Интерстициальное заболевание легких при ревматоидном артрите

Вопрос о собственно ревматоидной патологии органов дыхания в течение многих лет был дискуссионным; определенные проти­воречия в этом отношении сохраняются и до настоящего вре­мени.

РА могут быть присущи четыре основных типа патологических изменений легких — плеврит, интерстициальный пневмонит, ревматоидные узелки и особый вариант пневмокониоза (синдром Каплана).

Плеврит — самое частое ревматоидное поражение легких. Он может встретиться на разных этапах заболеваний (включая са­мые ранние). Наблюдается чаще у мужчин и обычно не имеет клинических симптомов, обнаруживают его при плановом рентге­нологическом исследовании в виде характерного накопления жидкости в плевральных полостях или остаточных явлений — плевральных сращений. Боль при дыхании, укорочение перкуторного звука, ослабление дыхания, шум трения плевры, одновре­менное повышение температуры отмечаются сравнительно редко и ввиду малой выраженности часто остаются вне поля зрения.

Выпот может накапливаться очень быстро и обычно бывает небольшим и двусторонним, редко наблюдается значительный односторонний экссудат. Экссудат имеет кислую реакцию (рН менее 7,0), содержание белка от 30 до 70 г/л (чаще 30—35 г/л), лейкоцитов менее 5·109/л с преобладанием лимфоцитов и иног­да небольшой эозинофилией, содержание сахара менее 1,6—2,2 ммоль/л (30—40 мг%), активность ЛДГ выше, чем в сыво­ротке крови, при длительно существующем выпоте обнаруживают кристаллы холестерина.

По иммунологической характеристике ревматоидный плевральный экссудат во многом напоминает сино­виальную жидкость из воспаленного сустава. В нем закономерно обнаруживают аналогичные иммунные комплексы; РФ в титре, равном титру в сыворотке или превосходящем его; снижение содержания компонентов комплемента, особенно С4; нейтрофилы, фагоцитировавшие иммунные комплексы, т. е. аналоги рагоцитов синовиальной жидкости.

Обращает внимание часто обнаруживаемый низкий уровень сахара (иногда ниже 1,5 ммоль/л!) как в синовиальном, так и в серозном (плевральном и перикардиальном) экссудатах при РА. Эта важная в дифференциально-диагностическом отношении особенность может отражать повышенное потребление глюкозы при ревматоидном воспалении либо нарушение ее активного транспорта через биологические барьеры, свойственные именно этому заболеванию.

Выраженность воспалительной реакции в плевральной полости по сравнению с полостью сустава гораздо ниже как по клеточной характеристике плеврального выпота (меньшее количество лейко­цитов и нейтрофилов), так и по клиническому течению, которое обычно оказывается латентным. Течение ревматоидных плевритов обычно благоприятное.

Как правило, они в течение нескольких месяцев подвергаются обратному развитию даже без специального лечения, хотя некоторые авторы считают целесообразным назна­чать кортикостероиды внутрь или внутриплеврально. Выраженный фиброз плевры с нарушением экскурсии легких, требующий хирургической декортикации, описан как очень редкое ослож­нение.

Плевральный выпот у больных РА может быть связан не только с ревматоидным плевритом. Нередко речь идет о транссу­дате у больных с недостаточностью кровообращения вследствие различных причин, в том числе и недиагностированного ревматоидного слипчивого перикардита. Следует помнить и о других ти­пах плеврита — туберкулезном, метапневмоническом и т. д.

Бур­ный односторонний экссудативный плеврит у больного РА (осо­бенно ослабленного, длительно получающего кортикостероиды) на фоне высокой температуры и ознобов очень подозрителен в плане эмпиемы, которая может развиться на фоне истинного ревматоидного плеврита. В подобных случаях весьма информа­тивно исследование плеврального выпота — при транссудате низ­кий уровень белка и лейкоцитов, нормальное содержание сахара, ЛДГ и холестерина; при эмпиеме — лейкоцитоз выше 50—60·109/л, положительные бактериологические данные и т. д.

Интерстициальный пневмонит (диффузный легочный фиброз, фиброзирующий альвеолит) относительно чаще встречается у больных РА с прогрессирующим суставным процессом и высоким титром РФ и другими признаками иммунологической активности (противоядерные антитела, криоглобулины, нарастание иммунных комплексов [CervantesPerez P. et al., 1980].

Общая частота данно­го синдрома при РА невелика—около 1,5%, что не раз вызывало сомнения в патогенетической основе такого сочетания. Однако ре­зультаты биопсии легочной ткани и анализа альвеолярного экссу­дата (инфильтрация нейтрофилами и эозинофилами, нарастание IgG), положительная динамика этих результатов после лечения преднизолоном и отмеченный выше параллелизм с уровнем РФ и другими иммунологическими показателями позволяют полагать, что связь данной патологии с ревматоидным процессом не слу­чайна. Это мнение подкрепляется также нередким сочетанием интерстициального пневмонита с другими системными проявлениями РА и наибольшей частотой при синдроме Фелти.

Основные клинические признаки рассматриваемого синдрома — сухой кашель и медленно прогрессирующая одышка, влажные хрипы в нижних отделах легких без значительного изменения характера дыхания и притупления перкуторного звука; на позд­них стадиях — цианоз и другие симптомы легочно-сердечной не­достаточности. Сравнительно часто обнаруживают утолщения кон­цевых фаланг пальцев в виде «барабанных палочек» и изменения ногтей типа «часовых стекол». Показатели функции легких (жиз­ненная емкость, интенсивность газообмена и др.) снижаются, иногда очень значительно.

Рентгенологически на первых этапах отмечается усиление интерстициальной структуры легких, затем появление на этом фоне «пушистого» рисунка, характерного для экссудативного альвеолита. Все изменения наиболее выражены в нижних долях, верхушки почти никогда серьезно не поражаются. По мере прогрессирования патологического процесса формируется типичная клиника диффузного легочного фиброза с рентгенологической картиной «пчелиных сотов» (сочетание выраженного фиброза с мелкими участками повышенной воздушности в базальных от­делах).

В литературе имеется тенденция связать отдельные случаи интерстициального пневмонита с некоторыми антиревматическими средствами — препаратами золота, D-пеницилламином, метотрексатом, циклофосфамидом и даже бутадионом. Трактовка подоб­ных наблюдений весьма сложна. Следует исходить из того, что интерстициальный пневмонит при РА заведомо чаще развивается вне связи с какой-либо терапией. Случаи, где такая связь пред­полагается, являются редким исключением.

Мы считаем, что у со­ответствующих больных речь идет об индивидуальной (по-видимому, иммунной) реакции на лекарственный препарат. Это мнение косвенно подтверждается тем, что все перечисленные лекарства способны вызывать спектр иммунных реакций, а также принци­пиальной обратимостью легочной патологии после отмены соот­ветствующего препарата (в отличие от интерстициального пнев­монита, развившегося при РА вне явной связи с экзогенным агентом).

Таким образом, рассматриваемый синдром имеет, по-видимому, различную патогенетическую основу: у одних больных он в боль­шей степени отражает основной патологический процесс, у дру­гих — иммунную реакцию на лекарственные средства.

Ревматоидные узелки, которые могут иметь различную вис­церальную локализацию, довольно редко обнаруживают в легких. Как правило, речь идет о случайной рентгенологической находке у мужчин, больных классическим РА с высоким содержанием в сыворотке крови РФ. Количество ревматоидных узелков в лег­ких варьирует от одного до десятков, а размеры — от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Их расположение чаще субплевральное, нередко в верхних отделах.

Как правило, они не сочетаются с такими свойственными РА легочными проявлениями, как диффузный фиброз легких и экссудативный плеврит. В ред­ких случаях возможно разрушение узелка с кровохарканьем и образованием небольших каверн, а при плевральной локализа­ции — возникновение пневмоторакса. У большинства больных ревматоидные узелки в легких подвергаются обратному развитию независимо от лечения.

В диагностически трудных ситуациях (появление узелков до симптомов артрита) показана биопсия, с помощью которой обна­руживают в подобных случаях гистологическую картину, типич­ную для ревматоидного узелка любой локализации, — централь­ный некроз, палисадоподобное расположение эпителиоидных кле­ток, инфильтрацию лимфоцитами и моноцитами и облитерирующий васкулит.

Синдром Каплана, впервые описанный в 1953 г. у шахтеров, по существу представляет собой разновидность описанного выше узловатого поражения легких. К особенностям его относят соче­тание множественных и обычно крупных (более 1 см в диаметре) ревматоидных узелков в легких с пневмокониозом. Эти узелки часто распадаются с образованием полостей или кальцифицируются. Полагают, что обильно поступающие в легкие частицы пы­ли (угольной, асбестовой, кремниевой и др.) могут повреждать легочную ткань, что у больных РА способствует образованию в этих очагах ревматоидных узелков.

Среди шахтеров с пневмокониозом, заболевших РА, синдром Каплана встречается, по данным некоторых авторов, в 25% слу­чаев. Как правило, это больные с высоким уровнем РФ в сыворот­ке крови и частым развитием подкожных узелков.

Нередко синдром Каплана предшествует клиническим проявле­ниям РА, а у ряда больных легочная патология остается изолиро­ванной и суставные симптомы вообще не развиваются. Однако и в этих случаях у большинства больных в сыворотке крови об­наруживают РФ.

Функция легких при синдроме Каплана нарушается незначи­тельно.

Факторы риска относительно развития при РА именно легоч­ных изменений широко обсуждаются в литературе. Правомер­ность самой постановки этого вопроса очевидна на примере синдрома Каплана, для возникновения которого бесспорным фактором риска (как и фактором патогенеза) является кон­такт с минеральной пылью. К другим важным факторам риска можно уверенно отнести мужской пол, наличие синдромов Фелти или Шегрена.

Для развития интерстициального пневмонита, по мнению многих авторов, серьезное предрасполагающее значение имеют курение, высокая воспалительная и иммунологическая активность ревматоидного процесса [Hyland R. et al., 1983], по­жилой возраст и сопутствующие неспецифические легочные ин­фекции. Высказываются предположения о предрасполагающей роли HLADR4 и HLADR3, а также гетерозиготного носительства генов, ответственных за угнетение ингибиторов протеаз.

Мы уже отмечали, что в единичных случаях интерстициальный пневмонит может быть реакцией на длительно действующие антиревматоидные препараты — соли золота и D-пеницилламин, причем после отмены эгих лекарственных средств легочные из­менения подвергаются обратному развитию. Аналогичные сообра­жения высказывались также по поводу иммунодепрессантов — циклофосфамида, метотрексата и хлорбутина (но не азатиоприна), хотя в этих случаях нельзя полностью исключить активирование ими легочной инфекции.

При назначении D-пеницилламина описывались также острые облитерирующие бронхиолиты, в том числе с летальным исходом. Этот синдром, однако, очень редко наблюдается и у больных РА, не лечившихся данным пре­паратом; его действительная связь с заболеванием не вполне ясна (не исключается острая интеркуррентная вирусная инфекция). Облитерирующий бронхиолит характеризуется быстро прогресси­рующей одышкой, сухим кашлем, диффузными влажными хри­пами и свистящими хрипами на середине выдоха. Рентгенологи­ческая картина может быть нормальной; функция легких резко ухудшается.

Следует также иметь в виду, что при назначении D-пеницилламина может развиться как синдром Гудпасчера с легочными инфильтратами, так и миастения, которая в случае поражения дыхательных мышц способна привести к дыхательной недоста­точности и быстрому летальному исходу.

Однако, несмотря на все изложенное, истинное значение ле­карственных препаратов как факторов риска легочных изменений при РА настолько невелико, что при выборе терапии эти сообра­жения практически не учитываются.

Сигидин Я.А.

Опубликовал Константин Моканов

1. <div><p>Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит как общемедицинская проблема. Тер. арх. 2004; 5: 5—7</p><p>Сайковский Р.С., Верхотин А.А., Чигирина Ю.А. и др. Анемия и интерстициальное поражение легких как системные проявления ревматоидного артрита: случай из практики. Клин. практ. 2010; 4: 26—30.</p><p>Копьева Т.Н. Патология ревматоидного артрита. М.: Медицина, 1980; 208 с.</p><p>Насонов Е.Л., Насонова В.А. Ревматология: Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.</p><p>Fathi M., Vikgren J., Boijsen M. et al. Interstitial lung disease in polymyositis and dermatomyositis: longitudinal evaluation by pulmonary function and radiology. Arthr Rheum 2008; 59: 677—85.</p><p>Kinder B.W., Collard H.R., Koth L. et al. Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia: lung manifestation of undifferentiated connective tissue disease? Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 691—7.</p><p>Steen V.D., Conte C., Owens G.R. et al. Severe restrictive lung disease in systemic sclerosis. Arthr Rheum 1994; 37: 1283—9.</p><p>Hunninghake G.W., Zimmerman M.B., Schwartz D.A. et al. Utility of a lung biopsy for the diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 193—6.</p><p>American Thoracic Society, European Respiratory Society. American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias: this joint statement of the American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS) was adopted by the ATS board of directors, June 2001 and by the ERS Executive Committee, June 2001. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 277—304.</p><p>Bouros D., Wells A.U., Nicholson A.G. et al. Histopathologic subsets of fibrosing alveolitis in patients with systemic sclerosis and their relationship to outcome. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1581—6.</p><p>Ryu J.H., Bongartz T., Matteson E.L. Interstitial lung disease in connective tissue diseases: what are the important questions? Arthr Rheum 2005; 53: 488—90.</p><p>Carmona L., Gonzalez-Alvaro I., Balsa A. et al. Rheumatoid arthritis in Spain: occurrence of extra-articular manifestations and estimates of disease severity. Ann Rheum Dis 2003; 62: 897—900.</p><p>Bilgici A., Ulusoy H., Kuru O. et al. Pulmonary involvement in rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2005; 25: 429—35.</p><p>Dawson J.K., Fewins H.E., Desmond J. et al. Fibrosing alveolitis in patients with rheumatoid arthritis as assessed by high resolution computed tomography, chest radiography, and pulmonary function tests. Thorax 2001; 56: 622—7.</p><p>Demir R., Bodur H., Tokoglu F. et al. High resolution computed tomography of the lungs in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 1999; 19: 19—22.</p><p>Gabbay E., Tarala R., Will R. et al. Interstitial lung disease in recent onset rheumatoid arthritis. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 528-35.</p><p>Gochuico B.R., Avila N.A., Chow C.K. et al. Progressive preclinical interstitial lung disease in rheumatoid arthritis. Arch Intern Med 2008; 168: 159-66.</p><p>Hassan W.U., Keaney N.P., Holland C.D. et al. High resolution computed tomography of the lung in lifelong non-smoking patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1995; 54: 308-10.</p><p>Mori S., Cho I., Koga Y. et al. Comparison of pulmonary abnormalities on high-resolution computed tomography in patients with early versus longstanding rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2008; 35: 1513-21.</p><p>Saag K.G., Kolluri S., Koehnke R.K. et al. Rheumatoid arthritis lung disease: determinants of radiographic and physiologic abnormalities. Arthr Rheum 1996; 39: 1711-9.</p><p>Charles P.J., Sweatman M.C., Markwick J.R. et al. HLA-B40: a marker for susceptibility to lung disease in rheumatoid arthritis. Dis Markers 1991; 9: 97-101.</p><p>Michalski J.P., McCombs C.C., Scopelitis E. et al. Alpha1-antitrypsin phenotypes, including M subtypes, in pulmonary disease associated with rheumatoid arthritis and systemic sclerosis. Arthr Rheum 1986; 29: 586-91.</p><p>Douglas W.W., Tazelaar H.D., Hartman T.E. et al. Polymyositis dermatomyositis-associated interstitial lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1182-5.</p><p>Ito I., Nagai S., Kitaichi M. et al. Pulmonary manifestations of primary Sjögren’s syndrome: a clinical, radiologic, and pathologic study. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 632-638.</p><p>Nakamura Y., Chida K., Suda T. et al. Nonspecific interstitial pneumonia in collagen vascular diseases: comparison of the clinical characteristics and prognostic significance with usual interstitial pneumonia. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2003; 20: 235-41.</p><p>Lee H.K., Kim D.S., Yoo B. et al. Histopathologic pattern and clinical features of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease. Chest 2005; 127: 2019-27.</p><p>Tanaka N., Kim J.S., Newell J.D. et al. Rheumatoid arthritisrelated lung diseases: CT findings. Radiology 2004; 232: 81-91.</p><p>Raghu G., Mageto Y.N., Lockhart D. et al. The accuracy of the clinical diagnosis of new-onset idiopathic pulmonary fibrosis and other interstitial lung disease: a prospective study. Chest 1999; 116: 1168-74.</p><p>Akira M., Sakatani M., Hara H. Thin-section CT findings in rheumatoid arthritis-associated lung disease: CT patterns and their courses. J Comput Assist Tomogr 1999; 23: 941-8.</p><p>Biederer J., Schnabel A., Muhle C. et al. Correlation between HRCT findings, pulmonary function tests and bronchoalveolar lavage cytology in interstitial lung disease associated with rheumatoid arthritis. Eur Radiol 2004; 14: 272-80.</p><p>Inui N., Enomoto N., Suda T. et al. Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in lung diseases associated with rheumatoid arthritis. Clin Biochem 2008; 41: 1074-7.</p><p>Bongartz T., Cantaert T., Atkins S.R. et al. Citrullination in extra-articular manifestations of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2007; 46: 70-5.</p><p>Atkins S.R., Matteson E.L., Myers J.L. et al. Morphological and quantitative assessment of mast cells in rheumatoid arthritis associated non-specific interstitial pneumonia and usual interstitial pneumonia. Ann Rheum Dis 2006; 65: 677-80.</p><p>Atkins S.R., Turesson C., Myers J.L. et al. Morphologic and quantitative assessment of CD20 B cell infiltrates in rheumatoid arthritis-associated nonspecific interstitial pneumonia and usual interstitial pneumonia. Arthr Rheum 2006; 54: 635-41.</p><p>Turesson C., Matteson E.L., Colby T.V. et al. Increased CD4 T cell infiltrates in rheumatoid arthritis-associated interstitial pneumonitis compared with idiopathic interstitial pneumonitis. Arthr Rheum 2005; 52: 73-9.</p><p>Begovich A.B., Carlton V.E., Honigberg L.A. et al. A missense single-nucleotide polymorphism in a gene encoding a protein tyrosine phosphatase (PTPN22) is associated with rheumatoid arthritis. Am J Hum Genet 2004; 75: 330-7.</p><p>Remmers E.F., Plenge R.M., Lee A.T. et al. STAT4 and the risk of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2007; 357: 977-86.</p><p>Wordsworth B.P., Lanchbury J.S., Sakkas L.I. et al. HLA-DR4 subtype frequencies in rheumatoid arthritis indicate that DRB1 is the major susceptibility locus within the HLA class II region. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 10049-53.</p><p>Dawson J.K., Fewins H.E., Desmond J. et al. Predictors of progression of HRCT diagnosed fibrosing alveolitis in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2002; 61: 517-21.</p><p>Park J.H., Kim D.S., Park I.N. et al. Prognosis of fibrotic interstitial pneumonia: idiopathic versus collagen vascular disease-related subtypes. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 705-11.</p><p>Kim E.J., Collard H.R., King T.E. Jr. Rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease: the relevance of histopathologic and radiographic pattern. Chest 2009; 136(5): 1397—405.</p><p>Park I.N., Kim D.S., Shim T.S. et al. Acute exacerbation of interstitial pneumonia other than idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2007; 132: 214-20.</p><p>Nannini C., Ryu J.H., Matteson E.L. Lung disease in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2008; 20: 340-6.</p><p>Flaherty K.R., Colby T.V., Travis W.D. et al. Fibroblastic foci in usual interstitial pneumonia: idiopathic versus collagen vascular disease. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 1410-5.</p><p>Rajasekaran A., Shovlin D., Saravanan V. et al. Interstitial lung disease in patients with rheumatoid arthritis: comparison with cryptogenic fibrosing alveolitis over 5 years. J Rheumatol 2006; 33: 1250-3.</p><p>Fujita J., Yoshinouchi T., Ohtsuki Y. et al. Non-specific interstitial pneumonia as pulmonary involvement of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2001; 60: 281-3.</p><p>Kim D.S., Yoo B., Lee J.S. et al. The major histopathologic pattern of pulmonary fibrosis in scleroderma is nonspecific interstitial pneumonia. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2002; 19: 121-7.</p><p>Cottin V., Thivolet-Bejui F., Reynaud-Gaubert M. et al. Interstitial lung disease in amyopathic dermatomyositis, dermatomyositis and polymyositis. Eur Respir J 2003; 22: 245-50.</p><p>Tansey D., Wells A.U., Colby T.V. et al. Variations in histological patterns of interstitial pneumonia between connective tissue disorders and their relationship to prognosis. Histopathology 2004; 44: 585-96.</p><p>Won Huh J., Soon Kim D., Keun Lee C. et al. Two distinct clinical types of interstitial lung disease associated with polymyositisdermatomyositis. Respir Med 2007; 101: 1761-9.</p><p>Parambil J.G., Myers J.L., Lindell R.M. et al. Interstitial lung disease in primary Sjö gren syndrome. Chest 2006; 130: 1489-95.</p><p>Yoshinouchi T., Ohtsuki Y., Fujita J. et al. Nonspecific interstitial pneumonia pattern as pulmonary involvement of rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2005; 26: 121-5.</p></div><br />