенья патогенеза
заболевания (болезнь-модифицирующая терапия). Раннее начало
и продолжительность базисной терапии относят к благоприятным
признакам прогноза при РА. Рациональное применение этих препаратов на
ранних этапах болезни существенно улучшает непосредственный, отдаленный
функциональный и даже жизненный прогноз, однако во многих случаях
их использование не позволяет контролировать прогрессирование
заболевания, развитие угрожающих для жизни осложнений или ассоциируется
с тяжелыми побочными эффектами.

За последние годы взгляд на РА как на потенциально неизлечимое
и прогностически неблагоприятное заболевание пересматривается. Это
во многом связано с расширением возможностей ранней диагностики
РА, что позволяет начинать активную терапию в дебюте болезни,
и разработкой нового класса базисных противовоспалительных
препаратов (БПВП), так называемых «биологических агентов», которые
селективно блокируют важные звенья иммунопатогенеза.

До недавнего времени патогенетические механизмы развития РА
рассматривались главным образом с точки зрения дефектов
Т-клеточной иммунорегуляции и гиперпродукции «провоспалительных»
цитокинов, в первую очередь фактора некроза опухоли-a (ФНО-α),
a также интерлейкинов (ИЛ-1 и ИЛ-6). Это послужило основанием
для широкого внедрения в клиническую практику ингибиторов ФНО-α,
к которым относятся химерные (инфликсимаб) и полностью
человеческие (адалимумаб) антитела к ФНО-α.

Однако имеются данные о том, что приблизительно четверть пациентов
с РА не отвечают на терапию ингибиторами ФНО-a. Часть больных чаще
после 5–6 инъекций, а иногда и в более поздние
сроки терапии инфликсимабом не отмечают дальнейшего клинического
улучшения (эффект «ускользания»).

Но, как известно, РА весьма гетерогенное с точки зрения
патогенетических механизмов заболевание, а гиперпродукция ФНО-α
является хотя важнейшим, но далеко не единственным механизмом
воспаления и тканевой деструкции при РА.

До недавнего времени считалось, что антителопродуцирующие В-клетки
играют вторичную роль при РА, вырабатывая IgM, IgG, IgA ревматоидного
фактора (РФ). Сегодня несомненна роль В-клеток как
антигенпрезентирующих клеток. Дифференцированно захватывая антиген
с помощью иммуноглобулина на клеточной поверхности, В-клетка
представляет его Т-лимфоциту. В-клетки, синтезирующие РФ, обладают
уникальной способностью взаимодействовать с иммунными комплексами
и «презентировать» широкий спектр аутоантигенов,
а активированные В-клетки экспрессируют ко-стимуляторные молекулы
(В7
и CD40), необходимые для полноценной активации Т-клеток.
Обсуждается и эффекторная роль В-клеток в развитии суставной
деструкции при РА, которая реализуется за счет синтеза
«провоспалительных» цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1 и лимфотоксин),
а также ИЛ-6 и ИЛ-10, которые оказывают дополнительное
стимулирующее действие на В-лимфоциты.

Довольно новым методом лечения РА считают применение анти-B-клеточных
препаратов — а именно единственного зарегистрированного на
сегодняшний день препарата этой группы — ритуксимаба. Ритуксимаб
представляет собой генно-инженерные химерные высокоаффинные
моноклональные антитела к поверхностным рецепторам
В-лимфоцитов — CD20. CD20 — клеточный мембранный антиген,
экспрессия которого характерна для «ранних» и зрелых В-лимфоцитов,
не экспрессируется на стволовых, «ранних» пре-В и плазматических
клетках. Поэтому удаление CD20 В-лимфоцитов не нарушает В-клеточный
иммунный ответ. Полагают, что действие ритуксимаба заключается
в удалении В-лимфоцитов за счет комбинации нескольких
механизмов — комплементзависимая клеточная цитотоксичность,
антителозависимая клеточная цитотоксичность и индукция апоптоза
В-клеток.

Официальное показание для ритуксимаба — это активный РА
у взрослых в комбинации с метотрексатом при
непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии,
включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей-альфа
(ФНО-a).

Настоящее исследование посвящено применению этого препарата в рамках создания национального регистра Республики Татарстан.

Материалы и методы

В исследование были включены шесть пациентов, диагноз РА
у которых был подтвержден по критериям Американской коллегии
ревматологов (АКР) 1987 года. Характеристика больных представлена
в таблице.

Все пациенты получали базисную терапию РА: метотрексат в дозе
7,5–10 мг в неделю; трое пациентов, кроме того, получали
7,5–10 мг глюкокортикостероидов в сутки. Все пациенты также
получали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
в адекватных суточных дозах. Тем не менее, на фоне проводимой
терапии отмечалась стабильно высокая активность заболевания. Одна
пациентка получала инфузии инфликсимаба, которые тоже не имели
эффекта — после седьмой инфузии был отмечен «эффект ускользания».
После отмены инфликсимаба было принято решение назначить ритуксимаб.
Все больные на фоне лечения ритуксимабом продолжали получать базисную
терапию метотрексатом.

У всех больных были внесуставные проявления (ревматоидные
узелки — 1, полинейропатия — 2, сухой
кератоконьюктивит — 1, похудание и субфебрилитет — 4,
синдром Рейно — у 1 пациента).

Ритуксимаб вводили дважды с интервалом в две недели: по
1000 мг в 500 мл физиологического раствора внутривенно
капельно в течение 6 ч. Лечение проводили по стандартной
схеме.

Оценка клинических и лабораторных показателей лечебного эффекта
проводилась до начала введения ритуксимаба, перед вторым введением
препарата и через 8, 16, 24 и 48 недель после первой
инфузии.

Эффективность лечения оценивали по клиническим критериям АКР и индексу активности болезни DAS 28 (EULAR).

Результаты

Все 6 пациентов, включенные в регистр, получили 2 инфузии
ритуксимаба и наблюдались в течение 24–48 недель.

Положительный эффект терапии ритуксимабом был отмечен у всех
пациентов. К 8-й неделе лечения наступало достоверное улучшение,
достигавшее максимума к 16-й неделе. Отмечалось уменьшение боли по
визуально-аналоговой шкале (ВАШ, мм), длительности утренней
скованности, числа болезненных и припухших суставов, снижалась
потребность в НПВП вплоть до полной отмены
(р < 0,05). Двое пациентов полностью прекратили прием
глюкокортикостероидов, один пациент уменьшил дозу до 5 мг
в сутки. Выявлено значительное (р < 0,05) снижение
СОЭ и С-реактивного белка. Эффективность терапии по критериям АКР
составила 50% у 3 и 70% у 3 пациентов, по
DAS 28 эффект рассматривался как удовлетворительный —
у двух, хороший — у трех больных, у одного пациента
достигнута полная клинико-лабораторная ремиссия к 16 неделе.

К 24-й неделе у двух пациенток полученный эффект ослаб, что
выражалось в ухудшении клинико-лабораторных показателей. В связи
с этим был проведен повторный курс терапии препаратом — две
инфузии с интервалом в 2 недели. К 32-й неделе
наблюдения у одной больной выявлено значительное улучшение
клинико-лабораторных данных, вторая пациентка отмечает отсутствие
эффекта после второго курса лечения (период наблюдения составил
4 недели).

Мы не наблюдали нежелательных явлений на фоне терапии ритуксимабом. Переносимость препарата расценивается как хорошая.

Таким образом, применение ритуксимаба у больных РА, в том
числе с неадекватным ответом на базисные препараты, оказывает
выраженный продолжительный клинико-лабораторный эффект. Подобная
терапия позволяет снизить риск ранней инвалидизации, улучшить качество
жизни пациентов и отдаленный прогноз заболевания.

Литература

Насонов Е. Л. Новые
направления терапии ревматоидного артрита: перспективы применения
моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб) // Русский
медицинский журнал. 2006.
25; 1778–1782.
Насонов Е. Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита — взгляд в 21 век. Клин: Медицина. 2005. 6: 8–12.
Насонов Е. Л. Лечение ревматоидного артрита: современное состояние проблемы // РМЖ. 2006. 14 (8); 573–577.
Browning J. L. B cell move to centre stage: novel opportunities for autoimmune disease treatment // Nature Rev. 2006. 5: 564–576.
Bizzaro N., Tozzoli R., Shoenfeld Y. Are we at stage to predict autoimmune rheumatic diseases? // Arthritis Rheum. 2007. 56: 1736–1744.
Hansen A., Lipsky P. E., Dorner T. B cell lymphoproliferation in chronic inflammatory rheumatic diseases // Nature Clin Pracr Rheumatol. 2007; 3: 561.
Youinou P., Jamin C., Saraux A. B-cell: a logical target for treatment of rheumatoid arthritis // Clin Exp Rheumatol. 2007. 25: 318–328.
Edwards J. C. W., Cambridge G., Leandro M. J. B cell depletion therapy in rheumatic disease // Best Pract Res Clin Rheumatol. 2006.
20: 915–928.

И. Г. Салихов, доктор медицинских наук, профессор
Л. И. Мясоутова
М. Ю. Бадеева
Э. Р. Кириллова, кандидат медицинских наук
С. А. Лапшина, кандидат медицинских наук
Р. Д. Абдракипов
КГМУ, Казань

Купить номер с этой статьей в pdf

Источник

Эффективные препараты нового поколения в лечении ревматоидного артрита

Эффект от приема лекарства доказывается при проведении многочисленных клинических исследований. Положительное влияние на течение болезни отмечено у Метотрексата, Аравы, Сульфасалазина и биопрепаратов (Инфликсимаб, Ритуксимаб).

Группа препаратов	Влияние на течение заболевания	Отрицательные стороны	Название
Базисные	Замедляют прогресс ревматоидного артрита, предотвращают деформацию суставов. Долгосрочный эффект	Медленнодействующие	Метотрексат Арава Сульфасалазин
Генно-инженерные (нового поколения)	Обладают высокой эффективностью и избирательностью действия	Вызывают снижение противоопухолевого и противоинфекционного иммунитета	Инфликсимаб Ритуксимаб Адалимумаб Абасепт
Глюкокортикостероиды	Быстро купируют воспалительный процесс	Большое количество побочных эффектов. Прием требует постоянного контроля со стороны врача	Дексаметазон Преднизолон Метилпред
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС)	Купируют симптомы воспаления в острую фазу заболевания	Повреждают слизистую оболочку пищеварительного тракта, обладают нефротоксичностью	Диклофенак Мелоксикам Нимесулид

Базовые препараты при ревматоидном артрите

Базовые лекарства применяют у всех пациентов с ревматоидным артритом, если у них отсутствуют противопоказания. Они относятся к медленнодействующим средствам. Важным условием для успешной терапии является раннее назначение. Действие направлено на предотвращение деформации конечностей, сохранение двигательной функции.

К свойствам препаратов относятся:

Подавление активной пролиферации клеток иммунной системы.
Стойкость клинического эффекта.
Профилактика костной эрозии в поврежденном суставе.
Удлинение клинической ремиссии ревматоидного артрита.

Лекарства обладают различными механизмами действия и особенностями приема, имеют условное подразделение на первый и второй ряд.

Средства первого ряда имеют наилучшее соотношение эффекта и минимума нежелательных действий. В многочисленных исследованиях этих препаратов доказано достоверное подавление признаков заболевания и предотвращение деформирующих процессов в суставе.

Первый ряд базисных лекарств включает:

Особенности назначения и использования Метотрексата

Назначение Метотрексата является «золотым» стандартом при ревматоидном артрите. Недельная доза составляет в среднем 20-30 миллиграмм, но подбирается отдельно для каждого пациента. Прием рекомендуют начинать с малых доз, составляющих 2,5-5 мг в неделю с последующим их повышением.

Режим приема Метотрексата: каждую неделю на протяжении 2 дней внутрь, разделив дозу на три приема (с перерывом в восемь часов). Если возникают желудочно-кишечные расстройства, существует возможность другого способа введения (внутримышечно, внутривенно раз в неделю).

Арава (Лефлуномид) при ревматоидном артрите

Рекомендован следующий режим приема: 100 мг каждый день на протяжении трех суток с последующим переходом на поддерживающую суточную дозу 20 миллиграмм.

Для пациентов пожилого возраста, с заболеваниями печени начальная доза составляет 20 миллиграмм.

Эффективность Метотрексата и Лефлуномида находится на одном уровне, однако последний переносится легче. Имеются сведения о лучшем прогнозе качества жизни пациентов, которые принимали Лефлуномид.

Метотрексат — лекарство первого выбора, так как имеет меньшую стоимость. Лефлуномид назначается в том случае, если лечение Метотрексатом неэффективно или плохо переносится пациентом.

Отзывы о препарате Метортрит (Метотрексат)

В своих отзывах о лекарственном средстве пациенты указывали, что стойкий терапевтический эффект наступает примерно через шесть месяцев от начала приема. Достичь контроля над ревматоидным артритом удается 70% пациентам (снижение интенсивности болевого синдрома, уменьшение частоты и длительности обострений) при употреблении средних и высоких доз, другим требуется назначение биопрепаратов. Отмечается хорошая переносимость Метортрита.

Особенности назначения и использования Сульфасалазина

Ревматоидный артрит умеренной и низкой активности является показанием для лечения Сульфасалазином. Врач-ревматолог осуществляет индивидуальный подбор дозы. Во время терапии пациенту назначается анализ крови на печеночные ферменты, мочевину и креатинин для контроля развития нежелательных эффектов.

Базисные препараты второго ряда

Включают Циклоспотрин и Гидроксихлорохин. Имеют меньшую эффективность, но более токсичны в сравнении с лекарствами первого ряда. Длительность терапии средствами 2 ряда составляет не менее полугода.

Генно-инженерные (биологические) препараты для лечения ревматоидного артрита

Точкой приложения таких лекарств являются специфические компоненты, которые влияют на возникновение и прогрессирование болезни. Препараты создавались для терапии ревматоидного артрита у резистентных к стандартному лечению пациентов. С их помощью удается быстро достичь клинической ремиссии.

К биопрепаратам для терапии артритов с аутоиммунным компонентом относятся лекарственные средства, осуществляющие точечную блокировку факторов воспаления. Это достигается благодаря искусственно созданным антителам, растворимым рецепторам цитокинов и другим молекулам с биологической активностью.

Действие биологических препаратов направлено на «молекулы-мишени» и подавление иммунного воспаления. Новые лекарственные средства обладают высокой специфичностью и избирательностью. Действуют исключительно на то звено иммунной системы, которое участвует в развитии болезни.

Наиболее изучены следующие препараты:

Пациенты, для лечения которых применялись вышеперечисленные лекарства, отмечают быстрое наступление эффекта. Имеется доказательная база о торможении деструктивного процесса в суставе. Исчезновение симптомов обострения заболевания происходит уже через несколько суток после введения.

Явления резистентности к базовому лечению успешно преодолевается биологическими средствами.

Отрицательное действие биопрепаратов на организм

Биопрепараты высокоэффективны при лечении ревматоидного артрита. Однако их применение имеет нежелательные стороны:

Угнетается противоинфекционный и противоопухолевый иммунитет.
Возрастает риск возникновения аллергии, аутоиммунных процессов, так как биологические средства – это лекарства с белковой структурой, которые несут большое количество антигенов.
Лечение имеет высокую стоимость.

Профилактика нежелательных эффектов биопрепаратов

Пациент перед началом терапии обследуется на наличие туберкулеза методом флюорографии. К другим методам профилактики осложнений относится вакцинация, целью которой является создание активного иммунитета. Следует отметить, что живые вакцины пациентам противопоказаны, так препараты обладают иммуносупрессивным действием.

Принцип действия биологических препаратов

Фактор некроза опухоли альфа – биологически активное вещество, которое в избыточной концентрации вызывает дегенеративные процессы. У пациентов с ревматоидным артритом происходит чрезмерное накопление ФНО-а в синовиальной жидкости. Препараты нового поколения имеют в своем составе антитела к ФНО-а, которые обладают мощным противовоспалительным эффектом. Блокирование синтеза ФНО-а предотвращает деструктивные процессы (разрушение) хряща и костей.

Особенности применения Инфликсимаба

Наиболее известным биологическим препаратом является Инфликсимаб (Ремикейд), представленный антителами к ФНО-а. Ревматологи назначают Ремикейд совместно с Метотрексатом. При этом наблюдается существенное возрастание эффективности терапии (торможение деформации пораженных суставов).

Показания для применения Ремикейда:

Недостаточный лечебный эффект от приема Метотрексата в средней или высокой дозе.
Сохранение признаков процесса воспаления в 5 и более суставах (болевой синдром, отек, ограничение движений в конечности).
Значение показателя скорости оседания эритроцитов в крови равно тридцати и выше миллиметров в час.
С-реактивный белок в биохимическом анализе крови равен 20 и более мг/л.
Ранний возраст начала ревматоидного артрита и его тяжелое течение (быстрое развитие деформации суставов). При наличии таких признаков течения болезни как можно быстрее требуется назначение комбинированного лечения (Метотрексат плюс Ремикейд).

Перед началом терапии пациенту необходимо исключить туберкулез. Для этого проводится рентгенографическое исследование грудной клетки, специфические пробы.

Режим дозирования препарата: первоначальная доза вводится внутривенно капельно с расчетом 3 мг/кг. Повторные инъекции проводятся через две, шесть и восемь недель. Затем поддерживающая доза (три мг/кг) вводится каждые восемь недель.

Если лечение неэффективно, дозу Инфликсимаба повышают до десяти мг/кг.

Продолжительность курса терапии ревматолог определяет в индивидуальном порядке, в среднем составляет один год.

Особенности назначения и использования Ритуксимаба (Мабтеры)

Механизмом действия Мабтеры является угнетение В-лифоцитов (плазмоцитов).

В-лимфоциты синтезируют аутоантитела, уничтожающие клетки собственного организма. Также плазмоциты участвуют в регуляции иммунной системы. При проведении клинических исследований отмечен выраженный эффект у пациентов с неполным ответом на лечение Инфликсимабом.

Режим дозирования: разовая доза (1 грамм) вводится внутривенно капельно. Повторное введение лекарственного средства осуществляется через две недели в такой же дозировке. Для предотвращения развития побочных реакций на Мабтеру предварительно вводится преднизолон.

Перерыв между повторными курсами лечения должен составлять полгода-год.