Каратеев д е артрит

Все эти факты являются обоснованием для проведения активной терапии РА. Наблюдения за когортами больных в конце XX века позволили сделать вывод о том, что патогенетическая терапия РА способна дать не только непосредственный клинический эффект, но и улучшить отдаленные исходы болезни, а важнейшими условиями достижения такого результата являются раннее начало терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) и последовательное длительное ее проведение [6]. Широкое изучение раннего РА во всем мире привело к одному из важнейших достижений в фармакологическом лечении РА – внедрению концепции так называемого «окна возможности» («window of opportunity»). Под «окном возможности» [7] подразумевается период в дебюте болезни, когда патогенетическая терапия оказывает наиболее выраженный противовоспалительный и антидеструктивный эффект и в целом улучшает прогноз у пациентов с РА. По современным представлениям сразу после верификации диагноза РА необходимо сразу назначить больному соответствующую медикаментозную терапию. При назначении активного лечения в течение первых месяцев от появления симптоматики результаты значительно лучше, чем при более позднем начале терапии [8,9]. В то же время и для пациентов с «продвинутой» стадией болезни патогенетическая терапия сохраняет важнейшее значение.
Целями медикаментозного лечения РА являются:
1) Остановить или замедлить прогрессирование структурных изменений в суставах и соответствующих функциональных нарушений
2) Купировать симптомы заболевания
3) Индуцировать развитие клинической ремиссии
4) Улучшить качество жизни
5) Не допустить развития осложнений болезни (таких как вторичный амилоидоз), а также тяжелой коморбидной патологии (в первую очередь кардиоваскулярной).
Больному с установленным диагнозом РА должен быть назначен препарат из группы БПВП (при хорошем клиническом эффекте может быть единственным методом терапии). Другие лечебные средства используются по мере необходимости. Выбор препарата зависит от активности болезни, наличия прогностически неблагоприятных факторов, противопоказаний и переносимости лечения.
Согласно существующим рекомендациям [10–12], основным препаратом для лечения РА является метотрексат. Это обусловлено высокой клинической эффективностью, удовлетворительной безопасностью, значительным терапевтическим диапазоном дозировок, доступностью и низкой стоимостью препарата. Кроме того, метотрексат хорошо сочетается со многими синтетическими и биологическими БПВП [10], поэтому схемы комбинированной терапии по большей части основаны на метотрексате.
В то же время практика показывает, что существует значительный контингент больных РА, недостаточно отвечающих или плохо переносящих метотрексат, составляющий порядка 40% всех пациентов. Биоло­гическая терапия РА, основанная на применении блокаторов ФНО–a и ритуксимаба и постоянно развивающаяся за счет внедрения новых препаратов, несомненно, является чрезвычайно важным и перспективным направлением медикаментозного лечения этого заболевания. Однако биологическая терапия имеет целый ряд специфических ограничений, как медицинского, так и экономического характера, что существенно сдерживает ее распространение в нашей стране. При этом необходимо отметить, что для всех распространенных биологических препаратов стандартным методом применения является комбинация с метотрексатом или другим синтетическим БПВП. Поэтому с этим сохраняет высокую актуальность применение других синтетических БПВП, которые в определенной степени могут выступать в качестве «конкурентов» метотрексата.
Особый интерес в этом отношении представляет лефлуномид (Арава). К настоящему времени этот препарат уже вышел из категории «новых» и входит в стандарты терапии РА [10]. Для лефлуномида хорошо документирована высокая клиническая эффективность, не уступающая таковой у метотрексата [13,14]. Крупные метаанализы опубликованных материалов [15,16] показали, что лефлуномид превосходит сульфасалазин по выраженности клинического ответа, превосходит метотрексат по влиянию на показатели качества жизни и в равной степени тормозит развитие эрозивного процесса в суставах. В отношении переносимости и безопасности лефлуномид как минимум сопоставим с метотрексатом и превосходит сульфасалазин [15,16]. Препарат может эффективно использоваться в комбинации с метотрексатом [10,17,21]. В последнее время получены данные о возможности применения лефлуномида в составе комбинированной терапии с биологическими препаратами [14].
Российский опыт применения лефлуномида к настоящему времени также достаточно велик. Н.В. Чичасова и соавт. [19,20] в своем открытом исследовании выявили чрезвычайно высокий процент (94%) больных РА, ответивших на лечение лефлуномидом. Ю.А. Олюнин [22] в открытом исследовании выявил высокую скорость наступления клинического эффекта на терапии лефлуномидом – улучшение достигалось уже через 4 недели – и его стойкость. И.Б. Беляева [23] в открытом сравнительном исследовании показала, что терапия лефлуномидом была ассоциирована с минимальным рентгенологическим прогрессированием (по сравнению с сульфасалазином) и минимальной частотой отмен препарата (по сравнению с сульфасалазином и метотрексатом).
Важнейшей характеристикой БПВП является возможность длительного лечения конкретным препаратом, которая зависит от сложной комбинации эффективности, переносимости, стоимости, удобства применения и др. факторов, важных для конкретного пациента. В этом плане крайне интересными представляются недавно опубликованные данные из крупного американского регистра [18]. Исследователи изучили 10547 случаев новых назначений противоревматической терапии у 6018 больных РА. Оказалось, что все препараты могут быть разделены на 2 группы – т.е., приверженность к лечению которыми была выше, чем у метотрексата, и те, приверженность к лечению которыми была ниже. В первую группу попали лефлуномид и биологические препараты, во вторую – сульфасалазин, а также схемы комбинированной терапии синтетическими БПВП.
Чрезвычайно интересным и практически важным является вопрос о применении лефлуномида при раннем РА [21], в том числе в качестве первого базисного препарата. На небольших группах больных нами ранее было продемонстрировано [24], что назначение лефлуномида в первые 6 месяцев от появления симптоматики РА ассоциировано с более выраженным и стойким клиническим эффектом, чем при назначении на более поздних сроках. Предварительные результаты заставили нас продолжить эту работу.
Мы исследовали возможности применения лефлуномида в качестве первого БПВП у пациентов с ранним РА в 12–месячном открытом исследовании [25]. Было включено 30 пациентов (4 мужчин, 26 женщин, средний возраст 47,8±14,0 лет), с впервые диагностированным РА по критериям ACR 1987 г. при длительности симптоматики менее 1 года (в среднем 4,5±2,6 мес.). Данная группа пациентов наблюдалась в составе Московской когорты больных по Программе РАДИКАЛ («Ранний Артрит: Диагностика, Исход, Критерии, Активное Лечение»). У всех больных лефлуномид был назначен в качестве первого базисного препарата по схеме с использованием «загрузочной» дозы (100 мг/сут. в течение 3 дней, затем 20 мг/сут. постоянно). На момент начала терапии 22 (73,3%) больных были серопозитивными по ревматоидному фактору, у 20 (66,7%) имелось сужение суставных щелей и у 5 (16,7%) – эрозии в суставах кистей и/или стоп по данным стандартной рентгенографии, у всех больных омечался активный воспалительный процесс: в среднем 9,2±5,4 припухших и 10,7±6,6 болезненных суставов, средний индекс активности DAS28 равнялся 6,43±0,94 балла, что соответствует высокой активности болезни [10]. Низкие дозы глюкокортикоидов (10 мг/сут. в пересчете на преднизолон) были назначены 10 (33,3%) больным. Ответ на лечение оценивался по критерияv ACR [10].
12–месячный курс лечения был проведен полностью у 24 из 30 больных (80%). Лефлуномид был первично неэффективен (отсутствие 20% улучшения) у 3 (10%) пациентов, которым в связи с этим был назначен метотрексат. У 3 больных (10%) лефлуномид был отменен в связи с нежелательными реакциями (повышение трансаминаз, выпадение волос) на 8–12 мес. лечения.
На фоне терапии лефлуномидом наблюдалась быстрая положительная динамика самочувствия больных, что демонстрирует рисунке 1, где показано изменение оценки пациентом выраженности боли и глобального статуса с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Выраженный клинический ответ наблюдался в среднем через 4–6 недель после начала терапии лефлуномидом. Индекс активности DAS28, который в начале исследования составил 6,43±0,94 балла, что соответствует высокой активности РА, также быстро снизился у большинства пациентов (рис. 2) и в среднем составил к 3 месяцу лечения 4,91±0,74 балла (умеренная активность), к 6 месяцу – 4,10±0,72 балла, к 12 месяцу – 3,07±0,54 балла (низкая активность).
Оценка результатов терапии проведена с расчетом на всех больных, которым был назначен лефлуномид (intent to treat). Среди закончивших лечение максимальный эффект лечения развился к 6 месяцу терапии. Результаты были следующими (рис. 3): 1 больной продемонстрировал 20% улучшение по критериям ACR, 5 больных (16,7%) – 50% улучшение, 8 больных (26,7%) – 70% улучшение, и 13 (43,3%) развило клиническую ремиссию по критериям ACR [10]. Среди 3 больных, которым лефлуномид был отмене из–за непереносимости (см. выше), у 2 больных наблюдалась клиническая ремиссия и у 1 – 70% улучшение.
Таким образом, в группе больных с ранним РА (средняя длительность болезни 4,5 мес.) 90% ответили на терапию лефлуномидом, при этом у подавляющего большинства (86,7%) наблюдалась выраженная положительная динамика: 50–70% улучшение, в том числе более чем у 40% – клиническая ремиссия.
Суммируя приведенные выше данные, у лефлуномида как одного из основных препаратов для лечения РА имеются следующие характерные свойства:
• Клинический эффект развивается быстро (при использовании «загрузочной» дозы быстрее, чем при назначении метотрексата)
• Более выраженное, чем при лечении метотрексатом, влияние на показатели качества жизни
• Высокий процент достижения клинической ремиссии при раннем РА
• Высокая стойкость эффекта, возможность длительного проведения терапии
• Хорошая переносимость
• Доказанная эффективность в отношении торможения эрозивного процесса
• Возможность использования в комбинированной терапии как в сочетании с метотрексатом, так и в сочетании с биологическими препаратами.
В целом, лефлуномид является препаратом первого выбора при неэффективности и непереносимости метотрексата [10,16,17]. Наш опыт показывает, что при раннем РА лефлуномид имеет ряд преимуществ перед метотрексатом в качестве первого базисного препарата. Целесообразно продолжение исследований в этом направлении.