Лечение ревматоидного артрита ритуксимабом

Ревматоидный артрит (РА) —
хроническое воспалительное заболевание суставов, при котором поражается
в первую очередь синовиальная оболочка, а также суставные
хрящи и краевые зоны кости. Для РА характерно неуклонно
прогрессирующее, рецидивирующее течение и резкое снижение качества
жизни с ранней инвалидизацией.

Патогенез РА сложен и не до конца изучен: известно, что
провоцирующими факторами в развитии заболевания являются активация
и пролиферация иммунокомпетентных клеток (макрофагов, Т-
и В-лимфоцитов), выделение циотокинов, факторов роста,
а также синтез аутоантител (например, антицитруллиновых антител)
и формирование иммунных комплексов (ревматоидного фактора).

Для лечения РА используется широкий спектр препаратов, обладающих
симптоматическим эффектом либо влияющих на отдельные звенья патогенеза
заболевания (болезнь-модифицирующая терапия). Раннее начало
и продолжительность базисной терапии относят к благоприятным
признакам прогноза при РА. Рациональное применение этих препаратов на
ранних этапах болезни существенно улучшает непосредственный, отдаленный
функциональный и даже жизненный прогноз, однако во многих случаях
их использование не позволяет контролировать прогрессирование
заболевания, развитие угрожающих для жизни осложнений или ассоциируется
с тяжелыми побочными эффектами.

За последние годы взгляд на РА как на потенциально неизлечимое
и прогностически неблагоприятное заболевание пересматривается. Это
во многом связано с расширением возможностей ранней диагностики
РА, что позволяет начинать активную терапию в дебюте болезни,
и разработкой нового класса базисных противовоспалительных
препаратов (БПВП), так называемых «биологических агентов», которые
селективно блокируют важные звенья иммунопатогенеза.

До недавнего времени патогенетические механизмы развития РА
рассматривались главным образом с точки зрения дефектов
Т-клеточной иммунорегуляции и гиперпродукции «провоспалительных»
цитокинов, в первую очередь фактора некроза опухоли-a (ФНО-α),
a также интерлейкинов (ИЛ-1 и ИЛ-6). Это послужило основанием
для широкого внедрения в клиническую практику ингибиторов ФНО-α,
к которым относятся химерные (инфликсимаб) и полностью
человеческие (адалимумаб) антитела к ФНО-α.

Однако имеются данные о том, что приблизительно четверть пациентов
с РА не отвечают на терапию ингибиторами ФНО-a. Часть больных чаще
после 5–6 инъекций, а иногда и в более поздние
сроки терапии инфликсимабом не отмечают дальнейшего клинического
улучшения (эффект «ускользания»).

Но, как известно, РА весьма гетерогенное с точки зрения
патогенетических механизмов заболевание, а гиперпродукция ФНО-α
является хотя важнейшим, но далеко не единственным механизмом
воспаления и тканевой деструкции при РА.

До недавнего времени считалось, что антителопродуцирующие В-клетки
играют вторичную роль при РА, вырабатывая IgM, IgG, IgA ревматоидного
фактора (РФ). Сегодня несомненна роль В-клеток как
антигенпрезентирующих клеток. Дифференцированно захватывая антиген
с помощью иммуноглобулина на клеточной поверхности, В-клетка
представляет его Т-лимфоциту. В-клетки, синтезирующие РФ, обладают
уникальной способностью взаимодействовать с иммунными комплексами
и «презентировать» широкий спектр аутоантигенов,
а активированные В-клетки экспрессируют ко-стимуляторные молекулы
(В7
и CD40), необходимые для полноценной активации Т-клеток.
Обсуждается и эффекторная роль В-клеток в развитии суставной
деструкции при РА, которая реализуется за счет синтеза
«провоспалительных» цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1 и лимфотоксин),
а также ИЛ-6 и ИЛ-10, которые оказывают дополнительное
стимулирующее действие на В-лимфоциты.

Довольно новым методом лечения РА считают применение анти-B-клеточных
препаратов — а именно единственного зарегистрированного на
сегодняшний день препарата этой группы — ритуксимаба. Ритуксимаб
представляет собой генно-инженерные химерные высокоаффинные
моноклональные антитела к поверхностным рецепторам
В-лимфоцитов — CD20. CD20 — клеточный мембранный антиген,
экспрессия которого характерна для «ранних» и зрелых В-лимфоцитов,
не экспрессируется на стволовых, «ранних» пре-В и плазматических
клетках. Поэтому удаление CD20 В-лимфоцитов не нарушает В-клеточный
иммунный ответ. Полагают, что действие ритуксимаба заключается
в удалении В-лимфоцитов за счет комбинации нескольких
механизмов — комплементзависимая клеточная цитотоксичность,
антителозависимая клеточная цитотоксичность и индукция апоптоза
В-клеток.

Официальное показание для ритуксимаба — это активный РА
у взрослых в комбинации с метотрексатом при
непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии,
включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей-альфа
(ФНО-a).

Настоящее исследование посвящено применению этого препарата в рамках создания национального регистра Республики Татарстан.

Материалы и методы

В исследование были включены шесть пациентов, диагноз РА
у которых был подтвержден по критериям Американской коллегии
ревматологов (АКР) 1987 года. Характеристика больных представлена
в таблице.

Все пациенты получали базисную терапию РА: метотрексат в дозе
7,5–10 мг в неделю; трое пациентов, кроме того, получали
7,5–10 мг глюкокортикостероидов в сутки. Все пациенты также
получали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
в адекватных суточных дозах. Тем не менее, на фоне проводимой
терапии отмечалась стабильно высокая активность заболевания. Одна
пациентка получала инфузии инфликсимаба, которые тоже не имели
эффекта — после седьмой инфузии был отмечен «эффект ускользания».
После отмены инфликсимаба было принято решение назначить ритуксимаб.
Все больные на фоне лечения ритуксимабом продолжали получать базисную
терапию метотрексатом.

У всех больных были внесуставные проявления (ревматоидные
узелки — 1, полинейропатия — 2, сухой
кератоконьюктивит — 1, похудание и субфебрилитет — 4,
синдром Рейно — у 1 пациента).

Ритуксимаб вводили дважды с интервалом в две недели: по
1000 мг в 500 мл физиологического раствора внутривенно
капельно в течение 6 ч. Лечение проводили по стандартной
схеме.

Оценка клинических и лабораторных показателей лечебного эффекта
проводилась до начала введения ритуксимаба, перед вторым введением
препарата и через 8, 16, 24 и 48 недель после первой
инфузии.

Эффективность лечения оценивали по клиническим критериям АКР и индексу активности болезни DAS 28 (EULAR).

Результаты

Все 6 пациентов, включенные в регистр, получили 2 инфузии
ритуксимаба и наблюдались в течение 24–48 недель.

Положительный эффект терапии ритуксимабом был отмечен у всех
пациентов. К 8-й неделе лечения наступало достоверное улучшение,
достигавшее максимума к 16-й неделе. Отмечалось уменьшение боли по
визуально-аналоговой шкале (ВАШ, мм), длительности утренней
скованности, числа болезненных и припухших суставов, снижалась
потребность в НПВП вплоть до полной отмены
(р < 0,05). Двое пациентов полностью прекратили прием
глюкокортикостероидов, один пациент уменьшил дозу до 5 мг
в сутки. Выявлено значительное (р < 0,05) снижение
СОЭ и С-реактивного белка. Эффективность терапии по критериям АКР
составила 50% у 3 и 70% у 3 пациентов, по
DAS 28 эффект рассматривался как удовлетворительный —
у двух, хороший — у трех больных, у одного пациента
достигнута полная клинико-лабораторная ремиссия к 16 неделе.

К 24-й неделе у двух пациенток полученный эффект ослаб, что
выражалось в ухудшении клинико-лабораторных показателей. В связи
с этим был проведен повторный курс терапии препаратом — две
инфузии с интервалом в 2 недели. К 32-й неделе
наблюдения у одной больной выявлено значительное улучшение
клинико-лабораторных данных, вторая пациентка отмечает отсутствие
эффекта после второго курса лечения (период наблюдения составил
4 недели).

Мы не наблюдали нежелательных явлений на фоне терапии ритуксимабом. Переносимость препарата расценивается как хорошая.

Таким образом, применение ритуксимаба у больных РА, в том
числе с неадекватным ответом на базисные препараты, оказывает
выраженный продолжительный клинико-лабораторный эффект. Подобная
терапия позволяет снизить риск ранней инвалидизации, улучшить качество
жизни пациентов и отдаленный прогноз заболевания.

Литература

1. Насонов Е. Л. Новые
   направления терапии ревматоидного артрита: перспективы применения
   моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб) // Русский
   медицинский журнал. 2006.
   25; 1778–1782.

2. Насонов Е. Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита — взгляд в 21 век. Клин: Медицина. 2005. 6: 8–12.

3. Насонов Е. Л. Лечение ревматоидного артрита: современное состояние проблемы // РМЖ. 2006. 14 (8); 573–577.

4. Browning J. L. B cell move to centre stage: novel opportunities for autoimmune disease treatment // Nature Rev. 2006. 5: 564–576.

5. Bizzaro N., Tozzoli R., Shoenfeld Y. Are we at stage to predict autoimmune rheumatic diseases? // Arthritis Rheum. 2007. 56: 1736–1744.

6. Hansen A., Lipsky P. E., Dorner T. B cell lymphoproliferation in chronic inflammatory rheumatic diseases // Nature Clin Pracr Rheumatol. 2007; 3: 561.

7. Youinou P., Jamin C., Saraux A. B-cell: a logical target for treatment of rheumatoid arthritis // Clin Exp Rheumatol. 2007. 25: 318–328.

8. Edwards J. C. W., Cambridge G., Leandro M. J. B cell depletion therapy in rheumatic disease // Best Pract Res Clin Rheumatol. 2006.
   20: 915–928.

И. Г. Салихов, доктор медицинских наук, профессор
Л. И. Мясоутова
М. Ю. Бадеева
Э. Р. Кириллова, кандидат медицинских наук
С. А. Лапшина, кандидат медицинских наук
Р. Д. Абдракипов
КГМУ, Казань

Купить номер с этой статьей в pdf

Основным действующим веществом в препарате Мабтера является ритуксимаб. Помимо активного вещества в состав лекарства входят вспомогательные компоненты:

• натрия гидроксид — до pH 6.5;
• полисорбат 80; натрия хлорид;
• натрия цитрат;
• хлористоводородная кислота;
• дистиллированная вода.

Фармакологическая форма и действие

Лекарственное средство Мабтера выпускается производителями в виде концентрата для приготовления инъекционного раствора. Жидкость может быть полностью прозрачной или иметь слегка желтоватый оттенок.

1. Стеклянные флаконы по 10 мл.
2. Стеклянные флаконы по 50 мл.

И те, и другие упакованы в картонные коробки.

По своему действию Мабтера является противоопухолевым иммуномодулирующим лекарственным препаратом, в котором содержится большое количество ритуксимаба.

Химерические рекомбинантные моноклональные антитела на клетки человеческого организма оказывают определенное воздействие. Если быть точнее, эти антитела связываются с CD20 трансмембранным антигеном, который находится на В-лимфоцитах и пре-В-лимфоцитах зрелой формы.

Характерная черта трансмембранного антигена CD20 – его отсутствие:

• на гемопоэтических клетках, перемещающихся в небольшом количестве по кровяному руслу;
• на ранних предшественниках белых, ядросодержащих клеток костного мозга;
• на здоровых клетках плазмы.

Отсутствие антигена можно обнаружить и в других тканях. Активное вещество препарата после того, как связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, стимулирует возникновение иммунологических реакций и механизм лизиса ядросодержащих белых клеток.

При первом введении препарата Мабтера у больного может отмечаться снижение концентрации белых ядросодержащих кровяных клеток. Примерно через 6 месяцев лечения этот эффект исчезает, и уровень в периферической крови белых ядросодержащих кровяных клеток возвращается к норме.

До окончательного восстановления с начала лечения препаратом проходит около 9-ти месяцев.

Фармакокинетика и Фармакодинамика

Ритуксимаб – действующее вещество Мабтеры по своей сути является антителом. Естественным образом это антитело вырабатывается иммунными клетками организма, относящимися к единому клону. Другими словами – антитело вырабатывается из плазматической клетки-предшественницы. Такой тип белка (так называемый антиген) был создан для того, чтобы он имел возможность распознавать нужную структуры и прикрепляться именно к ней.

Прикрепляясь к антигену, ритуксимаб приводит к гибели данной структуры. Это качество широко используется для лечения следующих заболеваний:

1. Ревматоидный артрит. Уничтожение В-лимфоцитов происходит в суставных тканях, что прямым образом угнетающе воздействует на очаг воспаления. При ХЛЛ уничтожение В-лимфоцитов ингибирует продуктивность антинейтрофильные цитоплазматических антител.
2. Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) и лимфома. Активное действующее вещество препарата Мабтера уничтожает раковые В-лимфоциты.

У пациентов, которые на протяжении 30 дней каждую неделю получали внутривенные инъекции ритуксимаба в количествах 125 мг/м2, 250 мг/м2 или 375 мг/м2 (м2 – величина, указывающая объем тела), наблюдалось увеличение численности антител в сыворотке крови.

Интенсивность увеличения зависит от дозы действующего вещества.

В каких ситуациях назначают препарат Мабтера

Для взрослых пациентов Мабтеру назначают при ревматоидном артрите. Причем лекарство эффективно даже при активном ревматоидном артрите в тяжелой форме. Единственное условие – Мабтера назначается в комплексе с Метотрексатом. В противном случае терапевтического эффекта ждать бессмысленно.

Неходжкинская лимфома — препарат в комбинации с химиотерапией назначают для лечения больных с АГ-III-IV фолликулярной лимфомой. Условие, которым нельзя пренебрегать – лекарство можно применять только в том случае, если для лечения этого заболевания ранее не предпринималось никаких терапевтических мер.

Для лечения фолликулярной лимфомы показана поддерживающая терапия в комплексе с индукционным лечением. Монотерапия препаратом Мабтера назначается для лечения больных с III-IV стадиями фолликулярной лимфомы (при очередном рецидиве после получения курса химиотерапии).

Этим лекарством лечат тех пациентов, у которых диагностирована CD20-положительная диффузная В-клеточная неходжкинская лимфома. Препарат Мабтера нужно комбинировать с циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон (ЦДВП) химиотерапией.

Мабтера в комбинации с химиотерапией назначается пациентам с рецидивирующим хроническим лимфолейкозом и тем людям, у которых заболевание было диагностировано впервые.

Противопоказания для Мабтеры

Несмотря на то, что препарат имеет преимущественно положительные отзывы, и эффективно лечит ревматоидный артрит, существуют ситуации, при которых его применение противопоказано.

С осторожностью назначают Мабтеру:

• при онкологических заболеваниях, при которых в плазме циркулирует большое количество раковых клеток или при обширной опухоли;
• больным раком легких;
• пациентам с любой легочной патологией;
• при любых заболеваниях сердечно-сосудистой системы;
• пациентам, которые ранее проходили курс химиотерапии, в противном случае высок риск развития побочных симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы;
• пациентам с низким количеством тромбоцитов и нейтрофилов в крови;
• перенесшим гепатит;
• при ослабленном иммунитете к инфекционным заболеваниям;
• при хронических или часто повторяющихся инфекциях.

Применение Мабтеры противопоказано:

1. для людей с активной формой тяжелой инфекции;
2. при аллергии на белок мыши;
3. детям;
4. препарат при лечении ревматодного артрита не должен назначаться пациентам, страдающим тяжелой формой сердечной недостаточности или при других заболеваниях сердечно-сосудистой системы;
5. противопоказанием является беременность и период лактации;
6. при высокой чувствительности организма к действующему веществу или другим компонентам Мабтеры.

Отдельно стоит остановиться на теме беременности и кормления грудью. Препарат имеет противопоказания потому, что его действие на плод и новорожденного ребенка еще до конца не изучено. Известно лишь то, что действующее вещество способно преодолевать плацентарный барьер и обнаруживается в грудном молоке.

Медикам еще не удалось установить, способен ли препарат негативно отразиться на репродуктивной функции человека. Однако опыты на грызунах были проведены, и их результаты показали, что численность потомства у животных не снизилось. Но ввиду способности ритуксимаба проникать через плацентарный барьер и атаковать В-клетки плода, беременным женщинам препарат все же назначают только при абсолютных показаниях.

Если врач-ревматолог считает, что без этого препарата ревматоидный артрит у будущей матери или кормящей женщины будет прогрессировать, лекарство все-таки назначают, но начинают лечение с минимальных дозировок.

По тем же самым причинам лекарство для лечения ревматодного артрита противопоказано женщинам, кормящим грудью. При внутривенном введении Мабтеры часть препарата проникает в грудное молоко и может отрицательно отразиться на здоровье будущего малыша. Поэтому те женщины, которые лечились этим медикаментом, как минимум год после последней инъекции не должны кормить грудью.

Побочные проявления

На организм разных людей одно и то же лекарство может оказать разное воздействие. То же самое касается и пациентов, которые когда-либо лечились Мабтерой. У многих из этих людей наблюдались те или иные побочные эффекты, список этих негативных реакций можно посмотреть ниже.

Однако не все из перечисленных побочных эффектов (хотя их и очень много) могут наблюдаться у одного пациента. У некоторых больных лечение проходит вообще без негативных проявлений, об этом свидетельствуют отзывы.

Вероятные побочные эффекты при лечении препаратом Мабтера:

• общее недомогание;
• головная боль, головокружение;
• лихорадка(гипертермия) или озноб;
• повышенная восприимчивость к инфекциям;
• слабость или потеря координации;
• выпадение волос;
• снижение концентрации в кровотоке красных и белых кровяных клеток;
• потливость;
• отек Квинке;
• опухание губ, лица или языка;
• насморк или зуд в носу;
• сыпь и зуд на коже;
• ощущения онемения конечностей;
• повышение или снижение артериального давления;
• нервозность илидепрессия;
• беспокойство, возбуждение;
• раздражение горла;
• нарушение сна (бессонница);
• ощущение звона или шума в ушах;
• болевой синдром в мышцах, суставах, шее или спине;
• гипергликемия (повышенная концентрация сахара в крови);
• проблемы с дыханием, вызванные проблемами с легкими или сужением дыхательных путей (бронхоспазм);
• из-за задержки жидкости опухшие лодыжки;
• нарушения в работе сердечно-сосудистой системы (сердечная недостаточность, тахикардия, брадикардия, аритмия, сердечный приступ, боль в груди).

Как применять препарат

Инструкция к препарату рассчитана на медиков, поэтому обычный человек при ее изучении может испытывать некоторые сложности в понимании. Именно поэтому перед тем, как начать принимать лекарство, следует не спеша и внимательно изучить инструкцию.

Более того, терапевтический курс с применением Мабтеры должен назначать только врач, который учтет все индивидуальные особенности организма пациента и сопутствующие заболевания.

Первое введение лекарства должно осуществляться в условиях поликлиники, где существует возможность экстренно провести реанимационные мероприятия в том случае, если у больного разовьются серьезные побочные реакции.

Если препарат назначен в комплексе с химиотерапией, уколы делают циклично, то есть в первый день каждой фазы лечения. Для предотвращения возможного возникновения аллергических реакций пациенту заранее нужно дать антигистаминный препарат и жаропонижающее средство.

Обычная доза Мабтеры для лечения неходжкинской лимфомы при внутривенном введении составляет 375 мг на единицу поверхности тела (эта величина рассчитывается исходя из роста и веса больного). Количество и частота инъекций зависит от типа неходжкинской лимфомы.

Иногда пациентам одну полную дозу вводят внутривенно, а все остальные инъекции делаются подкожно. Для подкожной инъекции рекомендованная доза составляет 1400 мг. При дозировке подкожной инъекции площадь тела не учитывается.

Для лечения хронического лейкоцитарного лейкоза препарат вводят внутривенно 6 раз. Первичная доза равна 375 мг / м 2 , далее — 500 мг / м 2 для всех остальных инъекций. Чтобы избежать побочных эффектов, о которых говорят отзывы, больные параллельно должны принимать препараты, помогающие стабилизировать концентрацию мочевой кислоты в крови.

Для борьбы с ревматоидным артритом лекарственное средство назначают в виде двух внутривенных инъекций по 1000 мг. Между инфузиями должен быть перерыв не менее двух недель.

При первичном лечении эффект сохраняется приблизительно на полгода. Еще через шесть месяцев лечение можно повторить (это будет зависеть от реакции организма больного).

Передозировка и взаимодействие с другими препаратами

В настоящее время о случаях передозировки Мабтеры данных нет. Это обусловлено тем, что разовые дозы препарата, которые превышают 1000 мг/м2 не были изучены.

Теперь о взаимодействии с другими медикаментами. Отзывы о препарате свидетельствуют, что его применение может привести к снижению артериального давления и эффективности препаратов, которые пациент принимает для его стабилизации.

Именно поэтому перед тем как провести инфузию Мабтеры, доктор должен убедиться, что после последнего приема пациентом лекарства для снижения АД прошло не менее 12-ти часов. При назначении терапии ревматоидного артрита Мабтерой, больной должен предупредить своего лечащего врача о сделанных накануне прививках (перед посещением экзотических стран).

Поскольку препарат атакует В-клетки, являющиеся частью иммунитета, производительность антител снижается. В результате этого снижается и эффективность вакцины, что может привести к заражению серьезной инфекцией. Инфузии Мабтеры после каких-либо прививок назначают не ранее, чем через месяц после последней вакцинации.

Сочетание других лекарственных препаратов (за исключением Метотрексата) с Мабтерой, которая назначается для лечения ревматоидного артрита, пока еще не изучено.

Условия продажи, хранение и аналоги

Лекарственный препарат с действующим веществом ритуксимаб в аптеках отпускается исключительно по рецепту врача.

Хранить лекарство следует в защищенном от света и недоступном для детей месте. Температура в помещении для хранения не должна превышать 8 градусов по Цельсию. В домашних условиях подходит холодильник.

Срок годности препарата с момента выпуска составляет 2,5 года.

Аналоги Мабтеры по форме выпуска составу действующих веществ и коду АТХ:

1. Редитукс– лекарство в виде концентрированного раствора для инфузий. Формам выпуска – флаконы по 10 мл и 50 мл.
2. Ритуксим— лекарство в виде концентрированного раствора для инфузий. Формам выпуска – флаконы по10 мл и 50 мл.
3. Авастин – лекарство в виде концентрированного раствора для инфузий. Формам выпуска – флаконы по 100 мг/4 мл и 400 мг/16 мл.
4. Адцетрис– лекарство в виде концентрированного раствора для инфузий. Формам выпуска – флаконы по 50 мг.
5. Вектибикс– лекарство в виде концентрированного раствора для инфузий. Формам выпуска – флаконы по20 мг/мл по 20 мл и 5 мл.
6. Эрбитукс– лекарство в виде концентрированного раствора для инфузий. Формам выпуска – флаконы по 5 мг/мл по 100 мл и 5 мг/мл по 20 мл
7. Герцептин— лекарство в виде концентрированного раствора для инфузий. Формам выпуска – флаконы по 150 мг и 440 мг.
8. Кадсила– лекарство в виде порошка для приготовления раствора для инфузий. Формам выпуска – флаконы по 100 мг и 160 мг.

Отзывы о препарате на страницах интернета можно найти разные. Кому-то лекарство подходит идеально, а у других пациентов оно вызывает побочные эффекты. Однако нейтральных отзывов нет.

Видео в этой стье предлагает объяснение механизмов воздействия препарата.