Кальцитонин при ревматоидном артрите

Остеопороз в ревматологии – актуальная проблема, так как ревматические заболевания – распространенная и тяжелая форма хронической воспалительной патологии, которая часто сопровождается развитием остеопороза. Ревматические заболевания и остеопороз чаще развиваются у женщин и связаны с нарушением синтеза и метаболизма половых гормонов. При ревматических заболеваниях используются глюкокортикоиды (ГК), которые приводят к развитию остеопороза. Некоторые антиостеопоретические препараты, в том числе Миакальцик, могут влиять на воспалительные и иммунные процессы [3,5]. Остеопороз – это прогрессирующее системное заболевание скелета, характеризующееся снижением массы кости и нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящее к увеличению хрупкости кости и риску переломов. Выделяют две основные формы остеопороза: первичный и вторичный. Первичный остеопороз разделяется на постменопаузальный и сенильный. Первичный остеопороз развивается чаще у женщин в период менопаузы и у мужчин в пожилом возрасте. Вторичный остеопороз является осложнением различных заболеваний (эндокринных, воспалительных, гематологических, гастроэнтерологических и др.) или лекарственной терапии (например, глюкокортикоидный остеопороз). Клиническое значение остеопороза определяется в первую очередь высоким риском переломов костей скелета [2].

В течение последних 30 лет было проведено очень большое число исследований, посвященных лечению остеопороза. Полученные данные позволили провести анализ сравнительной эффективности антиостеопоретических препаратов с позиций «медицины доказательств». Установлено, что лечение подавляющим большинством антиостеопоретических препаратов приводит к увеличению минеральной плотности костной ткани (МПКТ) различных участков скелета. Однако поскольку основная цель лечения остеопороза – снижение частоты остеопоретических переломов, то адекватными являются исследования, в которых оценивалось снижение частоты переломов костей скелета. В этом плане была оценена эффективность лишь небольшой группы антиостеопоретических препаратов, в том числе кальцитонина.

Кальцитонин является полипептидным гормоном, который секретируется парафолликулярными С–клетками щитовидной железы и обладает способностью снижать уровень Са сыворотки крови путем угнетения костной резорбции и канальцевой реабсорбции Са. В настоящее время одним из самых эффективных препаратов для лечения заболеваний костной ткани является Миакальцик – кальцитонин лосося, который в 20–40 раз активнее кальцитонина человека. Первичным фармакологическим эффектом Миакальцика является его взаимодействие со специфическими рецепторами на остеокластах, что приводит к уменьшению их активности. Этим объясняются основные биологические эффекты Миакальцика – угнетение резорбции костной ткани и понижение концентрации кальция и фосфора сыворотки крови.

Многочисленными клиническими исследованиями доказана эффективность Миакальцика в профилактике и лечении постменопаузального, постовариэктомичекого, сенильного, иммобилизационного и стероидного остеопороза [1,7,8]. Эффективность кальцитонина лосося, который применяется для лечения остеопороза в течение более 30 лет, в отношении снижения риска позвоночных переломов и переломов шейки бедра была подтверждена в 5–летнем многоцентровом (47 центров в США и Великобритании) двойном слепом плацебо–контролируемом рандомизированном исследовании PROOF (The Prevent Reccurence of Osteoporotic Fracture). Исследование показало, что Миакальцик при остеопорозе снижает риск переломов позвоночника на 36%, множественных переломов позвоночника на 45%, предотвращает потерю костной массы и увеличивает МПКТ, ингибирует костную резорбцию, улучшает качество кости и безопасен при длительном применении (по переносимости сравним с плацебо). На основании мета–анализа проведенных исследований предполагается также эффективность кальцитонина лосося в отношении снижения риска непозвоночных переломов.

Огромным достоинствоим Миакальцика, которое выделяет его в ряду других препаратов для лечения остеопороза, является его анальгезирующее действие. Оно не связано с действием препарата на кость, так как уменьшение болевого синдрома опережает изменение биохимических показателей метаболизма костной ткани. Механизм обезболивающего действия Миакальцика сложен, до конца еще не изучен. Применение Миакальцика у больных с остеопоретическими переломами позвонков и постоянным болевым синдромом позволяет не только улучшать качество жизни таких пациентов, но и раньше активизировать их и начать реабилитационные мероприятия [9].

В настоящее время в клинической практике используются парентеральная (в/м и п/к инъекции) и интраназальная формы Миакальцика. Одним из показаний к применению Миакальцика является остеопопроз при ревматических заболеваниях.

Остеопороз при ревматоидном артрите

Остеопороз осложняет течение ревматоидного артрита (РА) [3,5,6]. При РА выделяют два типа остеопороза: периартикулярный, затрагивающий околосуставные области костей, и генерализованный. В раннем периоде РА костная масса снижается в околосуставных областях, что связывают с локальным синтезом провоспалительных цитокинов в синовиальной оболочке. Околосуставной остеопороз – один из диагностических критериев РА. Позже процесс становится генерализованным, но развивается неравномерно, затрагивая в большей степени центральные отделы скелета. Его считают следствием воспаления и нарушения подвижности суставов. Установлено, что развитие переломов при РА ассоциируется с множеством факторов: возрастом, полом, активностью воспалительного процесса, функциональным статусом, длительностью болезни, особенностями проводимой терапии. Более быстрая потеря костной массы наблюдается у молодых мужчин, а более выраженное снижение МПКТ отмечается у женщин в постменопаузальном периоде. Отмечена корреляция между уровнем тестостерона в сыворотке и МПКТ шейки бедра, что подтверждает участие половых гормонов в патогенезе остеопороза. Развитие переломов коррелирует с активностью заболевания. Доказано, что снижение МПКТ во всех участках скелета коррелирует с повышением концентрации С–реактивного белка. Динамика МПКТ в различных участках скелета, особенно в кистях, может являться важным дополнительным критерием активности и прогрессирования РА. Анализ биохимических маркеров костной резорбции (гидроксипролин, пиридинолин, дезоксипиридинолин и др.) свидетельствует о том, что у больных РА наблюдается увеличение костной резорбции в отсутствие увеличения остеосинтеза. Увеличение продукции маркеров костной резорбции коррелирует с клиническими и лабораторными показателями активности воспаления. Отмечено, что МПКТ коррелирует с длительностью заболевания РА, а наибольшая скорость снижения костной массы развивается в первые годы болезни.

Остеопороз при системной красной волчанке (СКВ)

При СКВ распространенность остеопороза – 25–30%. Развитие остеопороза при СКВ может быть связано с несколькими механизмами: с активностью воспалительного процесса в суставах, поражением почек, вызывающем нарушение гидроксилирования витамина D и развитие вторичного гипопаратиреоза, постоянной продукцией провоспалительных цитокинов, усиливающих процессы резорбции, функциональной недостаточностью, ограничением инсоляции, применением глюкокортикоидов (ГК) и цитостатиков, гепарина, непрямых антикоагулянтов, транзиторной аменореей и преждевременной менопаузой.

Подходы к профилактике и лечению остеопороза при ревматических заболеваниях разработаны недостаточно. Есть сообщения об эффективности НПВП, гормональной заместительной терапии, бисфосфонатов, Миакальцика. Недавно было проведено открытое исследование эффективности интраназального кальцитонина (в сочетании с кальцием) по сравнению с монотерапией препаратами кальция у больных РА. Лечение Миакальциком сопровождалось существенным увеличением МПКТ в поясничном отделе позвоночника, что подтверждает целесообразность применения кальцитонина при PA [3,5].

Стероидный остеопороз

Длительная терапия стероидами необходима при целом ряде хронических заболеваний с аутоиммунным компонентом в патогенезе, в том числе при диффузных заболеваниях соединительной ткани и других ревматических заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, дерматомиозит, системная склеродермия, ревматическая полимиалгия, системные васкулиты). Стероидный остеопороз – вторая (после постменопаузального) по частоте форма остеопороза и самая частая форма вторичного остеопороза, связанного с приемом лекарственных препаратов. По данным Национального центра статистики здоровья США, у 20% больных, страдающих остеопорозом, причиной поражения костей является применение кортикостероидов. Частота переломов костей у больных ревматическими заболеваниями, леченных ГК, показана в таблице 1.

Особенностью стероидного остеопороза является более выраженное поражение трабекулярной (позвоночник, большой вертел), чем кортикальной (длинные кости) костной ткани. Большинство исследователей считают, что наиболее важными факторами, определяющими потерю костной ткани на фоне лечения ГК, является кумулятивная доза ГК, а также наличие других факторов риска остеопороза (детский возраст, постменопауза, низкий индекс массы тела, инвалидизация и др.). ГК оказывают негативное действие не только на «количество», но и на «качество» костной ткани. При назначении ГК наиболее быстрая потеря костной ткани развивается в течение первых 6–12 месяцев ГК–терапии. Хотя в последующем снижение МПКТ выражено в меньшей степени, отрицательная динамика сохраняется в течение всего периода применения ГК. Дискутируется вопрос о том, существует ли «безопасная» доза ГК. Имеются данные о том, что лечение низкими дозами (<5 мг/сут) ГК не оказывает существенного влияния на костную массу. Более того, высказано предположение, что при воспалительных заболеваниях суставов (например, ревматоидный артрит) ГК могут оказывать определенный защитный эффект благодаря снижению активности воспаления и улучшению функциональной способности пациентов. Однако мета–анализ результатов контролируемых исследований показал, что даже назначение минимальных (2,5 мг/сут) доз ГК может оказывать нежелательное действие на метаболизм костной ткани и способствовать снижению костной массы. Необходимо иметь в виду, что «альтернирующий» (через день) режим назначения ГК не имеет никаких преимуществ перед «стандартным» (каждый день) в отношении снижения риска развития остеопороза. Все пациенты, получающие длительное лечение ГК, имеют высокий риск развития остеопороза и переломов, независимо от возраста и пола. К факторам риска, еще более увеличивающим вероятность остеопороза, относятся: высокая кумулятивная доза ГК; возраст более 50 лет; постменопаузальный период. К вероятным факторам риска можно отнести: длительный прием ГК; высокую ежедневную дозу ГК; молодой возраст; низкую массу тела; женский пол (до менопаузы); снижение физической активности; воспалительные заболевания; другие общие факторы риска остеопороза. Желательно иметь данные МПКТ перед началом длительной стероидной терапии.

При стероидном остеопорозе происходит ослабление остеобласт–опосредованного формирования костной ткани и увеличение остеокласт–опосредованной костной резорбции. Основные патогенетические механизмы, лежащие в основе стероидного остеопороза: уменьшение абсорбции кальция в кишечнике; снижение почечной канальцевой реабсорбции и усиления потери кальция с мочой; снижение экспрессии рецепторов для витамина D; усиление синтеза ПТГ; подавление синтеза половых гормонов; снижение синтеза ПГЕ2; снижение синтеза коллагена и неколлагеновых белков; снижение синтеза локальных факторов роста костной ткани (ИПФР–1, ТФР–к и др.).

В серии исследований убедительно продемонстрирован выраженный антирезорбтивный эффект кальцитонина при ГК–индуцированном остеопорозе (табл. 2).

По данным рандомизированного плацебо–контролируемого двухлетнего исследования больных гигантоклеточным артериитом и ревматической полимиалгией, у леченных Миакальциком больных не отмечается снижение МПКТ поясничного отдела позвоночника. Результаты исследования эффектов Миакальцика Adachi et al., 1997, у больных ревматической полимиалгией, получавших терапию преднизолоном (14–21 мг/сут.), представлены на рисунке 1.

Рис. 1. Изменение МПКТ (в% от исходного уровня) у больных ревматической полимиалгией (n=31), получавших терапию преднизолоном (14-21 мг/сут) (Adachi et al. Br J Rheumatol, 1997)

Таким образом, Миакальцик замедляет прогрессирование снижения МПКТ в костях скелета (в первую очередь, поясничного отдела позвоночника) при стероидном остеопорозе, оказывает определенное профилактическое действие [3].

Сочетание остеопороза с остеоартрозом

Существует ряд общих факторов, предрасполагающих к развитию этих заболеваний: женский пол, пожилой возраст, генетическая предрасположенность (семейная агрегация, ген коллагена типа I и др.), дефицит эстрогенов и витамина D и др. До недавнего времени остеопороз и остеоартроз рассматривались, как взаимоисключающие заболевания. Во–первых, у больных остеоартрозом по сравнению с больными остеопорозом имеется ряд антропометрических различий: существенное увеличение индекса массы тела, подкожно–жировой клетчатки и мышечной силы. Во–вторых, у женщин с рентгенологическими признаками остеоартроза коленных, тазобедренных суставов и мелких суставов кистей отмечается увеличение МПКТ позвоночника и проксимального отдела бедренной кости. Однако данные, касающиеся связи увеличения МПКТ со снижением риска остеопоретических переломов костей скелета у больных с остеоартрозом, противоречивы. В недавних популяционных исследованиях было показано, что у больных остеоартрозом наблюдается снижение риска переломов костей скелета, особенно шейки бедра. Однако результаты проспективных исследований свидетельствуют о том, что у больных с остеоартрозом, несмотря на увеличение МПКТ, не наблюдается снижение риска непозвоночных переломов по сравнению с больными, не страдающими остеоартрозом. Более того, у больных с коксартрозом наблюдается увеличение риска перелома бедренной кости. Эти данные свидетельствуют о необходимости проведения мероприятий по профилактике остеопоретических переломов костей скелета не только у больных остеоартрозом со сниженной, но и «нормальной», и даже «повышенной» МПКТ. Следует принимать во внимание, что «высокая» МПКТ, по данным денситометрии, часто является артефактом, обусловленным дегенеративными изменениями у лиц пожилого возраста (остеофиты, сколиоз и др.). У больных остеоартрозом, как и при ревматоидном артрите, обнаружено развитие периартикулярного остеопороза костей, прилегающих к пораженному суставу. Полагают, что склонность к остеопоретическим переломам у больных остеоартртрозом, несмотря на отсутствие выраженного снижения МПКТ, связана с нарушением «качества» костной ткани и нарушением мышечной массы, что создает предпосылки для случайных потерь равновесия.

Наряду с высокой антиостеопоретической активностью Миакальцик обладает широким спектром системных эффектов, что делает его применение особенно привлекательным у больных остеопорозом, развивающимся на фоне остеоартроза. Интерес представляет изучение анальгетических эффектов кальцитонина, о которых говорилось выше [7,9]. Помимо прямого действия на нервные клетки, кальцитонин может подавлять боль за счет уменьшения воспаления. Кальцитонин уменьшал отек стоп, вызванный каррагенином, у крыс, ингибировал синтез простагландинов и снижал проницаемость сосудов. Кроме того, кальцитонин лосося обладает хондропротективными свойствами. При экспериментальном остеоартрозе у собак in vivo кальцитонин эффективно подавляет продукцию пиридинолина и деоксипиридинолина, тормозит прогрессирование морфологических изменений в хряще и стимулирует синтез протеогликана in vitro. Эти данные свидетельствуют не только о симптоматическом, но и, возможно, о модифицирующем влиянии Миакальцика на прогрессирование остеоартроза. Кроме того, способность кальцитонина ингибировать желудочную секрецию может быть важным свойством препарата в плане предотвращения и лечения НПВП–гастропатии у больных остеоартрозом, длительно принимающих нестероидные противовоспалительные препараты. Таким образом, Миакальцик особенно показан больным, страдающмх одновременно остеопорозом и остеоартрозом.

Литература:

1. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Муравьев Ю.В., Гуща Г.Г. Место миакальцика (синтетический кальцитонин лосося) при лечении и профилактике остеопороза. Тер. арх. 1997; 7: 86–9.

2. Лазебник Л.Б., Маличенко С.Б. Остеопороз, Методическое руководство, Москва, 1997, 62 с.

3. Скрипникова И.А., Насонов Е.Л. Остеопороз и ревматические заболевания, Медицинские новости 1997 №2 (31): 9–10

4. Никитин Ю.П., Козакова Г.Г., Игнатова А.В. Сравнительная характеристика препаратов (миакальцик, остеохин, ксидифон) в лечении ревматоидного артрита. Второй Росс. симп. по остеопорозу. Екатеринбург, 1997, 103.

5. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Насонова В.А. Проблема остеопороза в ревматологии. М., Стин, 1997.

6. Насонов Е.Л. Вторичный остеопороз: патогенез и клиническое значение при воспалительных заболеваниях суставов. Остеопороз и остеопатии 1998;3: 18–20.

7. Рожинская Л.Я., Марова Е.И., Мищенко Б.П. и др. Лечение тяжелой формы постменопаузального остеопороза кальцитонином: применение интраназального миакальцика в интермиттирующем режиме. Остеопороз и остеопатии, 1999, 3, 23–27.

8. Беневоленская Л.И. Миакальцик (кальцитонин лосося) для интраназального введения в лечении и профилактике остеопороза. Росс. ревматол. 1999; 2: 6–15. 62 с.

9. Silverman S., Azria M. The analgesic role of calcitonin following osteoporotic fracture. Osteoporosis Int., 2002, 13, 858–867.