Энзимотерапия при ревматоидном артрите
В ряде исследований проводили оценку возможностей применения препарата вобэнзим в комплексном лечении ревматоидного артрита (РА). Было подтверждено, что включение вобэнзима в схему лечения РА усиливает эффективность базисных средств.
При сравнительном рандомизированном исследовании выявлена большая эффективность лечения в подгруппе больных, получавших метотрексат (7,5 мг/неделю) и вобэнзим (по 5 драже 3 раза в день) в сравнении с подгруппами леченных раздельно тауредоном, метотрексатом, вобэнзимом, плаквенилом.
Больные ревматоидным артритом были разделены на 2 группы: первая получала нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и метотрексат (МТ) в дозе 5 – 7,5 мг/неделю, вторая – НПВП, МТ и вобэнзим в дозе 30 драже в сутки в течение первого месяца и 21 драже в сутки – в течение последующих пяти месяцев. У пациентов второй группы отмечалось более быстрое (через месяц от начала лечения) и явное уменьшение отечности суставов, сокращение времени утренней скованности, уменьшение суставного индекса, индексов Ричи и Ли, что способствовало существенному улучшению качества жизни обследуемых пациентов. «Хороший» и «удовлетворительный» эффект в группе больных, получавших вобэнзим, по мнению пациентов и оценке врачей наблюдался у 77% обследованных. При этом эффективность терапии у больных второй группы с быстропрогрессирующим вариантом РА была выше, чем при медленно прогрессирующем течении болезни, что, по-видимому, отражает общую тенденцию, свидетельствующую о более быстром регрессе иммуновоспалительной активности у больных с выраженными проявлениями заболевания.
Со стороны лабораторных показателей на фоне системной энзимотерапии (СЭТ) наблюдалось нарастание концентрации гемоглобина и количества эритроцитов периферической крови, более значимое снижение уровня СОЭ, глобулинов и IgM. По истечении трехмесячного курса терапии у пациентов обеих групп отмечалось достоверное снижение содержания ЦИК в сыворотке периферической крови (у больных первой группы снижение концентрации иммунных комплексов после лечения составило 30,3%, у больных второй группы – 42,2%). Особенностью динамики содержания ЦИК на фоне приема вобэнзима было некоторое преходящее повышение концентрации иммунных комплексов в сыворотке крови в течение первого месяца лечения, что могло быть связано со способностью энзимов «вымывать» иммунные комплексы, фиксированные в тканях, а также расщеплять их дисульфидные связи, увеличивая тем самым количество ЦИК за счет фрагментации. Данное наблюдение, по-видимому, может свидетельствовать в пользу необходимости проведения таким больным плазмофереза в этот период времени.
Важным показателем проводимого лечения является наличие и выраженность побочных эффектов терапии, развитие которых зачастую вынуждает врача отменять тот или иной препарат. У больных РА, получавших традиционную базисную терапию, различные побочные эффекты наблюдались в 44,7% случаев, в то время как у больных, в схему лечения которых был включен вобэнзим — в 31,8%. Вместе с тем незначительные различия показателей не отражали характер побочных эффектов — в то время как у 8 пациентов 1-й группы базисные препараты были отменены из-за развившейся лейкопении (3 случая), нефропатии (3 случая), диспепсического синдрома (1 случай) и обострения хронического холецистита (1 случай), то для купирования побочного эффекта вобэнзима (учащение стула у 5 больных) достаточно было снизить дозу препарата в два раза (с 30 до 15 драже в сутки).
По данным применение вобэнзима в комбинации с МТ и НПВП, позволило снизить дозу НПВП на 50-80% (уже через 5-7 дней после начала приема препарата), метотрексата вдвое (до 2,5-5 мг в неделю), а у 30% больных отменить метотрексат. Представляется чрезвычайно важным, что включение в схему лечения больных ревматоидным артритом вобэнзима улучшает переносимость базисной терапии, позволяет назначать базисные препараты и НПВП длительно и в меньших дозах, что не только сокращает возможность нежелательных побочных эффектов, но и, прежде всего, исключает наиболее серьезные из них (гепато- и нефротоксическое действие, лейкопению, реактивацию инфекций и т.д.). Такая терапия приводит к стойкой и длительной ремиссии заболевания.
Тем не менее, это полностью не решает проблему устранения побочных действий при базисной терапии РА. В связи с этим интерес представляют работы, рассматривающие возможность использования в качестве базисных средств самих полиэнзимных препаратов системного действия. Согласно исследованиям, проводившимся у больных с непереносимостью ранее назначаемых базисных препаратов золота и метотрексата, а также минимальной активностью и легким течением РА при длительном (в течение 12 месяцев) приеме вобэнзима был получен клинический эффект, сопоставимый с эффектом тауредона или метотрексата при лучшей переносимости полиэнзимного препарата. Как свидетельствуют публикации, вобэнзим проявляет себя как эффективное противовоспалительное и иммуномодулирующее средство с базисными свойствами.
В рандомизированном двойном слепом клиническом мультицентровом исследовании сравнена эффективность и безопасность фогэнзима и сульфасалазина при РА. В обеих группах пациентов получено статистически достоверное снижение суставного индекса, продолжительности утренней скованности, болей в покое и при движении, а также улучшение функционального состояния. Результаты подтвердили терапевтическую эффективность флогэнзима и его лучшую переносимость в сравнении с сульфасалазином.
Таким образом, использование препаратов системной энзимотерапии в комплексном лечении ревматоидного артрита повышает эффективность, уменьшает побочные действия, позволяет снизить дозы традиционных базисных препаратов, НПВП и особенно целесообразно у больных с множественными висцеральными поражениями, высокой активностью, быстропрогрессирующим течением, резистентными формами заболевания. Кроме того, вобэнзим или флогэнзим (в варианте монотерапии) могут назначаться больным ревматоидным артритом с минимальной степенью активности и легким течением заболевания, а также некоторым больным, имеющим противопоказания к иммуносупрессивной терапии в связи с тяжелым анемическим синдромом, цитопенией различной степени выраженности и др.
Источник
Среди системных аутоиммунных заболеваний особое место занимают ревматоидный артрит (РА) и системная красная волчанка (СКВ). Это связано с высокой распространенностью и социальной значимостью данных заболеваний, их чрезвычайной гетерогенностью, а также отсутствием единых алгоритмов фармакотерапии. Ежегодная заболеваемость СКВ составляет от 6 до 35 новых случаев на 100 000 населения.
Ревматоидный артрит — наиболее часто встречающееся воспалительное заболевание суставов, распространенность в популяции около 1%, характеризующееся неуклонно прогрессирующим течением с поражением суставов, приводящее к ранней инвалидизации и снижению продолжительности жизни [3, 4].
В основе патогенеза РА лежат иммунные нарушения, характеризующиеся патологией Т-клеточного звена иммунитета, а также гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.) [3, 5]. В результате развивающихся изменений В-лимфоциты продуцируют агрегированный (измененный) IgG, способный вступать в реакцию по типу антиген-антитело. Воспринимая измененный IgG как чужеродный антиген, плазматические клетки синовиальной оболочки вырабатывают антитела — ревматоидные факторы — классов IgG и IgМ. При взаимодействии ревматоидных факторов и иммуноглобулинов образуются иммунные комплексы, которые индуцируют выработку провоспалительных цитокинов, активируют компоненты комплемента, вызывающие хемотаксис и повреждение клеток, а также активацию системы свертывания крови. Это ведет к развитию и поддержанию иммуновоспалительного процесса в тканях суставов и внутренних органах.
В основе аутоиммунных нарушений при СКВ лежит патология гуморального звена иммунитета, характеризующаяся спонтанной неконтролируемой В-клеточной гиперреактивностью с нарушением продукции ИЛ-2 и образованием антител к компонентам ядер и цитоплазмы собственных клеток — антинуклеарных антител (АНА). Клинические системные проявления СКВ связаны с развитием васкулита, обусловленного образованием иммунных комплексов с последующим осаждением их на эндотелии сосудов, снижением клиренса ЦИК, изменениями в системе комплемента, включая генетически обусловленный дефицит С2- и С4-компонентов комплемента.
Основными средствами «актуальной» терапии РА и СКВ являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые применяются для купирования лихорадки, уменьшения болевого синдрома и улучшения функции пораженных суставов. Наиболее широко применяются «стандартные» НПВП — диклофенак, кетопрофен, напроксен и др. Однако при их длительном применении часто развиваются НПВП-индуцированные гастропатии, проявляющиеся эрозиями (нередко множественными) или язвами антрального отдела желудка или двенадцатиперстной кишки. Создание нового класса НПВП — селективных ингибиторов ЦОГ-2 — позволяет снизить риск развития НПВП-гастропатий, при этом противовоспалительный и обезболивающий эффекты этих препаратов сопоставимы с таковыми «стандартных» НПВП. Из группы ЦОГ-2 ингибиторов применяются нимесулид (найз, нимесил), мелоксикам (мовалис), целекоксиб (целебрекс), рофекоксиб (виокс) и др.
Глюкокортикоиды по-прежнему занимают важное место в комплексной терапии РА и СКВ. Преднизолон в низких дозах (5–10 мг) назначается больным РА для достижения адекватного контроля за ревматоидным воспалением, в высоких(1000 мг/сут) — для быстрого подавления активности иммуновоспалительного процесса (в варианте пульс-терапии). Сейчас уже ни у кого не вызывает сомнений положение о том, что глюкокортикоиды следует назначать больным СКВ в течение многих лет, чередуя высокие дозы в фазы обострения заболевания с поддерживающими при стихании иммуновоспалительного процесса и даже в период клинической ремиссии.
Основой лечения РА является применение базисных препаратов, способных модифицировать течение заболевания — сульфасалазина, метотрексата, имурана, циклофосфана, циклоспорина А, лефлюномида, антицитокиновых «биологических» агентов. «Золотым стандартом» фармакотерапии РА в настоящее время считается метотрексат, обладающий высоким терапевтическим индексом и низкой токсичностью. В последние годы рекомендуется назначать метотрексат в более высоких дозах — 10–15 мг в нед, иногда до 25 мг в нед. К числу эффективных препаратов для лечения РА относятся также соли золота (тауредон), D-пеницилламин, имуран, циклоспорин А. Одним из новых базисных антиревматических препаратов является лефлюномид (арава), обладающий антипролиферативным и противовоспалительным действием.
В лечении СКВ обнадеживающие результаты получены при использовании иммуносупрессанта селективного действия — мофетила микофенолата (селлсепта). Препарат является пролекарством, оказывает выраженный антипролиферативный эффект в отношении Т- и В-лимфоцитов и проявляет цитостатическую активность.
Установление фундаментальной роли в патогенезе РА интерлейкинов позволило рассматривать их в настоящее время в качестве перспективных «мишеней» антиревматической терапии. В настоящее время используются химерные моноклональные антитела к ФНО-α (инфликсимаб), рекомбинантный растворимый ФНО-α-рецептор, соединенный с Fc фрагментом IgG (Etanercept) и рекомбинантный растворимый антагонист ИЛ-1 (Anakinra) [5]. Однако широкое применение «биологических» агентов в значительной степени становится проблематичным из-за их высокой стоимости и нередко развивающихся побочных эффектов.
Таким образом, на сегодняшний день антиревматические препараты не полностью удовлетворяют предъявляемым требованиям в связи с недостаточной их эффективностью, а также из-за высокого риска побочных эффектов: миелосупрессий, патологических изменений со стороны органов желудочно-кишечного тракта и почек. Следует также упомянуть о недостаточном и поздно проявляющемся противовоспалительном эффекте, риске развития онкогематологических заболеваний и др.
Одним из альтернативных методов лечения является метод системной энзимотерапии (СЭТ), основанный на использовании целенаправленно составленных смесей гидролитических энзимов растительного и животного происхождения [6]. Среди препаратов СЭТ можно упомянуть вобэнзим и флогэнзим (MUCOS Pharma GmbH & Co., Германия).
Системная энзимотерапия за последние 10 лет нашла широкое применение при лечении различных заболеваний внутренних органов, в том числе и аутоиммунных [6, 8]. В частности, показано, что под действием гидролитических энзимов уменьшается инфильтрация плазматическими белками интерстиция и увеличивается элиминация белкового детрита и депозитов фибрина в зоне воспаления [7, 10]. Это, в свою очередь, обеспечивает улучшение микроциркуляции и ускоряет течение восстановительного процесса. Доказано также, что гидролитические энзимы могут модулировать активность ряда провоспалительных цитокинов (ИЛ-β, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.), играющих ключевую роль в патогенезе ревматических заболеваний [2, 9]. Способность энзимов подавлять экспрессию цитокиновых рецепторов на «клетках-мишенях», поддерживая тем самым их оптимальную концентрацию, возможно, и является одним из регуляторных механизмов, противодействующих массовому проявлению провоспалительных эффектов цитокинов на системном уровне.
Известно, что в организме протеиназы связываются преимущественно с двумя ингибиторами плазмы крови — α1-антитрипсином (a1-АТ) и α2-макроглобулином (α2 -МГ), при этом α1-АТ полностью блокирует активность ферментов поджелудочной железы, а α2 -МГ лишь ограничивает их способность действовать на большинство высокомолекулярных субстратов. Протеиназы, входящие в состав препаратов СЭТ, осуществляют свою функцию в связанном с α2-МГ состоянии, в котором активный центр фермента не блокируется, а сам фермент приобретает новые свойства. Во-первых, энзим теряет способность расщеплять большинство белков крови и тканей, а его активность проявляется только в отношении низкомолекулярных пептидов; во-вторых, фермент в комплексе с α2-МГ становится «неуязвим» для действия других ингибиторов плазмы крови — α1-АТ, антитромбину III и др., а также не подвергается аутолитической инактивации.
Нами обследовано 120 пациентов с ревматическими заболеваниями (82 человека с РА и 38 — с СКВ). Возраст больных РА (25 мужчин и 57 женщин) составлял 26–66 лет, давность заболевания колебалась от 3 мес до 19 лет (в среднем 92,4±15,3 мес). У 27 пациентов была диагностирована суставная форма болезни, у 55 — суставно-висцеральная. Наиболее часто из внесуставных проявлений РА диагностировались анемический синдром (61,3%), лихорадка (50,7%), лимфоаденопатия (51,2%), спленомегалия (33,8%) и ревматоидные узелки (23,2%). Диагностические титры ревматоидного фактора обнаружены у 68 больных. 1-я группа больных РА (38 пациентов) получала НПВП и метотрексат в дозе 7,5–12,5 мг/нед, 2-я (44 пациента) — НПВП, метотрексат (7,5–12,5 мг/нед) и вобэнзим в дозе 30 драже/сут в течение первых двух недель, а затем по 21 драже/сут.
Группу СКВ составили 38 больных (9 мужчин и 29 женщин) от 18 до 46 лет, «стаж» заболевания 34,7±11,2 мес. Острое течение СКВ отмечалось у 12, подострое — у 11 и хроническое — у 15 больных. Люпус-нефрит был выявлен у 11 больных, периферическая лимфоаденопатия — у 9, лейкопения, тромбоцитопения отмечены у 17 пациентов. Больные СКВ были также разделены на две группы, 1-я из которых (16 пациентов) получала традиционную терапию (преднизолон в дозе 10-45 мг/сут, НПВП в средних терапевтических дозах, 6 больным был назначен метотрексат по 7,5 мг/нед, 6 — циклофосфан по 200 мг через день внутримышечно, 4 — делагил по 0,25 г/сут), а 2-й группе (22 пациента) наряду с ГКС, НПВП и цитостатиками был назначен вобэнзим в дозе 21-30 драже/сут. Контроль над параметрами заболевания осуществлялся на протяжении 3 мес.
При анализе клинических показателей у больных РА было установлено, что у пациентов 2-й группы наблюдалось более значимое уменьшение длительности утренней скованности, снижение индексов Ritchie и Lee, а также индекса боли, определяемого по 10-сантиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ) (табл.). Важным является и тот факт, что снижение воспалительной активности заболеваний наблюдалось уже через 5–7 дней после начала приема препарата, что давало возможность уменьшить дозу принимаемых НПВП и тем самым снизить риск возникновения НПВП-гастропатии.
При анализе лабораторных показателей отмечено более значимое снижение уровня СОЭ, концентрации глобулиновых белковых фракций и IgM у пациентов c РА 2-й группы.
У всех обследованных больных РА отмечалось достоверное снижение уровня ЦИК в сыворотке крови уже после 2 мес терапии. Однако если у больных 1-й группы снижение концентрации ЦИК в процессе лечения составило 24,3%, то у пациентов 2-й группы — 40,9% (р < 0,01). Обнаружена прямая корреляционная зависимость между концентрацией ЦИК и длительностью утренней скованности (r = +0,41, p < 0,05), индексом Ritchie (r = +0,47, p < 0,01) и индексом боли (r = +0,55, p < 0,01).
При обследовании больных СКВ после месячного курса терапии у пациентов 2-й группы зафиксировано более значимое снижение показателей СОЭ, СРБ, сиаловых кислот, белковых глобулиновых фракций, антинуклеарных антител, а также концентрации фибриногена. У 4 больных с торпидным течением заболевания на фоне СЭТ удалось достичь стабилизации заболевания, в то время как предшествовавшая длительная цитостатическая терапия не контролировала активность иммуновоспалительного процесса.
Снижение активности заболевания у больных СКВ подтверждалось и положительной динамикой иммунограммы. У пациентов 2-й группы установлено более выраженное снижение концентрации иммуноглобулинов, ЦИК и антинуклеарных антител по сравнению с показателями больных 1-й группы.
На фоне приема вобэнзима как у больных РА, так и СКВ наряду с положительной динамикой лабораторных показателей отмечался более быстрый регресс и системных проявлений заболеваний, в частности васкулита, периферической лимфоаденопатии, а также восстановление показателей периферической крови. Хороший эффект от терапии наблюдался при резистентных формах РА, в том числе отмечено стойкое подавление ревматоидного синовита. Кроме того, у 15 (34,1%) больных РА 2-й группы назначение вобэнзима позволило снизить дозу НПВП на 50–75% уже в первые 2 нед терапии, а у 6 (27,3%) больных СКВ в течение 1 мес уменьшить поддерживающую дозу преднизолона до 5–7,5 мг/сут, что существенно снижает риск развития побочных эффектов глюкокортикоидной терапии.
Таким образом, применение препаратов СЭТ (вобэнзима, флогэнзима) в комбинации с базисными средствами целесообразно у больных РА и СКВ с высокой клинико-иммунологической активностью заболеваний, особенно при быстропрогрессирующих вариантах течения, а также у больных с множественными висцеральными поражениями; при резистентных к терапии формах РА и СКВ; с целью снижения дозы применяемых НПВП и глюкокортикоидов, а также как метод выбора при непереносимости или недостаточной эффективности цитостатических средств. Кроме того, вобэнзим в варианте монотерапии может назначаться больным РА и СКВ, имеющим противопоказания к иммуносупрессивной терапии в связи с существующими изменениями периферической крови (тяжелый анемический синдром, цитопении различной степени выраженности и др.).
В. И. Мазуров, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН
А. М. Лила, доктор медицинских наук, профессор
СПбМАПО, Санкт-Петербург
Источник
