Коморбидные заболевания при ревматоидном артрите

На протяжении всего периода развития ме­ди­цины как отрасли науки борьба с ин­фек­циями и инфекционными осложнениями ос­та­ется одной из наиболее актуальных проблем. Болезни, вызываемые микроорганизмами, по-прежнему играют существенную роль в пато­ло­гии человека и наносят огромный эконо­ми­ческий ущерб обществу. Однако даже за прош­­лое столетие – периода наиболее ин­тен­сив­ных исследований и революционных от­кры­тий, инфекционные заболевания остаются не менее актуальной проблемой современности во всех без исключения странах мира. По данным ВОЗ (WHO, 2004), инфекционные болезни в мире продолжают занимать второе место среди ведущих причин летальности, составив ежегодно порядка 15 миллионов случаев. Несмотря на разработку, внедрение и широкое применение вакцин и этиотропных средств, которые, несомненно, способствовали существенному снижению заболеваемости и смертности, инфекционные болезни остаются большой проблемой в медицине.

Вышеизложенное практически полностью относится к ревматологии, где значимость дан­ного вопроса обусловлена двумя факторами. На сегодняшний день известно около двух десятков инфекционных агентов, способных по принципу триггерного механизма запускать иммунопатологические процессы. С другой стороны, наличие аутоиммунного ревматичес­кого заболевания (РЗ) и необходимость при­мене­ния препаратов с иммуносупрессивным действием нередко обусловливают развитие КИ разнообразной локализации, что сущест­венно затрудняет курацию таких пациентов.

По данным многих авторов, инфекционные осложнения влияют на исход СКВ на всех этапах болезни [1,2]. Выделен ряд факторов риска развития КИ при СКВ, имеющих отно­ше­ние как к самому заболеванию (активность, длительность, число обострений, люпус-неф­рит, анемия, лейкопения, высокий уровень СРБ), так и к его лечению (пульс-терапия глю­ко­корти­коидами, применение цитостатических препаратов и т.д.) [3,4]. КИ у больных РА раз­ви­ваются в 1,5 раза чаще, чем в популяции, и являются второй по частоте (после активности болезни) причиной смерти этих пациентов [5].

По данным этих же авторов, основными пре­дик­торами развития КИ при РА являются хро­ни­ческие заболевания легких, лейкопения, вне­суставные проявления болезни, тяжелый функциональный статус, наличие ревма­тоид­ного фактора (РФ), ускорение СОЭ, а также ГК терапия [6,7]. Однако до настоящего вре­мени проблема КИ у больных РЗ не имеет долж­ного освещения в современной отечест­вен­ной литературе; отсутствуют сообщения об исследованиях, подтверждающих наличие фак­торов риска развития КИ у больных РЗ.

Целью настоящего исследования являлось провести расчеты известных, по литературным данным, факторов риска развития КИ при РА и СКВ.

Материал и методы. На первоначальном этапе проведен ретроспективный анализ дан­ных архивного материала стационарного кон­тин­гента больных, находившихся на лечении в Институте ревматологии РАМН за период январь–декабрь 2004г. В дальнейшем были выбраны истории болезни 415 (9,7%) больных с воспалительными РЗ, имевших в анамнезе или на момент госпитализации вторичные ин­фек­ционные осложнения органов и систем. С целью оценки значимости факторов риска развития КИ из 415 пациентов РЗ с КИ нами отдельно проанализированы группы больных РА (203 чел.) и СКВ (131 чел.).

При этом прини­мали во внимание пол, возраст, дли­тель­ность заболевания, степень активности РЗ, функциональный статус, клинико-лабо­ратор­ные данные, проводимую терапию. В ходе работы проводилось сопоставление с группой срав­нения, состоявшей из 50 больных РА и СКВ, не имевших (или находившихся в стадии ремиссии) хронических заболеваний и инфек­ций. Критериями исключения явились бере­мен­ность и оперативные вмешательства в анамнезе.

Статистическую обработку результатов про­во­дили с использованием программы Statistica 6.0. Значимость между групповыми различия­ми для качественных признаков оценивалась с помощью критериев: χ2 Пирсона, точного кри­те­рия Фишера, методом оценки доверитель­ного интервала (ДИ). Количественные данные имели нормальное распределение и описы­ва­лись с помощью среднего и стандартного квад­ра­ти­чного отклонения. Расчеты данных фак­то­ров риска проводились методом случай-кон­троль (отношение шансов– ОШ). Достовер­ны­ми считали различия при р<0,05.

Результаты. Из 415 больных РЗ с КИ 203 (48,9%) пациента страдали РА.

В группе больных РА с КИ преобладали лица женского пола (189 чел., 93%), серо­пози­тивные по ревматоидному фактору (РФ) (163 чел., 80,3%), воспалительной активностью основ­ной патологии (128 чел., 63%) и функ­ци­ональной недостаточностью (ФН) суставов II степени (130 чел., 64%). В исследуемой группе больных с КИ, в отличие от группы срав­нения, длительность РА была значимо боль­шей (11,85 ±10,02 лет и 7,9±6,1 лет, со­ответственно, р=0,003). В то же время в груп­пе сравнения преобладали внесуставные симп­то­мы (33 чел., 66%, р=0,001) (табл.1).

Сопоставление исследуемой группы с груп­пой сравнения показало, что течение основной патологии осложнялось вторичными инфек­циями независимо от возрастного периода. В то же время выявлена значимая взаимосвязь частоты развития КИ и длительности РА. В груп­пах больных РА с КИ достоверно прео­бла­дали лица с длительностью основного забо­ле­вания 10 лет и более (53,7 и 28%, со­ответственно, р=0,019).

Сопоставление ряда параметров, отобран­ных в качестве вероятных факторов риска, у больных РА с КИ и в группе контроля, пока­зало следующее.

Рис. 1. Расчеты факторов риска КИ у больных РА

Риск развития КИ у больных РА досто­верно повышался при длительности основного заболевания, составлявшей 10 лет и более (ОШ 2,71 при 95% ДИ 1,33-5,56, р=0,004), и применении глюкокортикоидов (ГК) в составе комбинированной терапии (ОШ 2,83 при 95% ДИ 1,41-5,66, р=0,002).

Рис. 2. Расчеты факторов риска КИ у больных РА (терапия)

Анализ частоты встречаемости основных клинических характеристик РА в зависимости от возраста пациентов и длительности забо­левания позволил установить следующее. При РА вероятность развития КИ на фоне комби­ни­рованной ГК терапии (ОШ 2,84 при 95% ДИ 1,37-5,88, р=0,004) или лечения мето­трек­са­том (без ГК) (ОШ 4,47 при 95% ДИ 1,03-19,3, р=0,031) достоверно повышалась только у больных в возрасте 41 год и старше. Анало­гичная закономерность касательно ГК терапии наблюдалась и у больных с длительностью патологии до 10 лет (ОШ 3,14 при 95% ДИ 1,31-7,59, р=0,008). По другим параметрам достоверных различий не получено.

На втором месте по частоте встречаемости КИ (33,5%) оказались больные СКВ, которые в большинстве случаев были представлены лицами женского пола (118 чел., 90,1%), хроническим течением основной патологии (75 чел., 57,3%) (табл.2).

При этом у пациентов СКВ с КИ досто­вер­ными, в отличие от группы сравнения, оказа­лись такие показатели, как длительность пато­ло­гии (12,2±8,44 лет и 8,21±7,7 лет со­ответственно, р=0,004), воспалительная актив­ность II+III степени (77 чел., 58,8% и 18 чел., 36% соответственно, р=0,006), наличие люпус-нефрита (65 чел., 49,6% и 9 чел., 18% со­ответственно, р<0,0001) (табл. 2).

Так, оказалось, что у больных СКВ с КИ, в отличие от группы сравнения, вторичные ин­фек­ции наблюдались значимо чаще в возраст­ной категории до 40 лет (79 чел., 60% при 95% ДИ от 0,1 до 0,5, р=0,001) и при длительности заболевания более 5 лет (104 пациента, 79,4% при 95% ДИ от 0 до 0,4, р=0,01) и, что, веро­ят­но, объясняется более тяжелым течением бо­лез­ни, требующим проведения в боль­шинстве случаев интенсивного лечения высо­ки­ми дозами ГК и цитостатических препа­ратов.

Сравнительный анализ показал, что риск возникновения вторичных инфекций у боль­ных СКВ значимо возрастал при наличии люпус-нефрита (ОШ 4,63 при 95% ДИ 1,97-11,17, р<0,0001), высокой воспалительной активности (II-III) (ОШ 2,53 при 95% ДИ 1,23-5,27, р=0,01) и длительности заболевания более 10 лет (ОШ 2,1 при 95% ДИ 1,01-4,37, р=0,031).

Рис. 3. Расчеты факторов риска КИ у больных СКВ

Вероятность развития КИ значимо увели­чи­валась на фоне ГК терапии (ОШ 21,16 при 95% ДИ 2,5-470,79, р<0,0005) и комплексной терапии ГК с цитостатиками (ОШ 6,67 при 95% ДИ 3,03-14,78, р<0,0001), а именно ГК с циклофосфаном (ОШ 9,1при 95% ДИ 3,91-21,67, р<0,0001) и ГК с азатиоприном (ОШ 4,88 при 95% ДИ 1,93-12,88, р<0,0003).

Рис. 4. Расчеты факторов риска КИ у больных СКВ (терапия)

Анализ данных показал, что у больных СКВ молодого возраста (до 40 лет) факторами риска развития КИ явились такие показатели, как люпус-нефрит (ОШ 5,3 при 95% ДИ 1,64-18,19, р=0,003), высокая активность патологии.

II-III степени (ОШ 3,21 при 95% ДИ 1,14-9,17, р=0,02) и комбинированная терапия ГК и азатиоприном (ОШ 3,23 при 95% ДИ 0,92-12,4, р=0,04).

Риск возникновения вторичных инфекций у больных СКВ старше 40 лет значимо возрас­тал на фоне проведения комбинированной ГК и цитостатической терапии (ОШ 14,48 при 95% ДИ 3,94-56,75, р<0,0001), а именно ГК и циклофосфана (ОШ 10,0 при 95% ДИ 2,95-35,71, р<0,0001) и ГК и азатиоприна (ОШ 5,94 при 95% ДИ 1,62-23,77, р=0,004).

Исходя из данных расчетов оказалось, что у пациентов СКВ с длительностью РЗ до 10 лет факторами риска развития инфекций яви­лись наличие люпус-нефрита (ОШ 4,95 при 95% ДИ 1,72-14,8, р=0,002), высокая (II+ III) степень активности основной патологии (ОШ 3,5 при 95% ДИ 1,33-9,34, р=0,009), ГК терапия (ОШ 8,55 при 95% ДИ 0,83-10,32, р=0,08), а также терапия ГК и цитостати­чес­ки­ми препаратами (ОШ 5,1 при 95% ДИ 1,83-14,47, р<0,0001), в частности ГК и циклофос­фа­ном (ОШ 4,94 при 95% ДИ 1,82-13,73, р<0,0001).

Риск возникновения вторичных инфекций у больных СКВ с длительностью патологии вы­ше 10 лет значимо возрастал на фоне терапии ГК в сочетании с цитостатическими препара­та­ми (ОШ 7,38 при 95% ДИ 1,96-28,75, р=0,001), а именно ГК и циклофосфана (ОШ 3,43 при 95% ДИ 1,01-11,85, р=0,05), ГК и аза­тиоприна (ОШ 5,57 при 95% ДИ 1,32-27,05, р=0,01).

Обсуждение. В ходе катамнестического ис­следования было показано, что распрос­тран­ен­ность коморбидных инфекций среди ста­ци­онар­­ного контингента больных составила 9,7%, при этом на долю больных РА пришлось 48,9% пациентов, СКВ – 33,5% [8]. Учитывая тот факт, что выявление факторов риска имеет большое значение для предотвращения разви­тия КИ или обострения хронической инфек­ции, мы проанализировали большинство из вышеуказанных факторов риска у наших боль­ных.

Подтвердить значимость мужского пола в качестве фактора риска при РА не пред­ставля­лось возможным, так как абсолютное большинство больных составляли женщины. У большинства пациентов РА с КИ имел место серопозитивный ревматоидный фактор, актив­ность и функциональная недостаточность сус­та­вов II-III степени; в 40% случае диагности­ро­ваны системные проявления в виде ревмато­ид­ных узелков и полинейропатии. Таким обра­зом, подтвердилась взаимосвязь между тя­жестью РА (высокая воспалительная актив­ность, системные проявления), ограничением функ­ции пораженных суставов и частотой раз­ви­тия КИ.

У больных РА течение основной патологии наиболее часто осложнялось вторичными ин­фек­циями в возрасте старше 40 лет и продол­жительности болезни более 15 лет (р<0,05), что связано с длительной иммуносупрессивной терапией, тяжелым функциональным ста­ту­сом. Факторами риска при РА с КИ явились длительность болезни более 10 лет (р=0,004) и ГК терапия (р=0,002). При РА вероятность раз­ви­тия КИ на фоне комплексной ГК тера­пии (р=0,004) и лечения метотрексатом (без ГК) (р=0,031) достоверно повышалась только у больных в возрасте от 41 года и старше. Аналогичная закономерность касательно ГК терапии наблюдалась и у больных с длитель­ностью РА до 10 лет (р=0,008). По другим па­ра­метрам достоверных различий не получено.

Таким образом, ГК терапия явилась факто­ром риска развития вторичных инфекций у боль­ных РА старшего (>40 лет) возраста и дли­тель­ностью патологии до 10 лет. Известно, что у больных старшего возраста на фоне воз­раст­ных изменений иммунного статуса орга­низ­ма и под воздействием иммуносупрес­сив­ной терапии повышается восприимчивость к инфекциям. В подтверждение показано, что наличие иммунного дефицита у больных РА (уменьшение рецепторов Т-клеток) предрас­пола­гает к развитию инфекций [6].

Единое мнение о преобладании того или иного фактора риска в развитии инфекцион­ной патологии у больных СКВ в литературе отсутствует.

Данные нашей работы показали, что среди больных СКВ с КИ преобладали лица в возрасте до 40 лет (р=0,001) и с длитель­ностью заболевания более 5 лет (р=0,01), что, веро­ят­но, объясняется более тяжелым тече­ни­ем болезни, требующим проведения в боль­шинст­ве случаев интенсивного лечения высо­ки­ми дозами ГК и цитостатических препара­тов, которые получали 87,8% пациентов.

В нашем исследовании риск возникновения вторичных инфекций у больных СКВ значимо возрастал при наличии люпус-нефрита (р<0,0001), длительности заболевания более 10 лет (р=0,031), высокой степени активности болезни (р<0,01) на фоне проведения терапии ГК (р<0,0001), а также комплексной терапии ГК с цитостатиками: циклофосфаном и аза­ти­оприном (р<0,0001).

Наши результаты совпали с данными мно­го­центрового исследования, в котором было по­ка­зано, что ведущими факторами риска ин­фекций явились наличие люпус-нефрита и сум­марная доза ГК [4]. Сходные данные по­лу­чены другими авторами [9], показавшими, что предикторами развития инфекционных ос­лож­нений явились люпус-нефрит и цитотокси­чес­кая терапия.

Учитывая влияние возраста и длительности заболевания на развитие инфекционных ос­лож­­нений, нами отдельно рассмотрены фак­то­ры риска КИ в зависимости от указанных пози­ций. В отношении больных СКВ с КИ до 40 лет выявлено, что факторами риска явились такие показатели, как люпус-нефрит (р=0,003), высокая активность (II-III) патоло­гии (р=0,02) и комбинированная терапия ГК и азатиоприном (р=0,072). Факторами риска у пациентов СКВ старше 40 лет оказались ком­би­нированная ГК и цитостатическая терапия (р<0,0001), а именно ГК и циклофосфан (р<0,0001), ГК и азатиоприн (р<0,0001).

Так как известно, что при СКВ снижается степень иммунной защиты и повышается воспри­имчи­вость к инфекциям, то, возможно, что паци­ен­ты старше 40 лет, имея длительный анамнез бо­лезни и получая терапию ГК и цито­токсиками, склонны к более высокой частоте развития КИ. В то же время у пациентов молодого возраста важную роль в развитии вторичных инфекций играют активность патологии, поражение почек и проведенная терапия. Предиктором развития инфекций при длительности патологии более 10 лет явилась комплексная ГК и цитостатическая терапия (р=0,001), а именно ГК и циклофосфаном и ГК (р=0,05) и азатиоприном (р=0,01). У пациентов СКВ с КИ с длительностью пато­ло­гии до 10 лет факторами риска развития инфекций явились наличие люпус-нефрита (р=0,002), активность (II-III ст.) патологии (р=0,009), ГК терапия (р=0,08), в том числе терапия ГК и цитостатическими препаратами (р<0,0001), также ГК и циклофосфана (р<0,0001).

Известно, что цитостатические пре­па­раты, включая циклофосфан, мофетила ми­кофенолат и азатиоприн, часто применяют в комбинации с ГК при лечении осложнений СКВ. Но, с другой стороны, лечение ГК и цитотоксическими агентами повышает пред­рас­положенность больных к инфекциям [10], что и подтвердилось в нашей работе. Полу­чен­ные нами данные не противоречат результатам исследования M. Morgan et al. (1990), пока­зав­ших, что комбинированная ГК и ци­то­ста­ти­че­с­кая терапия чаще приводила к развитию КИ, в отличие от ГК терапии без цитотоксиков [11].

Цитостатическая терапия частично улуч­ши­ла выживаемость больных СКВ, но она может также выступать и в качестве фактора риска развития инфекций. Так, H.Austin et al. (1986) показали высокую частоту инфекций среди больных, получающих циклофосфан [12]. В исследовании B.Prior et al. (1996) применение пульс-терапии метилпреднизолоном в соче­тании с циклофосфамидом явилось одним из ведущих факторов риска КИ и привело к развитию последних в 45% случаев [10], что не нашло подтверждения в нашей работе. Исходя из результатов нашей работы, терапия азатиоприном (р<0,0001), как и циклофос­фа­ном (р<0,0001), явилась фактором риска раз­ви­тия КИ, что не противоречит данным K.Duffy et al. (1991) о сходном эффекте ука­зан­ных препаратов [13].

Известно, что процедура плазмафереза является фактором риска развития инфекций. Однако тезис об увеличении риска инфекций при сочетании плазмафереза с им­му­но­супрес­сивными препаратами остается дискутабель­ным [10]. Отмечено, что у больных СКВ риск ин­фек­ций увеличивается при снижении уров­ня и функций В- и Т- клеток, иммуноглобу­ли­нов и заметно уменьшается в результате плаз­ма­фереза, особенно в комбинации с им­муно­супрессивной терапией [14,15].

Так, при со­постав­лении групп больных СКВ, получивших плазмаферез и пульс-терапию циклофосфаном и циклофосфан в отдельности, было показано более частое развитие в основной группе бактериальных и вирусных инфекций, про­текавших с угрозой для жизни, в том числе с летальным исходом, по сравнению с группой контроля [14]. Однако в нашей работе, в силу особенностей дизайна проследить подобную связь не представлялось возможным, так как у больных исследуемой группы КИ были диагностированы на первоначальном этапе.

Таким образом, при курации больных РА и СКВ следует обращать внимание на наличие факторов риска, при которых вероятность развития КИ повышается. Тяжесть исходов инфекционных осложнений у больных РА и СКВ с факторами риска диктует необхо­ди­мость ранней диагностики коморбидных ин­фек­ций и их рациональной терапии.

Литература

1. Старовойтова М.Н., Гусева Н.Г. Анализ при­чин смерти у больных системной склеродер­ми­ей. Научно-практическая ревматология, 2001, №3, с.110.
2. Urowitz M., Gladman D. How to improve mor­bi­dity and mortality in systemic lupus erythe­ma­tosus, Rheumatology, 2000; 39:238-244.
3. Gladman D., Hussian F., Ibanez D. et al. The nature and outcome of infection in systemic lupus erythematosus, Lupus, 2002;11:234-9.
4. Noĕl V., Lortholary O. et al. Risk factors and prognostic influensе of infection in a single cohort of 87 adults with systemic lupus erythe­ma­tosus, Ann. Rheum. Dis., 2001; 60: 1141-1144
5. Wolfe F., Mitchell D.M. The mortality of rheu­ma­toid arthritis, Arthritis Rheum., 1994; 37(4): 481-494.
6. Doran M., Crowson C., et al. Frequency of in­fec­tion in patients with Rheumatoid Arthritis compared with controls. A Population-Based Study, Arthritis and Rheumatism, 46, 9, Sep­tem­ber 2002, p. 2287-2293.
7. Edwards C.J., Lian T.Y., Badsha H., et al. Hospitalization of individuals with systemic lu­pus erythematosus: characteristics and pre­dic­tors of outcome, Lupus, 2003; 12(9): 672-676.
8. Белов Б.С., Балабанова Р.М., Манукян С.Г., Полянская М.В.. Коморбидные инфекции при ревматических заболеваниях: современное сос­то­яние проблемы. Научно-практическая ревматология, 2006, №3, с.62-66.
9. Oh H., Chng H. et al. Infections in systemic lupus erythematosus, Singapore Med. J., 1993 Oct;34(5):406-8.
10. Prior B., Bologna S., Kahl L. Risk factors for serious infection during treatment with cyclo­phospha­mide and high-dose corticosteroids for systemic lupus erythematosus, Arthritis and Rheumatism, 1996, 39, p. 9.
11. Morgan M., Matteson E. et al. Complications of intravenouse cyclophosphamide: association of infections with high daily doses of prednisone in lupus patients (abstract), Arthritis Rheum., 1990, 33(suppl 5): R27.
12. Austin H.III, Kippel J., Balow J. et al. Therapy of lupus nephritis. Controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs, N. Engl. J. Med., 1986, 31: 314-614-619.
13. Duffy K., Duffy C., Gladman D. Infection and disease activity in SLE: A review of hospita­li­zed patients, J. Rheumatol., 1991;18:1180-4.
14. Aringer M., Smolen J., Graninger W. Severe infections in plazmapheresis-treated systemic lupus erythematosus, Arthritis and Rheumatism, 41, 3, March 1998, p. 414-420.
15. Pohl M., Lan S. et al. Plasmapheresis does not increase the risk for infection in immunosup­pres­sed patients with severe lupuse nephritis: the Lupus Nephritis Collaborative Study Group, Ann. Intern. Med., 1991; 114: 924-9.