Кардиоваскулярная патология при ревматоидном артрите

— [ Страница 1 ] —

На правах рукописи

САИДОВ ЁР УМАРОВИЧ

КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ ПАТОЛОГИЯ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ

14.01.04 – внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Душанбе — 2010

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней Таджикского государственного медицинского университета им. Абуали ибни Сино

Научный консультант:доктор медицинских наук, профессор Шарипова Хурсанд Ёдгоровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор,

член-корр АН РТ Хамидов Набиджон

Хамидович

доктор медицинских наук, профессор

Ёров Нарзы Курбанович

доктор медицинских наук

Авезов Сайфулло Абдуллоевич

Ведущая организация: Государственное учреждение Институт

ревматологии Российской академии

медицинских наук

Защита диссертации состоится «____» _____________ 2010 г. в _____ часов на заседании

диссертационного совета Д 737. 005. 02 при Таджикском государственном медицинском уни-

верситете им. Абуали ибни Сино (734003, Душанбе, проспект Рудаки, 139).

С диссертации можно ознакомиться в библиотеке Таджикского государственного медицинского университета им. Абуали ибни Сино

Автореферат разослан «____» ___________________ 2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук, доцент Бабаева Л.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В современной медицине наиболее распространенной причиной смерти во всем мире считается кардиоваскулярная патология (КВП), а взаимосвязь атеросклероза (АС) и КВП с аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит (РА) и системная красная волчанка (СКВ) с частым возникновением осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы представляется особенно актуальной, и по-прежнему остается малоизученной и дискутабельной (Насонов Е.Л., 2004; Ивлева А.Я.,2007; Беленков Ю.Н. и соавт., 2007; Попкова Т.В. и соавт., 2008)

По мнению В.А.Насоновой (2003), в свете воспалительной теории атеросклероза (Насонов Е.Л. и соавт., 2003;; Libby P et al., 2003; Sattar N. et al., 2003; Кухарчук В.В., 2009), одной из важнейших задач XXI века является дальнейшее исследование взаимоотношения системных аутоиммунных заболеваний и АС, что позволит оценить динамику нарушений липидного обмена, способствующих поражению сосудистой стенки. Более того, именно системные ревматические заболевания являются сосредоточением таких основных теоретических проблем медицины, как иммунитет, острое и хроническое воспаление, иммуногенетика и РА считается своеобразной моделью для изучения взаимосвязи аутоиммунитета, АС и артериальной гипертонии (АГ) (Сигидин Я.А. и соавт, 2004; Ильина А.Е., 2006; Metsios G.S. et al., 2007; Шилкина Н.П. и соавт., 2008). И не случайно, что успехи в изучении РА, особенно его терапии, оказывают существенное влияние на развитие не только ревматологии, но и медицины в целом (Сигидин Я.А. и соавт., 2004).

В целом, РА — чрезвычайно гетерогенное заболевание, основу патогенеза которого составляет сложное, плохо изученное сочетание генетически детерминированных и приобретенных дефектов (дисбаланс) нормальных иммунорегуляторных механизмов, ограничивающих патологическую активацию иммунной системы в ответ на потенциально патогенные, а нередко и физиологические стимулы (Emery P.,2002). Это определяет многообразие клинических, патологических и иммунологических проявлений, что делает РА похожим на иммунологически синдром, нежели на одну «гомогенную» болезнь.

Предполагается, что «агрессивное» подавление воспаления в самом начале болезни, может способствовать снижению риска инвалидности и преждевременной летальности больных РА (Насонов Е.Л. и соавт., 2006; 2008).

Одной из основных причин летальности при РА являются сердечно-сосудистые катастрофы (инфаркт миокарда — ИМ, инсульт, внезапная коронарная смерть), обусловленные ранним развитием и быстрым прогрессированием атеросклеротического поражения сосудов (Демина А.Б., 2005; Naz S.M. et al., 2007). В недавних исследованиях установлено, что увеличение риска кардиоваскулярных осложнений (КВО) у больных РА связано не только с традиционными факторами риска (ФР), но и с особенностями иммуновоспалительных механизмов, лежащими в основе патогенеза РА и АС (Насонов Е.Л., 2004; Шилкина Н.П. и соавт., 2008; Попкова Т.В. и соавт., 2009). В этой связи само заболевание и его лечение ныне признаны вероятными ФР кардиоваскулярного поражения (Насонов Е.Л., 2004).

В последние десятилетия заметно возрос интерес к роли воспаления в развитии и прогрессировании АС и связанных с ним осложнений (Дмитриев В.А. и соавт., 2006; Кухарчук В.В., 2009; Цурко В.В. и соавт., 2009). Полагают, что системный воспалительный процесс при РА, характеризующийся активацией и пролиферацией эндотелиальных и гладкомышечных клеток, прокоагулянтного звена гемостаза с одновременным угнетением фибринолитической активности, образованием цитокинов и факторов роста способствует отложению липидов в сосудистой стенки, имеет существенное патогенетическое значение в прогрессирование АС, в дестабилизации атеросклеротической бляшки и, соответственно, в развитии КВО (Стрюк Р.И. и соавт., 2008; Шилкина Н.П. и соавт., 2008; Новикова Д.С. и соавт., 2009;).

Традиционные ФР кардиоваскулярных заболеваний (КВЗ) при РА подобны таковым в основной популяции: дислипидемия, сахарный диабет (СД), курение, АГ, возраст, отягощенная наследственность по КВЗ и др. (Никитина Н.М. и соавт., 2009). В последние годы (Бокарев И.Н., 2004; Кошурникова М.А., 2006) к ним добавились гиперфибриногенемия и тревожно-депрессивные расстройства (ТДР). В ряде работ (Козлова Л.К., 2003; Попкова Т.В., 2009) ускоренное развитие АС и КВП при РА связывают с активностью и длительностью заболевания, наличием системных проявлений, кумулятивной дозой ГК и отсутствием базисных противовоспалителных препаратов (БПВП) в комплексной терапии больных.

В этой связи клиническое значение показателей активации иммунитета и дисфункция эндотелия, белки острой фазы воспаления являются предметом наиболее интенсивного изучения в современной кардиологии. Среди воспалительных маркёров АС и КВЗ в последние годы особое значение придают С-реактивному белку (СРБ) (Ребров А.П., 2004; Александрова Е.Н. и соавт., 2007; Цурко В.В. и соавт., 2009). По современным представлениям, небольшое увеличение концентрации СРБ, определяемого с помощью высокочувствительных методов, отражает хроническое, субклинически текущее воспаление сосудистой стенки и рассматривается в качестве маркера и независимого проспективного ФР кардиоваскулярных осложнений у здоровых лиц и пациентов с КВЗ (Александрова Е.Н. и соавт., 2007; Цурко В.В. и соавт., 2009; Кухарчук В.В., 2009).

В целом, чрезвычайная гетерогенность РА, наличие многочисленных ФР, как традиционных, так и специфических и неоднородность патогенетических аспектов поражения КВС объясняют развитие широкого спектра кардиоваскулярного континуума у больных РА (Козлова Л.К., 2003; Колотова Г.Б. и соавт., 2007; Попкова Т.В. и соавт., 2008).

Однако, несмотря на чрезвычайную важность проблемы как с теоретической, так и с практической точек зрения и наличие большого количества исследований, посвященных проблеме развития АС и КВП при РА, сведения о распространенности КВЗ, ФР и механизмах атерогенеза и поражения КВП остаются во многом противоречивыми. Имеющиеся сообщения в литературе носят весьма фрагментарный характер, не лишены субъективизма и гипотетичности.

Данные о комплексном исследования клинико-электрокардиографических (ЭКГ) и ЭхоКГ-изменений, состоянии клеточного и гуморального иммунитета, свертывающей системы крови, липидного обмена и микроциркуяции (МЦ) у больных РА, как на ранних, так и поздних стадиях заболевания в доступной нам литературе мы не встретили. Другой важной, но малоизученной проблемой является дисфункция психоэмоцмонального статуса у больных РА, особенно при сочетании с КВП. Исследования ТДР у пациентов с РА появились в самые последние годы, и данная проблема еще далека от разрешения (Уланова Е.А., 2005; Балабанова Р.М. и соавт., 2005; Насонов Е.Л. и соавт., 2008).

С другой стороны, наличие КВП у больных РА с учетом кардиотоксичности большинства противовоспалительных препаратов во многом осложняет без того трудную задачу лечения основного заболевания и требует оптимизации терапии в целом и применение препаратов с целью коррекции артериального давления (АД) и других гемодинамических нарушений у больных данной коморбидности.

Малоизученными остаются также проблемы, связанные с диагностики раннего РА (РРА), «агрессивное» подавление воспаления в самих ранних стадиях РА (в пределах «окна возможности») и вопросы интенсификации терапии при тяжелых формах заболевания (Каратеев Д.Е. и соавт., 2008; Соловьев С.К. и соавт., 2009).

Целью настоящего исследования явились комплексные клинико-лабораторные, инструментальные и морфологические оценки состояния КВС у больных РА, как на ранних, так и поздних стадиях развития заболевания, а также обоснование целесообразности применения ИАПФ у пациентов с коморбидностью РА и КВП, оптимизация и интенсификация терапевтической стратегии в целом.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-ЭКГ изменения у больных РА и их отличительные особенности в зависимости от степени активности, стадии и клинических форм заболевания.

2. Оценить морфо-функциональные особенности левых отделов сердца у больных РА в зависимости от клинических форм заболевания и наличия АГ.

3. Изучить вопросы, связанные с ассоциативную взаимосвязь АГ и ИБС с особенностями иммунопатологических нарушений, характерных для РА и, отчасти, со способами его терапии.

4. Сравнительно оценить роль традиционных и специфических (болезньсвязанных) ФР в раннем развитии АС и изучить ассоциацию маркеров воспаления (СРБ) с клиническими и субклиническими проявлениями АС.

5. Изучить общие закономерности изменений состояния свертывающей системы крови, липидного обмена, микроциркуляции (МЦ), качества жизни (КЖ), функциональных нарушений и уровень тревожности у больных РА в целом и их отличительных особенностей в зависимости от наличия КВП.

6. Изучить вопросы диагностики, клинико-иммунологические особенности и комплексной оценки состояния КВС при раннем РА.

7. Выяснить реальную возможность развития ревматоидного васкулита, изучить особенности его течения, клинической, лабораторной и морфологической диагностики и определить основные показания к переводу терапии в интенсивный режим с учетом оценки характера течения РА.

8. Оценить эффективность МТ с быстрой эскалацией дозы препарата до15-20 мг/нед, как на ранних (в пределах «окно возможности» с целью «агрессивного» подавления воспаления в дебюте РА), так и на поздних стадиях РА, а также обосновать целесообразность применения ИАПФ (эналаприла) при коморбидности РА и КВП и оптимизировать терапевтическую стратегию в целом.

Научная новизна. Впервые дана комплексная и дифференцированная оценка состояния КВС, свертывающей системы крови, липидного обмена и МЦ, а также функциональных нарушений, КЖ и уровня тревожности у больных РА в зависимости от активности, клинических форм заболевания и характера проводимой терапии, как на ранних, так и на поздних стадиях РА, показана роль и значимость полученных сдвигов в механизмах прогрессирования и генерализации ревматоидного воспаления.

Установлено, что у больных РА на поздних стадиях заболевания с высокой частотой и в широком диапазоне, встречаются как субклинические, так и клинические симптомы поражения КВС, чаще всего субклинические симптомы АС, повышение АД, гипертрофия и диастолическая дисфункция левого желудочка (ГЛЖ, ДДЛЖ), нарушения ритма и проводимости сердца.

Впервые установлено, что развитие и прогрессирование КВП у больных РА в определенной степени взаимосвязаны с особенностями иммунопатологических нарушений, характерных для РА, и отчасти с его терапией. При этом выявлено, что наиболее отличительными особенностями ИБС при коморбидности с РА являлись безболевое и/или малосимптомное течение, ярко выраженные гиперкогуляционные сдвиги в крови, высокий уровень тревожности и хронологическая взаимосвязь с суставным синдромом.

Установлено, что с учетом тесной ассоциации АГ с клинико-иммунологическими особенностями РА, уровнем тревожности, а также с приемом НПВП и ГК, можно предположить, что повышение АД, возможно, является маркером особого «субтипа» РА с синдромом АГ.

Впервые в республике нами установлено раннее ускоренное развитие АС и роль маркеров воспаления (СРБ) в атерогенезе. Установлено, что наряду с традиционными ФР в раннем развитии АС у больных РА значимую роль играют, так называемые, «специфические» ФР, связанные с патогенезом РА, и отчасти со способами его терапии.

Впервые установлено, что уровень СРБ является наиболее чувствительным лабораторным параметром как для оценки активности (особенно в дебюте), так и эффективности терапии РА, ассоциируется с напряженностью свертывающей системы крови и липидного обмена, и, дополняя традиционных ФР, одновременно является и прогностическим маркером в отношении риска развития КВЗ и их осложнений у больных РА.

Установлено, что наиболее информативными проявлениями РА в дебюте являются: утренняя скованность, положительный тест «поперечного сжатия», уровень СРБ, активация CD4+Т-лимфоцитов, и отмена НПВП на определенный срок способствует появлению типичных симптомов заболевания.

Комбинированное применение МТ и низких доз ГК (в качестве «бридж терапии») и по специальным показаниям перевод терапии в интенсивном режиме у пациентов с РРА в диапазоне «окно возможности», по сравнению с больными с развернутой стадией заболевания у подавляющего большинства больных индуцирует состояние клинической ремиссии (70,4% против 40);

Установлено, что длительное применение эналаприла в комбинации с МТ, у больных РА с КВП приводит к нормализации АД, вызывает регрессию ГЛЖ, улучшает МЦ и гемокоагуляционые показатели, и положительно влияет на липидный обмен.

Наличие ревматоидного васкулита у пациентов с самым неблагоприятным вариантом течения РА – быстропрогрессирующий с постоянно высокой активностью, является прямым показанием к терапии в интенсивном режиме – «пульс-терапии».

Практическая значимость работы. Выявленный широкий спектр кардиоваскулярных симптомов при комплексной оценке состояния КВС у больных РА, несмотря на скудность субъективной симптоматики, диктует необходимость их своевременной диагностики.

Ускоренное развитие атеросклеротического поражения сосудов у больных РА диктует необходимость своевременного выявления и коррекции модифицируемых ФР.

С целью ранней диагностики АС и КВП необходимо динамическое обследование всех пациентов с РА с использованием УЗИ сонных артерий, ЭКГ, ЭхоКГ.

У больных РА целесообразно определение концентрации СРБ в динамике для оценки не только активности заболевания и эффективности терапии, но и с целью оценки кардиоваскулярного риска.

Оценка характера МЦ нарушений, состояния свертывающей системы крови и липидного обмена у больных РА может помочь в своевременной диагностике степени изменений изучаемых параметров на фоне высокой степени активности воспалительного процесса, АГ, АС и КВП.

Оценка степени функциональных нарушений, КЖ и уровня тревожности при коморбидности РА с КВП показывает, что хроническое прогрессирующее течение заболевания оказывает выраженное отрицательное влияние на функциональное состояние, КЖ и на систему психологических защитных механизмов личности больных, обусловливая высокий уровень тревожности.

Диагностика РА на ранних стадиях является достаточно трудной задачей, эти трудности имеют не только медицинский, но и организационный характер, и эти аргументы диктуют необходимость создания в нашей республике «клиник раннего артрита».

Комбинированное применение МТ и низкие дозы ГК, в качестве «бридж терапии» сроком на 3 мес. у больных РРА в диапазоне «окно возможности» приводит к достаточно длительной клинико-лабораторной ремиссии.