Каратеев де лечение ревматоидного артрита
Ревматоидный артрит – своего рода визитная карточка ревматологии. Вызываемые этим заболеванием поражения суставов характеризуются хроническим прогрессирующим течением. Согласно последним эпидемиологическим данным, в России ревматоидным артритом страдают порядка 800–900 тыс. человек, или 0,6% населения.
О наиболее актуальных проблемах ревматологии и инновационных методах диагностики и лечения ревматоидного артрита рассказал в беседе с нашим корреспондентом зам. директора НИИ ревматологии РАМН, д. м. н., проф. Дмитрий Евгеньевич КАРАТЕЕВ.
Дмитрий КАРАТЕЕВ
Какие актуальные вопросы ревматологии входят в сферу исследовательской деятельности НИИР РАМН?
Мы работаем по многим направлениям. Так, например, проводятся глубокие исследования в области ранней диагностики ревматических заболеваний, системных болезней соединительной ткани, внесуставных проявлений ревматоидного артрита, остеопороза, реабилитации больных ревматологическими заболеваниями. Наш институт активно изучает новый класс противоревматических генноинженерных биологических препаратов (ГИПБ). Кроме того, мы принимаем участие в нескольких десятках международных исследований новых противоревматических препаратов, включая ГИБП. Врачам и ученым необходимы статистические данные по применению новейших лекарственных средств, по учету больных, динамике развития болезни, поэтому мы работаем над составлением общероссийского регистра. В этом документе в структурированном виде будет собрана вся информация о ходе лечения больных ревматоидным артритом, поскольку именно это заболевание представляет собой модель, с помощью которой изучаются механизмы развития всех других воспалительных ревматических заболеваний.
Удалось ли ученым приблизиться к разгадке причин возникновения и механизма развития ревматоидного артрита?
За последние 10–15 лет ревматология достигла существенных успехов в диагностике и лечении ревматоидного артрита. Однако приходится констатировать: современная наука пока так и не смогла окончательно определиться с этиологией и патогенезом этого сложного и мультифакторного заболевания. На сегодняшний день предложено несколько гипотез, касающихся этиологии ревматоидного артрита. Одна из них говорит о генетической предрасположенности человека к этому аутоиммунному заболеванию. Существуют общие для ревматоидного артрита изменения в комплексе гистосовместимости человека, которые являются сочетанием аллелей HLA-DR4, кодирующие молекулы, участвующие в иммунном ответе, – так называемый общий (shared) эпитоп. Это вовсе не означает, что люди, не имеющие общего эпитопа, застрахованы от возникновения ревматоидного артрита. Но у пациентов, имеющих его, заболевание, как правило, протекает в более тяжелой форме.
Еще одна гипотеза обосновывает роль курения в развитии ревматоидного артрита. Курение может спровоцировать изменения в генных структурах белка, когда в его составе происходит замена одной аминокислоты на другую. В результате такой белок воспринимается как чужеродный, и на него может развиваться иммунная реакция. По данным ряда эпидемиологических исследований, частота развития ревматоидного артрита у курящих женщин выше, чем у некурящих. Согласно другой гипотезе, воспалительные заболевания полости рта, в частности пародонтит, имеют ряд общих с ревматоидным артритом механизмов развития. На последнем осеннем американском конгрессе ревматологов в Атланте (2010) первая же лекция, открывавшая деловую часть конгресса, была посвящена этиологии ревматоидного артрита, где, в частности, была высказана идея о взаимосвязи возникновения ревматоидного артрита с заболеваниями полости рта.
Которая из этих гипотез Вам кажется наиболее вероятной?
На мой взгляд, ключевую роль играет некое инфекционное воздействие, которое может менять антигенную структуру белков, что может запускать иммуновоспалительные реакции. Но это, повторю, лишь гипотеза. В отличие от этиологии патогенез ревматоидного артрита изучен достаточно подробно. Предполагается, что под действием неизвестного пока этиологического фактора в какой-то момент происходит активация иммунных клеток, которые в норме входят в состав оболочки суставов, и они начинают выделять медиаторы иммунной системы – провоспалительные цитокины. Последние начинают стимулировать другие иммунные клетки, а также клетки оболочки сосудов, оболочки сустава, соединительной ткани, которые, в свою очередь, активно размножаются и высвобождают медиаторы воспаления (простагландины и др.).
Происходит активное разрастание воспаленной соединительной ткани (этот процесс нередко называют псевдоопухолевым ростом), воспаленная оболочка сустава принимается давить на окружающие ткани, выделяет протеолитические ферменты, разрушая суставной хрящ и костную ткань, что приводит к деформации сустава. Процесс считается самоподдерживающим – раз начавшись, он не затухает самостоятельно. Считается, что эти иммунологические нарушения возникают задолго до развития клинически выраженного воспаления. Существуют исследовательские работы, которые показывают, что в крови некоторых больных задолго до развития артрита можно обнаружить иммунологические маркеры. Однако, поскольку у значительного количества больных данные процессы происходят первоначально только на уровне сустава и не могут быть выявлены с помощью анализов крови, скрининг заболевания в настоящее время не проводится.
Тем не менее в последние годы разработаны новые методы диагностики и лечения этой патологии.
Безусловно, можно говорить о существенном прорыве в диагностике и лечении артрита. Это произошло преимущественно благодаря успехам молекулярной биологии и иммунологии. Был разработан новый лабораторный тест – анализ крови на антицитруллиновые антитела, который апробирован во многих странах, в том числе и в России, и доказал свою высокую эффективность. Дело в том, что зачастую ревматоидный артрит очень трудно диагностировать: классическая форма артрита, когда одновременно поражаются многие суставы кистей и стоп, сопровождающаяся симметричной припухлостью, утренней скованностью, встречается у 30–40% больных, у остальных же заболевание начинается в виде недифференцированного артрита.
В связи с этим определить, какое это конкретно заболевание, бывает очень сложно, особенно у молодых пациентов. Классический тест на ревматоидный фактор выявляет заболевание в первый год его развития у 40–50% больных, у остальных пациентов анализ крови может быть стойко отрицательным. Анализ же крови на антицитруллиновые антитела как раз и помогает в тех случаях, когда результат исследования на ревматоидный фактор отрицателен или сомнителен. В 2010 г. были сформулированы новые международные критерии диагностики ревматоидного артрита, куда был включен и тест на антицитруллиновые антитела.
Сейчас, помимо рентгенологического исследования, применяется ультразвуковая диагностика суставов, которая выявляет очаги воспаления в околосуставных тканях, наличие жидкости в суставе. Магнитно-резонансная томография суставов способна обнаружить характерные изменения (включая эрозии суставных поверхностей, внутрикостные изменения) значительно раньше, чем обычное рентгеновское исследование. Комплекс иммунологических и молекулярно-генетических методик, ультразвуковое исследование и магнитно-резонансная томография позволяют не только раньше ставить диагноз, но и выбирать лечение в зависимости от объективных показателей. А это уже индивидуализированный подход к лечению. Благодаря еще одному достижению последних лет – генно-инженерным биологическим препаратам – стало возможным добиться клинической ремиссии (то есть полного отсутствия признаков активного заболевания).
Как действуют эти препараты?
Заболевание напрямую связано с иммунными нарушениями, с избыточной работой иммунной системы. В организме происходит сбой, и иммунные клетки начинают бороться против тканей суставов. Для того чтобы подавить излишнюю работу иммунитета, и применяются ГИПБ – генноинженерным способом синтезируемые молекулы, которые точечно блокируют молекулы, отвечающие за ключевые механизмы воспаления. Этот метод способен останавливать болезнь у тех, кому обычное лечение не помогает. У препаратов есть и побочный эффект – они снижают сопротивляемость организма к инфекциям, поэтому искусство врача состоит в том, чтобы выбрать тот генноинженерный биологический препарат, который наилучшим образом подходит больному. Препарат вводят пациенту в специальном кабинете под наблюдением опытных врачей и медсестер. По инициативе Ассоциации ревматологов России и нашего института при ревматологических отделениях крупных российских клиник и центров были открыты около 90 кабинетов генно-инженерной биологической терапии. В 2010 г. эти кабинеты были узаконены приказом Минздравсоцразвития РФ «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи больным с ревматическими болезнями».
При раннем начале лечения генно-инженерными биологическими препаратами мы добиваемся достижения клинической ремиссии у 40–50% больных. В настоящее время ревматологическими ассоциациями врачей Европы и США инициирована программа Treat to target (Т2Т) – «Лечение до достижения цели». Эта международная программа описывает правила ведения больных. Во-первых, активное лечение должно начинаться сразу после постановки диагноза. Во-вторых, пациент должен осматриваться после первичного назначения каждые 1–3 месяца, в зависимости от тяжести его состояния. В-третьих, эффективность лечения препаратом должна оцениваться в течение трех месяцев с момента его назначения, поскольку препараты действуют поразному, некоторые достигают положительного эффекта спустя два месяца и более.
Затем врач должен принять решение – продолжать лечение в том же варианте, отменить лечение или, наоборот, увеличить дозу препарата, перейти на комбинацию лекарственных средств. И эта процедура повторяется минимум каждые три месяца до тех пор, пока врач не добивается положительного результата. А положительным результат признается в двух случаях: при клинической ремиссии, то есть полном отсутствии воспалительного процесса, либо при стойкой низкой активности болезни, что допускается при длительном заболевании, когда процесс деформации суставов запущен. Россия активно участвует в программе Т2Т. Создан российский комитет, программа была рассмотрена на заседании экспертного совета по ревматологии при Министерстве здравоохранения и социального развития РФ, который возглавляет академик Евгений Львович Насонов. Был проведен опрос, результаты которого мы надеемся в скором времени опубликовать.
Столь значимые успехи в диагностике и терапии ревматоидного артрита требуют их повсеместного внедрения в клиническую практику, принятия новых стандартов лечения.
В 2010 г. мы провели большую работу по разработке новых стандартов лечения ревматоидного артрита, которые создавались с учетом дальнейшего развития программы госгарантий оказания бесплатной медицинской помощи россиянам. Новые стандарты лечения созданы и, насколько мне известно, согласованы с большинством департаментов Министерства здравоохранения и социального развития РФ, но пока не приняты, так что в текущем году пациенты будут получать лечение по системе ОМС, как и ранее. Для инвалидов действует программа дополнительного лекарственного обеспечения льготных больных (ДЛО) Минздравсоцразвития РФ.
К сожалению, пациент, чтобы получить лечение по данной специальной программе, должен стать инвалидом. А инвалид с ревматоидным артритом – это человек с разрушенными суставами, когда лекарственная терапия уже не так эффективна, необходимо хирургическое лечение. Кроме того, существует государственная система оказания высокотехнологичной медицинской помощи (ВМП), которая позволяет получить лечение новейшими лекарственными препаратами в лучших клиниках Российской Федерации. Безусловно, с принятием новых стандартов медицинской помощи мы сможем реально перейти к персонифицированной терапии больных артритом. Таким образом, в России у пациентов есть возможность лечиться самыми эффективными и современными лекарствами бесплатно, другой вопрос, что эта возможность пока ограничена.
А сколько на сегодняшний день больных с ревматоидным артритом проживает в нашей стране, и какая их доля получает столь им необходимую терапию?
К сожалению, глобальной статистики по стране мы не имеем, работа над созданием национального регистра еще не закончена. Согласно официальным цифрам, в России проживает примерно 300 тыс. больных ревматоидным артритом. По данным эпидемиологических исследований, их порядка 800–900 тыс., или около 0,6% от численности населения. В лечебных учреждениях крупных городов примерно 5% от общего числа больных получают бесплатную дорогостоящую и эффективную помощь с применением генноинженерной биологической терапии. В НИИ ревматологии этот показатель выше и составляет порядка 10–15% пациентов, поскольку мы являемся федеральной клиникой, осуществляем лечение в рамках ВМП, и к нам приезжают больные со всех российских регионов.
Новые государственные стандарты лечения ревматоидного артрита и других ревматических заболеваний необходимы в первую очередь нашим больным и организаторам здравоохранения. А для практикующих врачей существуют клинические рекомендации по диагностике и лечению пациентов, которые разрабатывает Ассоциация ревматологов России. Первые клинические рекомендации по ревматоидному артриту были изданы в 2006 г., вторые вышли в свет в прошлом году, сейчас идет работа над обновленным вариантом рекомендаций.
В заключение нашей беседы, подчеркну: очень важно, чтобы пациенты попадали к ревматологам на ранних стадиях заболевания. Несвоевременная диагностика зависит от множества объективных и субъективных причин – запоздалое обращение к врачам, их недостаточная настороженность в отношении специфической симптоматики, присущей ревматическим болезням, и др. В НИИ ревматологии ведется большая образовательная деятельность, основная цель которой – информировать практикующих врачей о самых современных методах диагностики и лечения ревматологических заболеваний. Лишь сочетание этих методик позволяет успешно влиять на воспалительный процесс и добиваться в лечении болезни стойкой клинической ремиссии.
СПРАВКА
Отдел ранних артритов НИИ ревматологии РАМН Отдел ранних артритов функционирует как центр, специализирующийся на ранней диагностике и лечении больных с воспалительными ревматическими заболеваниями, в первую очередь ревматоидным артритом.
Главными направлениями деятельности отдела являются:
- разработка методов ранней диагностики ревматических заболеваний;
- изучение закономерностей развития, методов прогнозирования течения и исходов ревматических заболеваний;
- совершенствование системы современного антиревматического лечения;
- разработка новых методов патогенетической терапии ревматических заболеваний.
Научная работа по главным направлениям деятельности отдела ведется в рамках программы «РАДИКАЛ», которая была разработана сотрудниками отдела и утверждена Российской академией медицинских наук. Основная часть клинической работы сотрудников отдела связана с диагностикой впервые возникших болезней суставов, включая наиболее сложные случаи, а также с лечением воспалительных ревматических заболеваний, в первую очередь ревматоидного артрита. В состав Отдела ранних артритов входят две лаборатории:
- лаборатория прогнозирования исходов и течения ревматических заболеваний;
- лаборатория клинической фармакологии.
Руководитель Отдела ранних артритов, заведующий лабораторией прогнозирования исходов и течения ревматических заболеваний, доктор медицинских наук Дмитрий Евгеньевич КАРАТЕЕВ.
Источник
1. van Nies JA, Krabben A, Schoones JW, et al. What is the evidence for the presence of a therapeutic window of opportunity in rheumatoid arthritis? A systematic literature review. Ann Rheum Dis. 2014 May;73(5):861–70. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-203130. Epub 2013 Apr 9.
2. Knevel R, Schoels M, Huizinga TW, et al. Current evidence for a strategic approach to the management of rheumatoid arthritis with disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2010 Jun;69(6):987–94. doi: 10.1136/ard.2009.126748. Epub 2010 May 6.
3. Smolen JS, Aletaha D, Bijlsma JW, et al. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis. 2010 Apr;69(4):631–7. doi: 10.1136/ard.2009.123919. Epub 2010 Mar 9.
4. Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with systemic and biological disease-modifying anti-rheumatic drugs: 2013. Ann Rheum Dis. 2010 Apr;69(4):631–7. doi: 10.1136/ ard.2009.123919. Epub 2010 Mar 9.
5. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Чичасова НВ. Рекомендации EULAR по лечению ревматоидного артрита – 2013: общая характеристика и дискуссионные проблемы. Научно-практическая ревматология. 2013;51(6):609–22. [Nasonov EL, Karateev DE, Chichasova NV. EULAR recommendations for the treatment of rheumatoid arthritis-2013: general characteristics and disputable problems. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;51(6):609–22. (In Russ.)]. DOI: https://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2013-609-22
6. Насонов ЕЛ, Мазуров ВИ, Каратеев ДЕ и др. Проект рекомендаций по лечению ревматоидного артрита Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России»-2014 (часть 1). Научно-практическая ревматология. 2014;52(5):477–494. [Nasonov EL, Mazurov VI, Karateev DE, et al. Project recommendations on treatment of rheumatoid arthritis developed by all-russian public organization «Association of rheumatologists of Russia»-2014 (part 1). Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(5):477–494. (In Russ.)]. DOI: https://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2014-477-494.
7. Насонов ЕЛ. Лечение ревматоидного артрита-2012: место метотрексата. Научно-практическая ревматология. 2012;51(приложение 1):1–24. [Nasonov EL. Treatment of rheumatoid arthritis-2012: place of methotrexate. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2012;51(s1):1–24. (In Russ.)].
8. Schiff MH, Jaffe JS, Freundlich B. Head-to-head, randomized, crossover study of oral versus subcutaneous methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: drug-exposure limitations of oral methotrexate at dose ≥15 mg may be overcome with subcutaneous administration. Ann Rheum Dis. 2014 Aug;73(8):1549–51. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-205228. Epub 2014 Apr 12.
9. Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ, Муравьев ЮВ и др. Первое российское стратегическое исследование фармакотерапии ревматоидного артрита (РЕМАРКА). Научно-практическая ревматология. 2013;51(2):117–26. [Karateev DE, Luchikhina EL, Murav’ev YuV, et al. The first russian strategic study of pharmacotherapy for rheumatoid arthritis (REMARCA). Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;51(2):117–26. (In Russ.).] DOI: https://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2013-637
10. Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ, Демидова НВ и др. Первое российское стратегическое исследование фармакотерапии ревматоидного артрита (РЕМАРКА): результаты лечения 130 больных в течение 12 месяцев. Научно-практическая ревматология. 2014;52(6):607–14. [Karateev DE, Luchikhina EL, Demidova NV, et al. The first russian strategic study of pharmacotherapy for rheumatoid arthritis (REMARCA): results of 12-month treatment in 130 patients. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(6):607–14. (In Russ.)]. DOI: https://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2014-607-614.
11. Nam JL, Ramiro S, Gaujoux-Viala C, et al. Efficacy of biological disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the 2013 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2014 Mar;73(3):516–28. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204577. Epub 2014 Jan 7.
12. Насонов ЕЛ, редактор. Ревматология. Клинические рекомендации. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2010. 752 c. [Nasonov EL, editor. Revmatologiya. Klinicheskie rekomendatsii [Rheumatology. Clinical recommendations]. Moscow: GEOTAR-Media; 2010. 752 p.]
13. Baumgartner SW, Fleischmann RM, Moreland LW, et al. Etanercept (Enbrel) in patients with rheumatoid arthritis with recent onset versus established disease: improvement in disability. J Rheumatol. 2004 Aug;31(8):1532–7
14. Hyrich KL, Watson KD, Silman AJ, et al. Predictors of response to anti-TNFalpha therapy among patients with rheumatoid arthritis: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Rheumatology (Oxford). 2006 Dec;45(12):1558-65. Epub 2006 May 16.
15. Jawaheer D, Olsen J, Hetland ML. Sex differences in response to anti-tumor necrosis factor therapy in early and established rheumatoid arthritis – results from the DANBIO registry. J Rheumatol. 2012 Jan;39(1):46–53. doi: 10.3899/jrheum.110548. Epub 2011 Nov 15.
16. Jamal S, Patra K, Keystone EC. Adalimumab response in patients with early versus established rheumatoid arthritis: DE019 randomized controlled trialsubanalysis. Clin Rheumatol. 2009 Apr;28(4):413–9. doi: 10.1007/s10067- 008-1064-0. Epub 2008 Dec 9.
17. Yazici Y, Moniz Reed D, Klem C, et al. Greater remission rates in patients with early versus long-standing disease in biologic-naive rheumatoid arthritis patients treated with abatacept: a post hoc analysis of randomized clinical trial data. Clin Exp Rheumatol. 2011 May–Jun;29(3):494–9. Epub 2011 Jun 29.
18. Escudero-Vilaplana V, Ramirez-Herraiz E, Trovato-Lopez N, et al. Influence on effectiveness of early treatment with anti-TNF therapy in rheumatoid arthritis. J Pharm Pharm Sci. 2012;15(3):355–60.
19. Favalli E, Pregnolato F, Biggioggero M, Meroni PL. The role of biologic agents in damage progression in rheumatoid arthritis: indirect comparison of data coming from randomized clinical trials. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2012 Aug;4(4):213–23. doi: 10.1177/1759720X12449082.
20. Barra L, Ha A, Sun L, et al. Efficacy of biologic agents in improving the Health Assessment Questionnaire (HAQ) score in established and early rheumatoid arthritis: a meta-analysis with indirect comparisons. Clin Exp Rheumatol. 2014 May–Jun;32(3):333–41. Epub 2014 Jan 24.
21. Jones G, Darian-Smith E, Kwok M, Winzenberg T. Effect of biologic therapy on radiological progression in rheumatoid arthritis: what does it add to methotrexate? Biologics. 2012;6:155–61. doi: 10.2147/BTT.S20659. Epub 2012 Jul 2.
22. Westhovens R, Robles M, Ximenes AC, et al. Clinical efficacy and safety of abatacept in methotrexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic factors. Ann Rheum Dis. 2009 Dec;68(12):1870–7. doi: 10.1136/ard.2008.101121
23. Bathon J, Robles M, Ximenes AC, et al. Sustained disease remission and inhibition of radiographic progression in methotrexate-naive patients with rheumatoid arthritis and poor prognostic factors treated with abatacept: 2-year outcomes. Ann Rheum Dis. 2011 Nov;70(11):1949–56. doi: 10.1136/ard.2010.145268
24. Emery P. Why is there persistent disease despite biologic therapy? Importance of early intervention. Arthritis Res Ther. 2014;16(3):115
25. van den Broek M, Klarenbeek NB, Dirven L, et al. Discontinuation of infliximab and potential predictors of persistent low disease activity in patients with early rheumatoid arthritis and disease activity scoresteered therapy: subanalysis of the BeSt study. Ann Rheum Dis. 2011 Aug;70(8):1389–94. doi: 10.1136/ard.2010.147751. Epub 2011 Apr 24.
26. Nam JL, Villeneuve E, Hensor EM, et al. Remission induction comparing infliximab and high-dose intravenous steroid, followed by treat-to-target: a double-blind, randomised, controlled trial in new-onset, treatment-naive, rheumatoid arthritis (the IDEA study). Ann Rheum Dis. 2014 Jan;73(1):75–85. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203440. Epub 2013 Aug 2.
27. Smolen JS, Emery P, Fleischmann R, et al. Adjustment of therapy in rheumatoid arthritis on the basis of achievement of stable low disease activity with adalimumab plus methotrexate or methotrexate alone: the randomised controlled OPTIMA trial. Lancet. 2014 Jan 25;383(9914):321–32. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61751-1. Epub 2013 Oct 26.
28. Detert J, Bastian H, Listing I, et al. Induction therapy with adalimumab plus methotrexate for 24 weeks followed by methotrexate monotherapy up to week 48 versus methotrexate therapy alone for DMARD-naive patients with early rheumatoid arthritis: HIT HARD, an investigator-initiated study. Ann Rheum Dis. 2013 Jun;72(6):844–50. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-201612. Epub 2012 Jun 27.
29. Emery P, Wiland P, Dudler J, et al. Reduced/withdrawn dose of etanerceptmethotrexate therapy of early rheumatoid arthritis has a favourable impact on patient-reported outcomes compared with MTX alone or placebo: The PRIZE Study. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppl3):765.
30. Nam JL, Villeneuve E, Hensor EM, et al. A randomised controlled trial of etanercept and methotrexate to induce remission in early inflammatory arthritis: the EMPIRE trial. Ann Rheum Dis. 2014 Jun;73(6):1027–36. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204882. Epub 2014 Mar 11.
31. Emery P, Breedveld FC, Hall S, et al. Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etanercept in active early, moderate to severe rheumatoid arthritis (COMET): a randomized, double-blind, parallel treatment trial. Lancet. 2008 Aug 2;372(9636):375–82. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61000-4. Epub 2008 Jul 16.
32. Dougados MR, van der Heijde DM, Brault Y, et al. When to adjust therapy in patients with rheumatoid arthritis after initiation of etanercept plus methotrexate or methotrexate alone: findings from a randomized study (COMET). J Rheumatol. 2014 Oct;41(10):1922–34. doi: 10.3899/jrheum.131238. Epub 2014 Aug 15.
33. Smolen JS, Nash P, Durez P, et al. Maintenance, reduction, or withdrawal of etanercept after treatment with etanercept and methotrexate in patients with moderate rheumatoid arthritis (PRESERVE): a randomised controlled trial. Lancet. 2013 Mar 16;381(9870):918–29. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61811-X. Epub 2013 Jan 17.
34. Tanaka Y, Hirata S. Intensive intervention can lead to a treatment holiday from biological DMARDs in patients with rheumatoid arthritis. Drugs. 2014 Dec;74(18):2129–39. doi: 10.1007/s40265-014-0323-4.
Источник
