Лечение ювенильного артрита метотрексатом

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) это наиболее распространенное ревматическое заболевание среди детей. В классификации Международной лиги ревматологических ассоциаций (League of Associations for Rheumatology, ILAR) (Durban, 1997 г.) выделяют следующие типы артрита. Системный вариант — это артрит, сопровождающийся лихорадкой в сочетании с летучей эритематозной сыпью, и/или серозитом, и/или генерализованной лимфаденопатией, и/или гепатомегалией, и/или спленомегалией. Олигоартикулярный вариант — это артрит с поражением от 1 до 4 суставов в течение первых 6 месяцев болезни, эта форма артрита является типичной для детей и не наблюдается у взрослых. Выделяется два подтипа олигоартрита: персистирующий олигоартрит — поражается от 1 до 4 суставов за весь период болезни и прогрессирующий олигоартрит — поражается 5 суставов и более после 6 месяцев болезни. Полиартикулярный вариант (негативный/позитивный по ревматоидному фактору) — это артрит с поражением 5 суставов или более в течение первых 6 месяцев болезни, ревматоидный фактор отрицательный/положительный соответственно. Псориатический артрит — поражение, проявляющееся артритом и псориазом или артритом и двумя из следующих симптомов: дактилитом/изменением ногтей/семейным псориазом, подтвержденным дерматологом у лиц 1-й степени родства. Энтезитный артрит — основными клиническими проявлениями являются артрит и энтезит или артрит, либо энтезит с двумя из следующих признаков: чувствительность сакроилеальных сочленений и/или боль в спине (воспаление)/обнаружение HLA-B27 в крови/семейный анамнез (HLA-B27-ассоциированные болезни у лиц 1-й или 2-й степени родства). Другие артриты — это артриты, причина возникновения которых неизвестна, персистирующие в течение 6 недель, не укладывающиеся в характеристику какой-либо категории или отвечающие критериям более чем одной категории. Группа неопределенных артритов включает пациентов, которые не удовлетворяют критериям включения в любую из категорий или которые отвечают критериям более чем одной категории [1].

У больных ЮИА часто встречается устойчивость к терапии различными препаратами, в том числе нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), а также к внутрисуставным инъекциям и физиотерапии [2]. Для лечения ЮИА используется несколько групп препаратов: НПВС, глюкокортикоиды (ГК), иммуносупрессивные препараты и биологически-активные вещества, полученные генно-инженерным путем. Применение НПВС и ГК оказывает обезболивающий и противовоспалительный эффекты, но не способствует предотвращению деструкции суставов и инвалидизации больных.

Известно, что иммуносупрессивная и биологическая терапии зачастую приостанавливают развитие системных проявлений и прогрессирование деструкции суставов. Иммуносупрессивная терапия должна быть дифференцированной, длительной и непрерывной, начинаться сразу после верификации диагноза в течение первых 3–6 месяцев болезни [3].

«Золотым стандартом» в терапии ЮИА можно считать метотрексат (МТХ) [2] — цитостатический препарат из группы антиметаболитов, антагонистов фолиевой кислоты.

МТХ оказывает выраженное иммуносупрессивное действие даже в относительно низких дозах, не характеризующихся заметной гематологической токсичностью. Несмотря на это, при приеме МТХ рекомендовано проводить клинико-лабораторный мониторинг, который необходим для предупреждения побочных эффектов [4]. По данным различных авторов около 70% пациентов, получающих терапию МТХ, входят в ремиссию по заболеванию.

В 1988 г. МТХ был разрешен Управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drugs Administration of the United States, FDA) для лечения ревматоидного артрита [4]. В настоящее время МТХ является основным препаратом в лечении ЮИА [2]. Популярные терапевтические рекомендации по назначению МТХ основаны на рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в 1992 г. В ходе исследования сравнивались группы пациентов с устойчивым к терапии артритом: получающие низкую дозу МТХ (10 мг/м2/нед), получающие очень низкую дозу МТХ (5 мг/м2/нед) и получающие плацебо. Результатом исследования стало повышение дозы МТХ у «плохоотвечающих» на терапию пациентов, так как уже появился длительный опыт применения МТХ. Отчеты еще одного исследования поддерживают использование высоких доз МТХ (25–30 мг/м2 или 0,8–1 мг/кг) у пациентов ЮИА, не отвечающих на стандартную дозу (10–15 мг/м2 или 0,3–0,5 мг/кг) [5]. Однако только одно исследование применения МТХ у детей сравнило эффективность высоких доз (30 мг/м2) МТХ со средней дозой МТХ (15 мг/м2) [6]. Никакой разницы в эффективности и токсичности терапии замечено не было. Более того, это исследование включило только детей с ЮИА, которые до исследования уже имели опыт терапии стандартной дозой МТХ без эффекта. Современные тенденции раннего и агрессивного лечения артритов сопровождаются практическим использованием высоких начальных доз МТХ как попыткой предотвратить поздние осложнения и нетрудоспособность, несмотря на отсутствие объективных клинических исследований, сравнивающих токсичность и эффективность при начальной высокой дозе и стандартной дозе МТХ для поддержки такой практики. По этой причине ученые не могут прийти к единому мнению, с какой дозы стоит начинать терапию МТХ у детей с ЮИА [7].

Ретроспективные данные о терапии метотрексатом у детей и подростков впервые были опубликованы в 1986 г. В метаанализе Giannini и соавт. сравнили МТХ (5–10 мг/м2/нед) с пенициламином, гидроксихлорокином и ауранофином. Только при применении МТХ в дозе 10 мг/м2/нед была отмечена положительная динамика по сравнению с плацебо. Эффективность терапии МТХ у детей была оценена в контролируемом исследовании, которое показало, что МТХ несколько эффективнее лефлуномида. В ходе исследования дети, в том числе подростки, в возрасте 3–17 лет, получали лефлуномид или МТХ в течение 16 недель. Группа, получающая МТХ, дала лучший ответ на терапию [2].

В 2011 г. Американской коллегией ревматологии (American College of Rheumatology, ACR) были выпущены рекомендации по лечению ювенильного идиопатического артрита. Авторами были рассмотрены 4 схемы терапии [8].

Первая схема относится к больным с поражением до 4 суставов. При отсутствии высокой активности рекомендуется начинать с монотерапии НПВС, в случае неэффективности и прогрессирования рекомендовано переходить к внутрисуставному введению ГК, в дальнейшем предусматривалось назначение МТХ. МТХ может быть заменен на сульфасалазин, у больных с энтезитассоциированной формой ЮИА. В случае высокой активности или быстрого прогрессирования рекомендовано начинать с внутрисуставных введений ГК или назначения в/м МТХ. При неэффективности этих схем или прогрессирования заболевания назначаются блокаторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа).

Вторая схема предназначена для больных с поражением 5 суставов и более, таким пациентам рекомендовано назначение МТХ (или лефлуномида), а также возможно назначение НПВС и ГК (локально). Через 3–6 месяцев при отсутствии положительной динамики или сохранении активности рекомендуется назначать ингибиторы ФНО-альфа. В случае, если в течение 4 месяцев положительная динамика не получена, авторы предлагают назначение другого препарата анти-ФНО-альфа или абатацепта.

Для лечения детей с системным вариантом ЮИА используются две вышеописанные схемы. Третья схема предусматривает терапию пациентов с активными системными проявлениями, таким детям рекомендовано назначение системных ГК, в случае невысокой активности можно начинать с курса НПВС. В дальнейшем рекомендован переход на ингибитор интерлейкина-1 (ИЛ-1) (анакинру). В тяжелых случаях заболевания ингибитор ИЛ-1 предлагается как препарат выбора для начального лечения. В четвертой схеме описывается терапия пациентов с системным ЮИА, в настоящий момент имеющих активный артрит. Таким больным рекомендовано начинать терапию с МТХ в сочетании с НПВС и ГК (локально), затем через 3 месяца решать вопрос о назначении блокаторов ФНО-альфа или ингибитора ИЛ-1 (рис. 1).

По рекомендациям Американской коллегии ревматологии по лечению ЮИА 2011 г., больным, получающим терапию МТХ, необходимо проводить клинический анализ крови, определять уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и креатинина в сыворотке крови перед назначением терапии, а также через 1 месяц после первого введения препарата. При повышении дозы МТХ необходимо контролировать показатели крови через 1–2 месяца после изменения дозировки. При нормальном течении заболевания и стабильной дозе МТХ рекомендовано повторять анализ крови 1 раз в 3–4 месяца [8].

В 2012 г. в журнале «Клиническая иммунология» были опубликованы немецкие рекомендации по лечению ЮИА [9]. При олигоартрикулярном варианте рекомендовано начинать терапию с НПВС, затем применяются внутрисуставные введения ГК, при неэффективности такой терапии назначается МТХ. Пациентам с полиартикулярной формой ЮИА в дебюте, кроме НПВС, рекомендовано назначать ГК как локально, так и системно. На втором этапе назначается МТХ. При сохранении активности добавляется терапия анти-ФНО-альфа, а при невысокой активности и недостаточном эффекте МТХ рекомендуется заменить его на препараты анти-ФНО-альфа. У больных с системным вариантом ЮИА, кроме НПВС, в дебюте назначаются ГК в виде пульс-терапии, на следующем этапе назначается МТХ, который в дальнейшем рекомендовано комбинировать с биологической терапией (рис. 2).

Ruperto и соавт. [10] провели исследование по применению более высоких доз для парентерального введения метотрексата (средняя доза 15 мг/м2/нед и высокая доза 30 мг/м2/нед). Результатом исследования стало, что больные, получившие высокие (30 мг/м2/нед) дозы МТХ, не дали большего терапевтического ответа, чем те пациенты, кто получил в средней дозе по 15 мг/м2.

Для корректного назначения МТХ необходимо рассчитать площадь поверхности тела (ППТ), для этого можно использовать формулу — ППТ = (рост × вес/3600), где ППТ — это площадь поверхности тела (м2), рост — рост (см), вес — масса тела (кг), кроме того, для определения ППТ можно использовать специальные таблицы (табл. 1).

Для достижения лучшего эффекта от терапии метотрексатом рекомендуется комбинирование с НПВС, а также с биологическими препаратами [2]. В 2011 г. в Финляндии K. J. Aaltonen и соавт. было проведено большое исследование по применению анти-ФНО-препаратов у детей с различными формами ЮИА. Результатом этого исследования стал вывод, что при комбинации препаратов анти-ФНО с МТХ эффективность значительно выше, чем после применения этих препаратов по отдельности [11].

В клинических рекомендациях для педиатров по детской ревматологии под редакцией А. А. Баранова и Е. И. Алексеевой изложены общепринятые схемы лечения ювенильного артрита и дозирования основных препаратов. Согласно этим рекомендациям у больных с олигоартритом МТХ применяется в дозе 10–15 мг/м2/нед, при полиартритическом варианте в дозе 15–25 мг/м2/нед, а при системном варианте рекомендовано назначать МТХ в дозе 20–25 мг/м2/нед (в случае неэффективности у больных с системным артритом назначается пульс-терапия с МТХ в дозе 50 мг/м2/нед, в течение 8 недель) [12].

Нами было проведено исследование, целью которого стала попытка определения эффективной концентрации МТХ в сыворотке крови у больных с ЮИА.

Было обследовано 103 ребенка больных ЮИА, среди которых — 65 (63,11%) девочек и 38 (36,89%) мальчиков с различными формами ювенильного идиопатического артрита. Детей с полиартритом — 46 (44,66%), с олигоартритической формой ЮИА — 25 детей (24,27%), системный вариант артрита диагностирован у 14 детей (13,59%), энтезитассоциированный артрит встречался у 18 больных (17,48%) (рис. 3).

Все дети, включенные в исследование, получали базисную терапию метотрексатом в дозе 15 мг/м2 в течение трех месяцев и более. У 35 пациентов (34%) к терапии МТХ добавлена биологически активная терапия (тоцилизимуб, этанерцепт, инфликсимаб, голимумаб, абатацепт), 11 пациентов (10,68%) получают в дополнение к терапии МТХ сульфасалазин (ССЗ), 24 ребенка (23,3%) — циклоспорин А (ЦсА), 37 детей (35,92%) — получают преднизолон или метилпреднизолон (в таблетках или в виде пульс-терапии). Обращает внимание, что у 46 (44,66%) пациентов наблюдается положительный эффект от монотерапии МТХ, не требующий назначения дополнительных препаратов (рис. 4).

С. A. Wallace и соавт. разработали критерии «неактивной» болезни. «Неактивная» болезнь — это отсутствие суставов с активным артритом, отсутствие лихорадки, сыпи, серозита, спленомегалии или генерализованной лимфоаденопатии, связанной с ЮИА, отсутствие обострения увеита, нормальные значения скорости оседания эритроцитов (СОЭ) или уровня С-реактивного белка и объективный осмотр, подтверждающий отсутствие активной болезни [13]. Все больные были разделены нами на две группы: с активной и неактивной болезнью. Концентрация МТХ в сыворотке крови в этих группах никак не отличалась (табл. 2).

По полученным нами данным, концентрация МТХ в сыворотке крови находилась в диапозоне от 0,76 ммоль/л до 3,96 ммоль/л. Достоверных различий в зависимости от активности заболевания, вида артрита, длительности терапии МТХ получено не было. Таким образом, определение концентрации МТХ в сыворотке крови у больных ЮИА не позволяет прогнозировать эффективность проводимой терапии.

МТХ обладает хорошим профилем безопасности. Для снижения риска развития побочных эффектов больным назначают фолиевую кислоту (в дозе 1–5 мг) в те дни, когда МТХ не используется, так как при одновременном приеме фолиевая кислота может снижать эффективность МТХ [12]. Важной особенностью применения этого препарата является использование 1 раз в неделю.

Использование цитостатической терапии (МТХ) является препаратом выбора во всех странах при терапии различных форм ЮИА и является «золотым стандартом» лечения пациентов с этим заболеванием.

Литература

Ravelli A., Martini A. Juvenile idiopathic arthritis // Lancet. 2007. 369, 767–778.
Niehues T., Lankisch P. Recommendations for the Use of Methotrexate in Juvenile Idiopathic Arthritis // Pediatric Drugs. 2006. P. 347–356.
Алексеева Е. И., Бзарова Т. М. Ювенильный артрит: возможности медикаментозного и немедикаментозного лечения на современном этапе // Лечащий Врач. 2011. № 8.
Khan Z. A., Tripathi R., Mishra B. Methotrexate: a detailed review on drug delivery and clinical aspects // Expert Opin. Drug Deliv. 2012. Vol. 9 (2). P. 151–169.
Wallace C. A., Sherry D. D. Preliminary report of higher dose methotrexate treatment in juvenile rheumatoid arthritis // J Rheumatol. 1992. Vol. 19. P. 1604–1607.
Ruperto N., Murray K. J., Gerloni V. et al. A randomized trial of parenteral methotrexate comparing an intermediate dose with a higher dose in children with juvenile idiopathic arthritis who failed to respond to standard doses of methotrexate // Arthritis Rheum. 2004. Vol. 50. P. 2191–2201.
Becker M. L., Rose C., Cron R. et al. Effectiveness and Toxicity of Methotrexate in Juvenile Idiopathic Arthritis: Comparison of 2 Initial Dosing Regimens // J Rheumatol. 2010. P. 870–875.
Beukelman T., Patkar N., Saag K. et al. 2011 American College of Rheumatology Recommendations for the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis: Initiation and Safety Monitoring of Therapeutic Agents for the Treatment of Arthritis and Systemic Features // Arthritis Care & Research. 2011. P. 465–482.
Dueckers G., Guellac N., Arbogast M. Evidence and consensus based GKJR guidelines for the treatment of juvenile idiopathic arthritis // Clinical Immunology. 2012. 142. P. 176–193.
Kahn P. Juvenile Idiopathic Arthritis Current and Future Therapies // Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases. 2009, 67 (3). P. 291–302.
Aaltonen K., Virkki L., Malmivaara A. et al. Systematic Review and Meta-Analysis of the Efficacy and Safety of Existing TNF Blocking Agents in Treatment of Rheumatoid Arthritis // Plos ONE. 2012. Vol. 7, Issue 1. P. 1–14.
Клинические рекомендации для педиатров: детская ревматология. Лекарственные средства, применяемые для лечения ревматических болезней у детей. Баранов А. А., Алексеева Е. И. 2011, с. 206–207.
Wallace C. A. Current management of juvenile idiopathic arthritis // Best Practice & Research Clinical Rheumatology. 2006. P. 279–300.

Ф. В. Рохлина
Г. А. Новик, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО СПбГМПУ МЗ РФ, Санкт-Петербург

Контактная информация об авторах для переписки: faina.rokhlina@gmail.com

Купить номер с этой статьей в pdf

Источник

Нестероидные противовоспалительные средства

Приблизительно 25-33% больных, в основном те, кто страдает от олигоартикулярной формы, хорошо отвечают лечение ювенильного артрита нестероидными противовоспалительными препаратами. Для оценки эффективности данной схемы лечения у конкретного больного требуется от 4 до 6 недель. Поскольку НПВП не меняют течение болезни и не предупреждают развитие деструктивных изменений сустава, в большей степени их назначают для лечения боли, скованности и лихорадки, связанных с системным артритом.

К нестероидным противовоспалительным препаратам, одобренным для лечения ювенильного артрита относят напроксен, ибупрофен, мелоксикам и толметин натрия. У первых трех препаратов есть жидкие формы. Для более точного соблюдения режима лечения предпочтительно использовать НПВП, которые больной принимает 1-2 раза в день.

Тяжелые желудочно-кишечные осложнения наблюдаются редко, хотя многие дети жалуются на дискомфорт со стороны ЖКТ. Чтобы его предотвратить, необходимо принимать НПВП одновременно с пищей. Побочные эффекты со стороны ЖКТ уменьшаются при смене препарата или при назначении Н2-блокаторов или ингибиторов протонной помпы.

Нередко наблюдают небольшое увеличение активности печеночных ферментов. К другим нежелательным явлениям относят псевдопорфирию, чаще всего связанную с приемом напроксена у светловолосых европеоидов, а также влияние на центральную нервную систему, включая головные били и дезориентацию (особенно при приеме индометацина).

Лечение ювенильного артрита

В последние десятилетия, к сожалению, данное заболевание набирает силу среди детей и подростков. Ювенильный хронический артрит у детей (ЮХА) – это аутоиммунное заболевание. Одной из предполагаемых причин считается инфекция.

Причиной артрита также могут быть:

вакцинация (чаще после АКДС);
травма сустава;
переохлаждение;
избыточная инсоляция (пребывание на солнце);
наследственная предрасположенность.

Анатомия сустава

Чтобы понять суть и классификацию ЮХА, давайте разберемся, из чего состоит сустав.

Сустав — это соединение костей скелета, погружённое в суставную капсулу, или сумку. Благодаря им человек может проявлять любую двигательную активность.

Суставная сумка состоит из наружного и внутреннего слоев. Внутренний слой или синовиальная оболочка — это своего рода питание сустава.

У детей суставы обильно снабжены сосудистой сетью.

При ЮХА возникает воспаление в синовиальной оболочке, отсюда нарушается трофика (питание через кровоснабжение) сустава и дальнейшие изменения.

По количеству поражённых суставов артрит подразделяется на:

моноартрит — поражается один сустав;
олигоартрит – когда задействовано не более четырех суставов;
системный вариант – к поражению суставов присоединяется повреждение органов и тканей;
полиартрит – повреждено более четырех суставов.

По развитию осложнений:

инфекционные осложнения;
синдром активации макрофагов;
болевой суставной синдром у ребёнка;
лёгочно-сердечная недостаточность;
задержка роста.

Боль — это самая основная жалоба при возникновении ревматоидного артрита у детей, поэтому при подозрении на артрит мама должна обратить внимание на следующие факторы:

покраснение и припухлость сустава;
кожа над суставом горячая на ощупь;
ребёнок щадит сустав, ограничивая движения в нём;
боль при сгибании, разгибании поражённой конечности;
по утрам скованность в суставе, то есть невозможность встать с кровати или почистить самостоятельно зубы из-за ограничения подвижности в суставе.

Распространённость составляет около 10 %. Им чаще болеют девочки в возрасте от 8 — 15 лет.

Боли в суставах возникают симметрично. Чаще поражаются коленные, лучезапястные и голеностопные суставы.

Осложнения:

задержка роста;
тяжёлая инвалидизация;
контрактуры (отсутствие подвижности) в суставах.

Такое тяжёлое течение и осложнения связаны с наличием ревматоидного фактора в крови, который достаточно агрессивен к синовиальной оболочке сустава и приводит к необратимым последствиям без адекватного лечения.

Распространён в 20 — 30 %. Опять-таки чаще страдает женский пол от 1 года до 15 лет, возрастные рамки шире, нежели у серонегативного.

Течение данного заболевания доброкачественное.

Поражаются суставы:

коленные;
локтевые;
височно-нижнечелюстные соединения;
шейный отдел позвоночника.

Во время клинического обследования ребенка с поражением суставов обращают внимание на наличие боли, изменения формы (припухлость, дефигурация), нарушение двигательной активности пораженного сустава. Боль имеет самую высокую интенсивность утром или во второй половине ночи, уменьшается при движении ребенка.

Дети жалуются на утреннюю болезненность в суставе различной продолжительности. Кроме боли в суставе, ребенок может жаловаться на повышение температуры тела (от субфебрильной до гектической) в течение суток, сыпь, снижение массы тела, повышенную слабость.

Анамнез заболевания: наличие поражения суставов у родственников первой и второй степени родства; перенесенные заболевания и их связь с возникновением патологии суставов, травмы, прививки, стрессы в течение 1-1,5 мес до дебюта артрита. Уточняют продолжительность болевых эпизодов, особенности поражения суставов, характер и интенсивность боли, время и условия ее появления (утренний дискомфорт в суставах, боль при физнагрузке и т.д.).

При наличии деформаций костей устанавливают их появление; обзор проводят в положении лежа и в движении последовательно сверху вниз: голова, потом туловище (грудная клетка, позвоночник) и конечности. Проводят осмотр и обследование всех суставов ребенка, оценивая их внешний вид, конфигурацию, объем движений, термоактивность, изменение цвета кожных покровов, наличие хруста, болезненности при активных и пассивных движениях.

Дополнительные методы обследования суставов.

Лабораторные методы позволяют определить: лейкоцитоз, при длительном течении артрита — лейкопению, гипохромную или нормохромную анемию; ускоренную скорость оседания эритроцитов (СОЭ); положительный ревматоидный фактор (РФ) в сыворотке крови. РФ определяют не только в крови, но и в синовиальной жидкости.

В последней его обнаруживают у 79% пациентов с ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА). РФ в сыворотке крови может определяться у здоровых пациентов подросткового возраста, а также при иных патологиях (инфекционном эндокардите, туберкулезе, сифилисе, цитомегаловирусной инфекции, малярии, хронических воспалительных заболеваниях печени и др.).

Однако у пациентов с установленным диагнозом » ювенильный идиопатический артрит» наличие положительного РФ указывает на тяжелую форму заболевания, для которой характерны прогрессирующий воспалительный процесс в суставах, с явлениями деструкции, внесуставные и поражения с вовлечением в патологический процесс сердца, легких, сосудов, лимфатических узлов.

Повышенный уровень антител к циклическому цитрулиновому пептиду (anti-CCP) и антител к модифицированному цитруллинированному виментину (anti-MCV в SA-антигене) является специфической реакцией для ранней диагностики ревматоидного артрита; характерны также диспротеинемия, снижение содержания альбуминов, гиперглобулинемия;

антинуклеарные антитела в повышенном титре; повышенное содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), повышенные уровни провоспалительных цитокинов и неоптерина; изменения состава синовиальной жидкости (цитоз — более 2000 клеток в 1 мл, повышенное содержание лейкоцитов, нейтрофилы — более 25%, вязкость секрета снижена, муциновый сгусток хрупкий, определяются рагоциты (или т.н.

Для оценки активности процессов формирования и резорбции костной ткани при активном аутоиммунном воспалении и во время приема назначенных лекарственных препаратов, способствующих нарушению указанных процессов, показано определение биохимических маркеров формирования костной ткани (костный изофермент щелочной фосфатазы, сывороточный остеокальцин, проколлагена пропептида — PICP, PINP) и маркеров резорбции костной ткани (гидроксипролин, телопептиды коллагена 1 типа, пиридиновые связи коллагена, гидроксилизин, соотношение кальций / креатинин в моче);

Инструментальные методы диагностики ювенильного идиопатического артрита.

Рентгенологическая диагностика при ювенильном ревматоидном артрите имеет важное значение, так как отражает стадию развития заболевания. На рентгенограмме обнаруживают признаки остеопороза, утолщение и уплотнение мягких тканей вокруг суставов, расширение суставной щели при экссудативном выпоте в суставе.

В связи с изменениями, которые выявляют с помощью рентгенографии суставов и костей при ювенильном идиопатическом артрите, разработаны критерии Штейнброккера. Согласно этим критериям выделяют 4 стадии анатомических изменений суставов: I стадия — эпифизарный остеопороз; II стадия — эпифизарный остеопороз, разволокнение хряща, сужение суставной щели, единичные эрозии;

Магнитно-резонансная томография (МРТ) позволяет выявить эрозии, получить отражение костного мозга, суставного хряща, мышц, сухожилий; МРТ — чувствительный метод определения остеонекроза. Кроме этого, проводят определение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и исключение остеопенического синдрома.

Для диагностики остеопенического синдрома и оценки структурно-функционального состояния костной ткани используют такие методики: ультразвуковую денситометрию, одно- и двуфотонную рентгеновскую абсорбциометрию (ДРА), количественную КТ, радиограмметрию, антропометрические, морфометрические, гистоморфометрические методы и тому подобное.

Для обследования детей в возрасте от 6 лет используют ультразвуковую денситометрию. В ультразвуковых денситометрах измеряют скорость проведения ультразвука, характеризующие эластичные свойства кости и объемную минеральную плотность. Ультразвуковая денситометрия характеризуется отсутствием лучевого облучения, портативностью проведения обследования.

Золотым стандартом для определения МПКТ шейки бедренной кости, позвоночника и всего скелета является ДРА. Эта методика основывается на комплексном применении стандартизированной рентгенографии периферических костей скелета, в частности метакарпальных костей, и компьютерной денситометрии рентгенограмм.

Диагноз остеопенического синдрома подтверждается при значениях показателей структурно-функционального состояния костной ткани меньше -1 SD (стандартное отклонение) от возрастных нормативов, диагноз «остеопороз» предусматривает значения показателей менее 2,5 SD и наличие характерных клинических и рентгенологических симптомов. Для динамического наблюдения и оценки эффективности лечения остеопенического синдрома плановая денситометрия показана 1-2 раза в год.

Глюкокортикоиды

Из-за большого количества побочных эффектов, особенно на костную систему и рост, применение системного лечения ювенильного артрита глюкокортикоидами должно быть минимизировано. Основные показания к системному применению глюкокортикоидов — неконтролируемая лихорадка, серозит и синдром активации макрофагов при системном артрите.

Также эти препараты используются в качестве так называемой bridged-терапии, пока не начнут действовать другие лекарственные средства. У некоторых пациентов периодические внутривенные инъекции глюкокортикоидов (30 мг/кг на одно введение, максимально 1 г) используют вместо назначения высоких доз препаратов внутрь; однако нет данных о проведенных контролируемых исследованиях, указывающих на меньшие отрицательные воздействия этого способа лечения у детей.

Внутрисуставные инъекции глюкокортикоидов эффективны у детей с олигоартритом. В нескольких исследованиях показано, что у 70% больных с олигоартритом после введения препарата в сустав не наблюдается рецидива синовита в течение, по крайней мере, 1 года, а у 40% — более 2 лет. При проведении МРТ отмечено значительное снижение объема синовиальной жидкости после инъекции, при этом не выявлено вредного влияния на хрящевую ткань.

Для данной схемы лечения характерно небольшое количество побочных эффектов. Иногда отмечают околосуставную подкожную атрофию. Последней можно избежать, вводя небольшое количество физиологического раствора, после чего иглу вытягивают и на место укола надавливают. Показано, что повторные инъекции в один сустав не вызывают деструктивных изменений хрящевой ткани или сустава.

В нескольких контролируемых исследованиях, включая исследование одновременных инъекций при двусторонних воспаленных суставах у отдельных пациентов большую эффективность и более продолжительный эффект показал длительнодействующий триамцинолона гексацетонид длительного действия в сравнении с другими препаратами вводимых глюкокортикоидов. У детей при необходимости выполнения нескольких внутрисуставных инъекций обычно используются седативные средства.

Метотрексат

Этот препарат — краеугольный камень лечения ювенильного артрита (начальная доза 10 мг/м кв. в неделю внутрь или парентерально). Если препарат в этой дозе неэффективен, ее следует увеличить до 15 мг/м кв. в неделю парентерально. Дальнейшее увеличение дозы не приводит к повышению эффективности.

Эффективность метотрексата различна в зависимости от подтипа ювенильного артрита, наиболее эффективен препарат при лечении детей с распространившимся олиго- артикулярным вариантом, наименее — при системном артрите. Показано также, что метотрексат может замедлить скорость прогрессирования деструктивных изменений.

Поскольку пища уменьшает биодоступность метотрексата, его рекомендуется принимать натощак. Для уменьшения побочного действия (тошнота, язвочки в ротовой полости, изменение активности печеночных ферментов) препарат следует вводить с фолиевой (1 мг/день) или фолиновой кислотой в концентрации, равной 25-50% дозы метотрексата, через 24 ч после его введения.

Часто пациенты жалуются на тошноту и другие симптомы со стороны ЖКТ. Для уменьшения тяжести этих проявлений метотрексат принимают перед сном, изменяют способ введения (с перорального на парентеральный) и назначают противорвотные средства. У некоторых детей развивается психологическое отвращение к метотрексату, которое можно облегчить обучающим расслаблением или методами самогипноза.

Совокупный длительный опыт применения метотрексата при ювенильном артрите показывает его исключительную безопасность. Каждые 3 месяца рекомендовано оценивать токсичность препарата, проводить общий анализ крови, оценивать активность печеночных ферментов и функцию почек. Хотя во время курса лечения часто наблюдается небольшое увеличение активности печеночных ферментов, не отмечено тяжелых случаев необратимого фиброза печени.

Именно поэтому нет необходимости в назначении биопсии печени. Очень редко у детей наблюдаются легочная токсичность и тяжелые инфекции. Во время применения метотрексата можно проводить вакцинацию детей (лучше инактивированными вакцинами); рекомендовано проведение сезонной вакцинации от гриппа. Если возможно, до начала лечения метотрексатом детям необходимо провести вакцинацию от ветряной оспы.

Во время острой фазы инфекции прием препарата следует остановить, особенно при заболеваниях, вызванных вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ). Хотя в редких случаях развивается лимфома, современные данные не предполагают, что при приеме метотрексата скорость возникновения злокачественных новообразований выше, чем в общей детской популяции. Некоторые лимфомы развиваются в ассоциации с инфекцией ВЭБ.

Сульфасалазин и лефлуномид

Альтернативой метотрексату служат сульфасалазин и лефлуномид. В контролируемом исследовании показано, что сульфасалазин эффективен при лечении олигоартикулярного и полиартикулярного вариантов ювенильного артрита; эффект сохраняется в течение многих лет после отмены препарата. Сульфасалазин также замедляет прогрессирование повреждений, регистрируемых рентгенологически.

Часто сообщалось о побочных реакциях, особенно сыпи, симптомах со стороны ЖКТ и лейкопении, что требовало прекращения приема сульфасалазина. Отрицательные воздействия особенно тяжело проявляются у пациентов с системным артритом. Показано, что лефлуномид эффективен при полиартикулярных вариантах, однако в контролируемом исследовании значительно большее количество больных, ответивших на лечение, было среди получающих метотрексат.

Циклоспорин А

Циклоспорин А более эффективен для подавления лихорадки и при снижении дозы глюкокортикоидов, чем для лечения артрита у пациентов с системным артритом, он особенно эффективен у больных с синдромом активации макрофагов. Талидожид может быть эффективен при лечении невосприимчивого к другим препаратам системного артрита. Кроме контроля тератогенного действия препарата, необходимо тщательное наблюдение за развитием периферической нефропатии.

У детей при лечении ювенильного артрита такие препараты, как гидроксихлорохин, производные золота, пеницилламин или азатиоприн, были неэффективными.

Ингибиторы фактора некроза опухоли

Эти лекарства очень эффективны при лечении полиартикулярного варианта ювенильного артрита, включая больных, резистентных к метотрексату. Существует три ингибитора ФНО: этанерцепт (растворимые рецепторы ФНО) и антитела к ФНО — инфликсимаб (на основе белков мыши) и адалимумаб (на основе человеческого белка).

Побочные эффекты в целом умеренно выражены, главным образом это кожные реакции в местах инъекций (для этанерцепта и адалимумаба) и инфузионные аллергические реакции (для инфликсимаба). Для предотвращения или уменьшения аллергических реакций инфликсимаба необходимо предварительное назначение парацетамола, дифенгидрамина и иногда гидрокортизона.

Однако у некоторых пациентов развиваются тяжелые побочные эффекты, включая неврологические (демиелинизация), психические, тяжелые инфекции (особенно связанные с ветряной оспой), кожный васкулит, панцитопению и развитие других аутоиммунных заболеваний. В педиатрической практике приняты рекомендации по скринингу туберкулеза у взрослых с применением как минимум реакции Манту до назначения ингибиторов ФНО.

Антитела к рецептору ИЛ-6

Исходные многообещающие результаты с использованием анакинры — антагониста рецептора ИЛ-1 — для лечения ювенильного артрита были подтверждены как для системных, так и для суставных компонентов, включая пациентов, резистентных к ингибиторам ФНО. ИЛ-1, вероятно, является главным медиатором воспаления при системном артрите. Анакинра менее эффективна при полиартикулярном варианте, чем ингибиторы ФНО.

ИЛ-6 также является важным звеном в патогенезе системного артрита. Эффективность тоцилизумаба до сих пор исследуется.

Трансплантация стволовых клеток

Возникли вопросы или что-то непонятно? Спросите у редактора статьи –

здесь

У пациентов с резистентным к лечению системным и полиартикулярным ювенильным артритом определенную роль играет аутологичная трансплантация стволовых клеток. Однако с нейсвязана значительная частота смертельных случаев (15%), таким образом, пока ее следует расценивать как экспериментальную процедуру.

Об авторе: admin4ik

Источник