Кетонал и ревматоидный артрит
Профессор Н.В. Чичасова, чл.-корр. РАМН, профессор Е.Л. Насонов,
к.м.н. Г.Р. Имаметдинова
ММА имени И.М. Сеченова
Заболевания суставов – одна из самых частых причин обращения пациента к врачу
(рис. 1). Болевой синдром, сопровождающий поражение суставов и периартикулярных
тканей в большинстве случаев носит хронический характер, значительно ухудшая
качество жизни пациента. Хотя причин для появления боли в различных структурах
опорно–двигательного аппарата достаточно много: боли могут быть связаны с
поражением сосудов или нервов, с повышением внутримедуллярного давления, со
спазмом периартикулярных мышц, однако наиболее часто болевой синдром
связан с развитием хронического воспаления в синовиальной оболочке.
Больные, страдающие ревматоидным артритом, болезнью Бехтерева, псориатической
артропатией нередко вынуждены в течение многих лет принимать обезболивающие
препараты, которые должны обладать и противовоспалительным эффектом. Нарастание
частоты развития деформирующего остеоартроза в популяции также увеличивает число
пациентов, нуждающихся в применении средств, облегчающих боль. Поэтому к
препаратам, уменьшающим воспаление и боль предъявляются определенные требования:
препараты должны быть эффективны и хорошо переносимы как в короткие сроки, так и
в длительные сроки применения.
Рис. 1. Частота развития различных заболеваний в популяции (US
National Health Interview Survey, 1999)
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) обладают тремя
основными действиями – анальгетическим, противовоспалительным и жаропонижающим.
Они широко применяются в медицинской практике в первую очередь для купирования
острой и хронической боли различного происхождения. Большинство препаратов этой
группы являются по своему основному механизму действия неселективными
ингибиторами фермента циклооксигеназы (ЦОГ), участвующей в распаде фосфолипидов
клеточных мембран при повреждении клеток [1], что определяет их терапевтическое
действие (подавление ЦОГ–2), но связано и с развитием побочных реакций
(подавление ЦОГ–1). Эти положения легли в основу разработки нового класса НПВП–ЦОГ–2 селективных препаратов (мелоксикам, нимесулид, целекоксиб),
эффективность которых при хронических воспалительных заболеваниях опорно–двигательного
аппарата хорошо известна клиницистам, а переносимость в отношении слизистой
желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) сопоставима с применением плацебо [2,3].
При
применении неселективных ингибиторов ЦОГ считалось, что более выраженный
анальгетический или противовоспалительный эффект обязательно сопряжен и с
большей частотой побочных эффектов. Однако в последние годы появились новые
факты о ЦОГ–независимых механизмах эффективности и токсичности НПВП [4].
Появились сообщения о наличии у неселективных НПВП центрального механизма
анальгетического действия, которое в большинстве случаев более выражено, чем у
селективных ингибиторов ЦОГ–2 [5,6].
Препарат кетопрофен (Кетонал) является производным пропионовой
кислоты, также как и хорошо и давно известные ибупрофен, флюрбипрофен.
Производные пропионовой кислоты среди других неселекитвных НПВП обладают
наиболее хорошей переносимостью. Хорошо известен его выраженный анальгетический
эффект, превышающий таковой при применении производных фенилуксусной кислоты (диклофенака),
индолуксусной кислоты (индометацина). В этой связи «a priori» считалось, что у
кетопрофена должна быть и плохая переносимость. Возможно поэтому Кетонал более
широко применяется специалистами, занимающихся проблемами острого болевого
синдрома хирурги, травматологи, стоматологи, гинекологи и онкологи, чем
специалистами ревматологами. В работах П.С. Векшева и соавт. [7] оптимальное
обезболивание при оперативных вмешательствах малой травматичности в 94,3%
случаев достигалось монотерапией Кетоналом в дозе 100 мг 2-3 раза в сутки. При
оперативных вмешательствах высокой травматичности применение Кетонала позволило
уменьшить дозу наркотических анальгетиков [8]. Сравнительное исследование
эффективности различных НПВП в послеоперационном обезболивании показало
преимущества Кетонала (300 мг/сутки в/м) перед диклофенаком (150-200 мг/сутки
в/м) и кеторолаком (90 мг/сутки в/м) при лучшей переносимости Кетонала: частота
нежелательных эффектов составила соответственно 4%, 31% и 14% [9,10]. Также
высокая эффективность и лучшая переносимость Кетонала по сравнению с
индометацином и диклофенаком отмечена при лечении болевого синдрома у больных с
злокачественными образованиями [11]. При использовании Кетонала для
обезболивания в гинекологической практике после эндоскопических вмешательств
было показано, что наиболее эффективной формой препарата являются таблетки
форте по сравнению со свечевой и капсулированной формами [12].
Врачревматолог в большинстве случаев имеет дело с хроническими заболеваниями
суставов (артрит, артроз), когда пациенты вынуждены многие месяцы и годы
непрерывно применять НПВП.
Необходимая длительность приема НПВП и известный факт,
что частота побочных реакций со стороны ЖКТ (язв слизистой желудка и 12перстной
кишки, кровотечений) на фоне приема НПВП выше у больных с поражением
опорнодвигательного аппарата, чем у страдающих иными видами хронической боли
[13], заставляют врача искать наиболее безопасные препараты. Однако селективные
ингибиторы ЦОГ2 при некоторых формах воспаления оказывают противовоспалительный
эффект только в очень высоких дозах, когда происходит подавление синтеза и ЦОГ1.
Кетонал относится к группе производных пропионовой кислоты, в которую входят
наиболее безопасные НПВП, обладает коротким периодом полураспада (Т1/2=12
часа), быстрым всасыванием и элиминацией [14]. Благодаря своей высокой
жирорастворимости Кетонал быстро проникает через гематоэнцефалический барьер,
способен оказывать воздействие на уровне задних рогов спинного мозга на передачу
болевого сигнала, что определяет его центральный механизм анальгетического
действия. Эти фармакодинамические характеристики кетопрофена послужили
основанием для более широкого использования Кетонала в ревматологической
практике. Нами были проведены клинические и клиникоэндоскопическое исследования
по изучению эффективности и переносимости Кетонала у больных с выраженной
активностью ревматоидного артрита, болезни Бехтерева при длительном приеме, а
также у больных с артрозом. В ряде специальных клинических исследований уже было
показано, что фармакокинетика Кетонала у лиц молодого и пожилого возраста не
имеет выраженных отличий [15,16]. Кроме того, кетопрофен не оказывает
существенного влияния на синтез протеогликанов хондроцитами в исследованиях in
vitro и in vivo [17], то есть не оказывает отрицательного действия на суставной
хрящ.
По нашим данным, при назначении различных форм Кетонала частота развития
положительного эффекта составила 87% при использовании таблетированной формы,
79% при использовании в/м инъекций и 100% при использовании Кетонала в виде 5%
крема. Интересны данные J.S. Walker и соавт. [18], показавших, что у больных РА,
«отвечающих» на кетопрофен, до назначения препарата отмечено достоверное
увеличение концентрации фактора некроза опухолиa и тенденция к увеличению уровня
других провоспалительных цитокинов по сравнению с больными, «не отвечающими» на
кетопрофен. Эти данные подтверждают, что выраженный противовоспалительный и
анальгетический эффекты кетопрофена связаны не только с ЦОГ опосредованной
ингибицией синтеза простагландинов.
Препарат оказывает быстрое и достоверное
уменьшение боли и параметров, отражающих уровень воспаления в суставах.
При клиникоэндоскопическом исследовании эффективности и переносимости
Кетонала в различных лекарственных формах у больных с активным ревматоидным
артритом, получавших Кетонал в виде суппозиториев (по 50 мг), таблеток форте (по
100 мг) или таблетокретард (по 150 мг) в течение 3-х месяцев мы получили
подтверждение высокой анальгетической и противовоспалительной активности
Кетонала при его хорошей переносимости [19]. Сравнительная частота
эрозивноязвенного поражения слизистой желудочнокишечного тракта при
использовании различных НПВП продемонстрирована на рисунке 2. Видно, что частота
повреждения слизистой ЖКТ на фоне применения Кетонала сопоставима с таковой при
использовании селективных ингибиторов ЦОГ2.
Рис. 2. Частота повреждения слизистой ЖКТ на фоне
использования НПВП
Таким образом, Кетонал проявил высокую эффективность в лечении
суставной боли и воспаления у больных с хроническими заболеваниями суставов в
сочетании с хорошей переносимостью. Препарат с успехом может
использоваться для длительного лечения таких больных, в том числе и у больных
пожилого возраста.
Литература:
1. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action
for the aspieilike drugs. Nature, 1971; 231; 235-239.
2. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (перспективы
применения в медицине). М., «Анко», 2000, 143 стр.
3. Crofford L.J., Lipsky P.E., Brooks P. et.al., Basic biology and clinical
application of specific cyclooxigenase2 inhibitors. Arthr.Rheum., 2000; 43;413.
4. Fitzgarald G.A., Partono C. The coxibs, selective inhibitors of
cyclooxigenase2. N.Engl.J.Med., 2001; 345;433-442.
5. Bannwarth B., DemotesMainard F., Schaeverbeke T. et.al. Central analgesic
effects of aspirinlike drugs. Fund.Clin.Pharm., 1995; 9;17.
6. McCormack K., Urguhat E. Correlation between nonsteroidal antiinflammatory
drug efficacy in a clinical pain model and the dissociation of their
antiinflammatory and analgesic properties in animal model. Clin.Drug Invest.,
1995; 9; 88-97.
7. Ветшев П.С., Чилингариди К.Е., Ипполитов Л.И. и др. Хирургический стресс
при различных вариантах холецистэктомии. Хирургия, 2002, №3, стр. 410.
8. Ветшев П.С., Ветшева М.С. Принципы анальгезии в раннем послеоперационном
периоде. Хирургия, 2002, №12, 49-52.
9. Кириенко П.А., Гельфанд Б.Р., Леванович Д.А. и др. Сравнительная оценка
эффективности нестероидных противовоспалительных препаратов, применяемых для
послеоперационного обезболивания. Consillium medicum, Хирургия №2, 2002.
10. Гельфанд Б.Р., Кириенко П.А., Леванович Д.А., Борзенко А.Г. Сравнительная
оценка эффективности нестероидных противовоспалительных препаратов, применяемых
для послеоперационного обезболивания. Вестник интенсивной терапии, 2002, №4,
Послеоперационный период, стр. 83-88.
11. Новиков Г.А., Вайсман М.А., Прохоров Б.М. и др. Кетонал в лечении
болевого синдрома у пациентов с распространенными формами злокачественных
новообразований. Паллиативная медицина и реабилитация, №3, 2002, 48-51.
12. Айламазян Э.К., Ниаури Д.А., Зиятдинова Г.М. Клиникоэкономическое
обоснование применения кетонала с целью обезболивания после эндоскопических
вмешательств в гинекологии. Российский вестник акушерагинеколога, №6, 2002,
51-53.
13. Janssen M., Dijkmans B., van der Sluijs F.A. «Upper gastrointestinal
complaints and complication in chronic rheumatic patients in comparison with
other chronic diseases» Br.J.Rheum., 1992., Vol.31: 747-752.
14. Williams R.L., Upton R.A. The clinical pharmacology of ketoprofen.
J.Clin.Pharm., 1988; 28: 13-22.
15. Schattenkirchen M. Longterm safety of ketoprofen in an elderly population
of arthritis patients. Scand.J.Rheum., 1991; 91 (Suppl.): 27-36.
16. Le Loet X. Safety of ketoprofen in the elderly: a prospective study on
20000 patients/ Scand.J.Rheum., 1989; 83: 21-27.
17. HuberBrunning O., Willbrinck B., Vanroy J., Vanderveen M.J. Potential
influences of ketoprofan on human healthy and osteoarthritic cartilage in vitro.
Scand. J.Rheum., 1989;18:29-32.
18. Walker J.S., SheaterRehd R.B. Carmody J.J. et.al. Nonsteroidal
antiinflammatory drugs in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Support for
the concept of «responder» and «nonresponder». Arthr.Rheum., 1987; 11:
1944-1954.
19. Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р., Каратеев А.Е. и др. Эффективность и
безопасность кетопрофена (кетонала) при ревматоидном артрите (клиникоэндоскопическое
исследование). Научнопрактическая ревматология, 2001; 1: 47-52.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.
Источник
Одни и те же симптомы могут быть признаками разных заболеваний, а болезнь может протекать не по учебнику. Не пытайтесь лечиться сами — посоветуйтесь с врачом.
Лекарственная терапия включает применение трех групп препаратов:
Нестероидные противовоспалительные препараты
Представителями нестероидных противовоспалительных препаратов являются
Эти препараты имеют минимальный побочный эффект и сохраняют высокую противовоспалительную и обезболивающую активность.
Мелоксикам (мовалис) в начале лечения при активности воспалительного процесса назначают по 15 мг/сут., а в дальнейшем переходят на 7,5 мг/сут. в качестве поддерживающей терапии.
Нимесулид назначается в дозе 100 мг два раза в сутки.
Целекоксиб (целебрекс) назначается по 100–200 мг два раза в сутки.
Для пожилых людей подбор дозировки препарата не требуется. Однако у пациентов с массой тела ниже средней (50 кг) желательно начинать лечение с самой низкой рекомендованной дозы.
Следует избегать комбинации двух или более нестероидных противовоспалительных препаратов, поскольку их эффективность остается неизменной, а риск развития побочных эффектов возрастает.
Базисные препараты
Базисные препараты рекомендуется применять сразу после установления диагноза.
Основными лекарственными средствами базисной терапии ревматоидного артрита являются:
- метотрексат,
- сульфазалазин,
- D-пеницилламин,
- аминохинолиновые препараты,
- циклофосфан,
- азатиоприн,
- циклоспорин А (сандиммун),
- ремикейд (инфликсимаб),
- энбрел (этанерцепт),
- лефлуномид (арава) и другие.
Неэффективные на протяжении 1,5–3 месяцев базисные препараты должны быть заменены или использованы их комбинации с гормонами в малых дозах, что позволяет снизить активность ревматоидного артрита.
Шесть месяцев – критический срок, не позднее которого должна быть подобрана действенная базисная терапия.
В процессе лечения базисными препаратами тщательно мониторируют активность болезни и побочные эффекты.
Использование высоких доз гормонов (пульс-терапия) в комбинации с медленно действующими средствами позволяет повысить эффективность последних.
Глюкокортикостероиды (гормоны)
При высокой степени активности воспаления используют гормоны, причем в случаях системных проявлений ревматоидного артрита – в виде пульс-терапии (только гормоны или в сочетании с цитостатиком – циклофосфамидом), без системных проявлений – в виде курсового лечения.
Гормоны также применяют как поддерживающую противовоспалительную терапию при неэффективности других лекарственных средств.
В ряде случаев гормоны используются в качестве местной терапии. Препаратом выбора является дипроспан, оказывающий продленное действие.
Мази, кремы, гели на основе нестероидных противовоспалительных препаратов (ибупрофен, пироксикам, кетопрофен, диклофенак) используют в виде аппликаций на воспаленные суставы.
Для усиления противовоспалительного эффекта аппликации вышеназванных мазевых форм препаратов сочетают с аппликациями раствора диметилсульфоксида в разведении 1:2–1:4.
Дополнительная терапия
При отсутствии ответа на стандартное лекарственное лечение у больных с высокой активностью ревматоидного артрита применяют плазмаферез, лимфоцитаферез.
Важным моментом в лечении ревматоидного артрита является профилактика остеопороза – восстановление нарушенного кальциевого баланса в направлении повышения всасывания его в кишечнике и уменьшения выведения из организма.
Для этого применяется диета с повышенным содержанием кальция.
Источниками кальция являются молочные продукты (особенно твердые сорта сыра, а также плавленый сыр; в меньшей степени творог, молоко, сметана), миндаль, лесные и грецкие орехи и пр., а также препараты кальция в сочетании с витамином D или его активными метаболитами.
Препаратом, который можно отнести к базисным антиостеопоретическим средствам, является миакальцик. Он выпускается для внутримышечного введения по 100 ME и в виде назального спрея; назначается по схеме совместно с препаратами кальция (кальцитонин) и производными витамина D.
При лечении ревматоидного артрита используется также лазерная терапия. Особенно при тяжелых обострениях ревматоидного артрита в последние годы широко используются внекорпоральные методы лечения (в первую очередь гемосорбция и плазмаферез).
Лазеротерапия особенно показана на ранней стадии процесса. Курс не более 15 процедур.
С целью уменьшения боли и устранения спазма околосуставных тканей применяется криотерапия (лечение холодом), на курс 10–20 процедур.
С целью воздействия на аллергические процессы, улучшения питания тканей и устранения воспаления применяют и другие физические методы лечения.
В ранней стадии ревматоидного артрита рекомендуется ультрафиолетовое облучение пораженных суставов, электрофорез диметилсульфоксида, кальция, салицилатов.
При появлении более стойких изменений в суставах и при отсутствии признаков высокой активности назначают фонофорез гидрокортизона, магнитотерапию, импульсные токи.
Лечебная физкультура и массаж назначаются всем больным с целью снятия мышечного спазма, быстрейшего восстановления функции суставов.
Все больные ревматоидным артритом должны систематически наблюдаться и обследоваться ревматологом.
Больные с медленно прогрессирующим течением без поражения внутренних органов должны появляться у ревматолога 1 раз в 3 месяца. При наличии поражения внутренних органов больные осматриваются ревматологом 1 раз в 2–4 недели.
Курортное лечение больных ревматоидным артритом рекомендуется осуществлять ежегодно вне фазы обострения.
При доброкачественном течении процесса без выраженных изменений суставов показано применение радиоактивных ванн в Цхалтубо и Белокурихе; при типичном прогрессирующем процессе – лечение сероводородными ваннами в Сочи, Серноводске, Пятигорске, Кемери; при выраженных деформациях и контрактурах – лечение грязевыми аппликациями в Евпатории, Саках, Пятигорске, Одессе.
Источник
Н.В. Чичасова, Г.Р. Имаметдинова, А.Е. Каратеев, О.В Степанец, М.Б. Насонова, Е.Л. Насонов. — Кафедра ревматологии ММА им. И.М. Сеченова. Рейтинг +– Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются наиболее эффективными симптоматическими лекарственными средствами для лечения ревматоидного артрита (1,2,3,4,5). Основным ограничением для применения большинства НПВП при РА и других заболеваниях является развитие побочных эффектов, наиболее часто со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (2,6,7). По современным представлениям большинство положительных (подавления воспаления, боли, лихорадки) эффектов НПВП связаны с ингибицией циклооксигеназы (ЦОГ-2), а отрицательных (побочных) реакций — с подавлением синтеза ЦОГ-1- изоферментов, регулирующих синтез соответственно «провоспалительных» и «цитопротективных» простагландинов (ПГ) (8,9). В целом симптомы со стороны ЖКТ (НПВП-гастропатия) развиваются у 5-50% пациенты, принимающих НПВП, а серьезные осложнения (желудочно-кишечные кровотечения и перфоративные язвы) — примерно у 13 из 1000 пациентов РА (6) и в определенной степени зависят от свойств самих НПВП. Полагают, что препараты более селективные в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1 реже вызывают развитие НПВП-гастропатии (10). Однако, данные, касающиеся селективности НПВП in vitro и in vivo не всегда совпадают с результатами эпидемиологических исследований, касающихся распространенности тяжелых гастроэнтерологических побочных эффектов на фоне их применения (6). К числу наиболее эффективных НПВП несомненно относится кетопрофен — (2-3(-бензол фенил)-пропионовая кислота. Препарат синтезирован в 1967 году, в 1971 году был признан «молекулой года», а с 1973 года широко используется в клинической практике во всех странах мира (11,12,13), в том числе в России. Одной из наиболее известных форм кетопрофена, зарегистрированных в России, является Кетонал (LEK, Словения). В многочисленных клинических исследованиях было показано, что по противовоспалительной и жаропонижающей активности кетопрофен (200-300 мг/сут) не уступает, а по анальгетической — превосходит большинство стандартных НПВП (11,12,13). Препарат не является селективным (или специфическим) ингибитором ЦОГ-2 и поэтому не лишен побочных эффектов. Однако, некоторые фармакологические свойства кетонала, такие как быстрая абсорбция в ЖКТ, легкое проникновение в полость сустава, длительная задержка препарата в синовиальной жидкости, короткий период полужизни (до 2-х часов) и быстрая элиминация (13), снижают риск развития серьезных осложнений, в том числе у больных пожилого и старческого возраста (14,15,16). Именно хорошая переносимость позволила разрешить применение кетопрофена в низких дозах (до 75 мг/сут) в качестве безрецептурной лекарственной формы (17). Целью данной работы явилось 3-х месячное исследование эффективности, переносимости и гастоэнтерологической токсичности (по данным эндоскопии) кетонала у больных РА. Материал и методы. Кетонал был назначен 24 пациентам ( женщин) с достоверным диагнозом РА, по критериям Американской коллегии ревматологов (18), клиническая характеристика которых представлена в таблице 1. Возраст больных колебался от до лет , а продолжительность болезни от до лет. Большинство больных были серопозитивны по ревматоидному фактору, имели умеренную активность и функциональную недостаточность РА и 2-3 рентгенологические стадии заболевания. У двух третей наблюдались различные внесуставные (системные) проявления болезни. Базисная терапия включала метотрексат (у ), До начала исследования и через 3 месяца приема кетонала всем больному проводилась эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС). В ряде случаев при выявлении эрозивных или язвенных поражений желудка и/или двенадцатиперстной кишки до начала применения кетонала ЭГДС проводилась и в более ранние сроки. Кетонал назначался больным в трех лекарственных формах: таблетки — кетонал-форте по 100 мг, кетонал-ретард по 150 мг и свечи, содержащие 100 мг препарата. Суточная доза препарата у 27 больных составила 300 мг, у 2 больных — 200 и 250 мг. Количество больных, получавших кетонал-форте и кетонал-ретард было одинаковым — по 11 больных. ? пациентам, у которых при эндоскопии было выявлены эрозии в верхних отделов ЖКТ, кетонала был назначен в свечах назначали при. Одна пациентка, имеющая язву антрального отдела желудка, получала кетонал-ретард 300 мг/сутки из-за непереносимости НПВП в свечах. Результаты лечения кетоналом оценивалась по динамике показателей суставного синдрома: счет боли (СБ), суставной индекс (СИ), индекс припухлости (ИП) по модифицированной методике Ritchie c пересчетом по коэффициентам Lansbury, суставной счет (СС), продолжительность утренней скованности (мин), функциональный индекс Lee и общей оценке эффективности лечения по мнению врача и больного по 4-бальной шкале. Базисная терапия не менялась, а внутрисуставное введение глюкокортикоидов не проводилось в течении не менее 2-х месяцев до начала лечения кетоналом и всего времени проводимого исследования. Статистический анализ включал оценку динамики количественных параметров суставного синдрома по методу сопряженных пар с применением критериев Стьюдента. Результаты и обсуждение. Из 24 пациентов, включенных в исследование, 5 больных прекратили прием препарата из-за развития побочных реакций в течении первых 3 недель лечения кетоналом. Через 3 месяца испытание закончили 19 (79%) из 24 пациентов. При индивидуальном анализе эффективности кетонала по мнению врача и пациента у 13 (76%) из 17 больных отмечен клинический эффект. Динамика показателей суставного синдрома у этих 13 пациентов представлена в таблице 2. Отмечено статистически достоверное уменьшение всех проявлений суставного синдрома за исключением счета боли по Ritchie и продолжительности утренней скованности. 4 (17%) больных отметили, что кетонал по эффективности превосходит другие НПВП (диклофенак натрия, ибупрофен и мелоксикам (мовалис), а по мнению остальных — не уступает диклофенаку натрия. Эти данные подтверждают результаты других авторов (11), свидетельствующие о том, что по клинической эффективности кетонал не уступает, а в ряде случаев превосходит другие НПВП. В ряде случаев изменение лекарственной формы кетонала приводило к нарастанию клинической эффективности препарата. Так, у 2-х больных замена кетонала-форте на кетонал-ретард, а у 1-го — свечей на кетонал — форте в эквивалентных суточных дозах, привела к заметному нарастанию эффекта. Симптоматические побочные эффекты отмечены у 5 (21%) из 24 больных (таблица 3). Из 3 больных, у которых отмечались тошнота, гастралгии, изжога, чувство тяжести в эпигастральной области, двое получали кетонал-ретард (300 мг/сутки), одна — кетонал-форте (300 мг/сутки). У 1 больной через 3 дня от начала применения свечей (300 мг/cутки) возникли боль в прямой кишки. У одной больной, в течение 14 дней получавшей комбинацию кетонала-ретард и форте в суточной дозе 250 мг, отмечено появление головных болей, сонливости, снижения аппетита, кровоточивости десен. В 4 случаях побочные эффекты были причиной отмены кетонала, а у одной была изменена лекарственная форма препарата ( ). Проведенный анализ показал, что у одной больной развитие побочных эффектов потенциально могло быть связано с сопутствующей базисной терапией метотрексатом (перорально). У другой пациентки отмечена субъективная непереносимость всех ранее назначаемых НПВП, включая , а еще у одной больной имело место амилоидное поражение слизистой ЖКТ. При ЭГДС, проведенной до начала исследования только у 1 пациентки не было обнаружено признаков патологии ЖКТ, у 20 (83%) отмечены явления поверхностного гастрита и/или бульбита. Среди них у 8 (33%) больных были выявлены более серьезные повреждения слизистой ЖКТ, включая эрозии слизистой желудка (у 3 больных), язва желудка (у больных), язва двенадцатиперстной кишки (у больных), причем у 2х множественные. У 3 больных через 3 месяца лечения была выявлена отрицательная динамика. У двух больных с явлениями гастрита и бульбита на начала лечения на фоне приема кетонала-ретард (300 мг/сут) или кетонала-форте (200 мг/сут) выявлены множественные эрозии слизистой желудка (1) и луковицы 12-перстной кишки (1). Еще у одной больной, получавшей кетонал-ретард (300 мг/сут) без признаков патологии до начала лечения кетоналом, выявлены эндоскопические признаки гастрита и бульбита и одна поверхностная эрозия антрального отдела желудка. 7 больным с эрозиями или язвами ЖКТ были назначены свечи кетонала (300 мг/cут), а одной пациентке из-за непереносимости свечевой формы НПВП в анамнезе был назначен кетанал-ретард ( мг/сут). У всех больных с эрозивным гастритом и одиночной язвы через 1 месяц при контрольном эндоскопическом исследовании отмечено заживление эрозивных изменений слизистой и рубцевание язв. У пациента с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, через месяц на фоне приема свечей кетонала отмечено рубцевание язвы двенадцатиперстной кишки, а еще через 2 месяца — рубцевание язвы желудка. Трем больным с нормализацией эндоскопической картины слизистой желудка на фоне свечей кетонала, лечение было продолжено кетоналом. При этом отрицательной динамики при эндоскопическом исследовании через 2 месяца у двух пациентов не отмечено, однако у одного больной отмечен рецидив язвы и возникновение множественных эрозий слизистой желудка. Тем не менее следует подчеркнуть, что больная в течении длительного времени страдает постоянно рецидивирующей формой язвенной болезни с рецидивами НПВП-гастропатии на фоне приема других НПВП (диклофенак натрия, пироксикам, флугалин). Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что у больных РА кетонал проявляет выраженную анальгетическую и противовоспалительную активность, сопоставимую с другими НПВП. (19,20). Интересно, что по данным J.Walker и соавт. (20) среди больных, страдающих РА и остеоартритом, число «отвечиков» на стандартную дозу кетопрофена выше, чем пероксикама. При этом у больных РА «отвечающих» на кетопрофен, до назначение препарата отмечено достоверное увеличение концентрации фактора некроза опухоли (ФНО)-a, более низкая СОЭ и количество лимфоцитов в периферической крови, а также тендееция к увеличению концентрации растворимого антагониста интерлейкина (ИЛ)-1 и ИЛ-6, по сравнению с больными, не «отвечающими» на кетопрофен. Эти данные свидетельствуют о потенциальной возможности прогнозирования эффективности НПВП, в том числе кетопрофена. Следует также подчеркнуть, что кетопрофен обладает некоторыми уникальными механизмами, обеспечивающими его высокую противовоспалительну и анальгетическую активность, не связанную с подавлением синтеза ПГ в зоне воспаления. (11,21,22,23). Кетонал имеет удовлетворительную переносимость. Субъективные гастроэнтерологические побочные эффекты, приведшие к отмене препарата имели место только у 5 пациентов, главным образом при приеме кетонала-ретард. Это соответствует данным литературы о частоте диспепсии (5-20%) на фоне лечения другими НПВП (24), в том числе селективные и специфическими ингибиторами ЦОГ-2 (25). Частота развития эрозивного гастрита на фоне лечения кетоналом (20%) по данным эндоскопии не только не превышает встречаемость (10-25%) соответствующих проявлений на фоне лечения другими НПВП (26), Сходные результаты, касающиеся о хорошей переносимости кетопрофена получены и другими авторами. Так например по данным X. Le Loet и соавт. (15), которые оценивали безопасность кетопрофена (200 мг/сут в течении 1 мес) у 19800 больных остеоартритом или РА (большинство возрасте около 60 лет), отличная переносимость препарата была зарегистрирована в 60, 8% случаев, а плохая — только у 5,1% больных. В целом, побочные эффекты были зарегистрированы в 15,3% случаев, но прерывание лечение имело место только у 4,5% пациентов. Примечательно, что общая частота побочных эффектов у лиц пожилого возраста была такая же, как и у больных молодого возраста. В исследовании S. Arone (16), проведшем длительное (12 мес) исследование переносимости кетопрофена (200 мг/сут) у 465 больных РА и ОА в возрасте 62-95 лет. Частота гастроентерологических побочных эффектов составила 18%, у 4% пациентов зарегистрированы побочных эффекты со стороны ЦНС, у 2% — поражение кожи. Среди 13,3% больных, прервавших лечение, в 11,2% случаев это было связано с поражением ЖКТ. Не отмечено связи между развитием побочных эффектов возрастом и кумулятивной дозой. В исследовании M. Schattenkirchner (14), который суммировал результаты многоцентрового испытания кетопрофена у 823 больных (620 женщин и 203 мужчины) в возрасте старше 62 лет (средний возраст 72 года) в течении 12 мес. К концу исследования 63,3% больных продолжали принимать препарат. Какой-либо побочный эффект имел место у 38,2% больных, в большинстве случаев поражение ЖКТ (28,2%). Однако, тяжелое поражение ЖКТ имело место только у 1,7% больных. Все побочные эффекты обычно развились в течении первых 3 мес. Примечательно, что в целом частота тяжелого поражения ЖКТ (1,7%) была ниже, чем на фоне лечения другими НПВП (2-4%). Ни у кого из больных не зарегистрованы других тяжелых побочные эффекты, описанные на фоне лечения НПВП, таких как гепатит, поражение глаз, нарушение кроветворения, кожные реакции (синдром Лайела и синдром Стивенса-Джонсона) и смертельных исходов, связанных с лечением кетопрофеном. Приемлемая безопасность кетопрофена подтверждается данными Комитета по контролю за безопасностью препаратов в Великобритании (1986 г) и в США (1997 г).(таблица 1 и 2). Видно, что среди других НПВП, кетопрофен занимает третье место по общей безопасности и второе — по частоте смертельные побочные эффекты. Все эти данные в целом соответствуют результатам наших исследований, свидетельствующих об отсутствии развития тяжелых как гастроэнтерологических, так не гастроэнтерологических побочных эффектов на фоне лечения кетоналом. Таким образом, полученные нами результаты и данные литературы свидетельствуют о том, что кетонал не уступает по эффективности и безопасности другим «традиционными» НПВП (диклофенак, ибупрофен), рекомендованным к применению для лечения РА. Это свидетельствуют о целесообразности его более широкого использования в клинической практике. Однако, поскольку не фоне лечения кетоналом, как и другими традиционными НПВП, могут развиваться гстроэнтерологические побочные реакции, больные, имеющие факторы риска НПВП-гастропатии, нуждаются в тщательном наблюдении, в том числе и проведении эндоскопического исследования.
Таблица 1. Клиническая характеристика больных (переделать на 24 человека)
Таблица 2. Динамика показателей суставного синдрома и СОЭ у больных,
Таблица 3. Характер побочных реакций, возникших на фоне лечения кетоналом
Таблица 4. Частота осложнений на фоне лечения НПВП (27).
Таблица 5. Частота гастроэнтерологических побочных эффектов НПВП у 19289 больных (28). Литература:
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
