Лефлуномид в лечении ревматоидного артрита
Ревматоидный артрит (РА) – одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний человека, частота которого в популяции, согласно данным ВОЗ, составляет от 0,6 до 1,3%, а у близких родственников достигает 3–5%. Ежегодная частота возникновения новых случаев заболевания составляет около 0,02% [1,2].
РА приводит к снижению качества жизни пациентов и ранней инвалидизации. Так, почти 50% больных РА становятся инвалидами в течение 5 лет заболевания, а 10% – в течение первых 2 лет болезни. Продолжительность жизни больных РА, согласно данным проспективных исследований, уменьшается в связи с поражением различных органов и систем [1–3].
Лечение РА основано на применении базисных противовоспалительных препаратов (БПВП). К БПВП относят группу различных по химической структуре лекарственных средств, объединяемых способностью «модифицировать» течение РА, приводя к стойкому уменьшению активности заболевания, замедлению темпов рентгенологического прогрессирования и достижению клинико–лабораторной ремиссии [1,2].
Основными базисными препаратами для лечения РА является лефлуномид и метотрексат. Различаются подходы к назначению этих препаратов. Согласно рекомендациям АСR, оба препарата являются препаратами 1-го выбора при стартовой терапии РА. В то же время разработанные EULAR рекомендации предлагают начинать терапию с назначения метотрексата, а при его непереносимости или неэффективности использовать лефлуномид.
Арава® (лефлуномид) принадлежит к классу базисных противоревматических препаратов и обладает антипролиферативными, иммуномодулирующими, иммуносупрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротат дегидрогеназу и обладает антипролиферативной активностью. А771726 в условиях in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т–лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по–видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротат дегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития РА. Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину–2 (СВ–25) и антигенов ядра Ki–67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.
Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая РА. Лефлуномид (Арава®) уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме РА. Терапевтический эффект обычно проявляется через 4–6 нед. и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4–6 мес. Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и печени). В плазме, моче или кале были замечены лишь следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом, ответственным за основные свойства препарата in vivo, является А771726. При приеме внутрь абсорбируется 82–95% препарата. Максимальные плазменные концентрации А771726 определяются в течение 1–24 ч после однократно принятой дозы. Лефлуномид может приниматься вместе с пищей.
Из–за очень длительного периода полувыведения А771726 (около 2 нед.) использовалась нагрузочная доза 100 мг в сут. в течение 3 дней. Это позволило быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации А771726. Без нагрузочной дозы для достижения равновесной концентрации потребовался бы 2–месячный прием препарата. В исследованиях с многократным назначением препарата фармакокинетические параметры А771726 были дозозависимыми в диапазоне доз от 5 до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг в сут. средние плазменные концентрации А771726 при равновесном состоянии имели значение 35 мкг/мл. В плазме происходит быстрое связывание А771726 с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 составляет примерно 0,62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных РА или пациентов с хронической почечной недостаточностью.
Надо отметить, что оригинальный препарат лефлуномида (Арава®) уже содержит некоторое количество активного метаболита, процентное содержание которого запатентовано. Доказательства клинической эффективности и безопасности получены именно в отношении оригинального препарата (Арава®). Основываясь на данном факте, можно предположить, что терапевтическая эффективность оригинального препарата лефлуномида может превосходить таковую генерика.
Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4–трифлюорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях. Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома Р450) показали, что in vivo СYP–энзимы вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени.
Выведение А771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/ч. Лефлуномид выводится с фекалиями (вероятно, за счет билиарной экскреции) и мочой. Период полувыведения составляет около 2 нед.
Фармакокинетика А771726 у пациентов, находящихся на ХАПД, подобна таковой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение А771726 наблюдается у пациентов, находящихся на гемодиализе, что связано не с экстракцией препарата в диализат, а с вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза, конечный период полувыведения является подобным таковому у здоровых лиц, т. к. одновременно увеличивается объем распределения [3,4,13].
Данные метаанализа основных рандомизированных плацебо–контролируемых исследований (РПКИ), касающихся эффективности лефлуномида при РА, суммированы в таблицах 1 и 2 [5–11].
В исследование III фазы были включены 1817 пациентов с РА. Исходные демографические данные и число пациентов в исследовании приведены в таблице 1 [4–10]. По данным этих исследований была проанализирована сравнительная оценка эффективности лефлуномида в группе пациентов, получавших метотрексат и сульфасалазин. По результатам метаанализа опубликованных исследований по лефлуномиду, ACR–ответ был лучше в группе пациентов, получавших лефлуномид, чем в группе пациентов, получавших плацебо. На 6 мес. и 12 мес. соответственно ACR20 (20% улучшение в соответствии с критериями ACR) достигли 60 и 53% пациентов, получавших лефлуномид, и 27 и 26% пациентов из группы плацебо. Точно так же ACR50 (50% улучшение в соответствии с критериями ACR) было отмечено у 29 и 34% пациентов, получавших лефлуномид, и у 11 и 8% из группы плацебо в тех же точках.
В группе пациентов, получавших лефлуномид, наблюдалось значительное снижение индекса HAQ на 0,37 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,33, 0,41) в течение 12 мес., а по сравнению с увеличением в группе плацебо – на 0,06 (95% ДИ 0,03, 0,16). Сопоставимые результаты терапии лефлуномидом наблюдались у пациентов, принимавших сульфасалазин и метотрексат в течение 2–летнего исследования, показали более значимое снижение индекса HAQ в группе пациентов, получавших лефлуномид. Также анализ индекса Sharp показал значительно меньшую радиологическую прогрессию в группе лефлуномида, чем в группе плацебо (лефлуномид по сравнению с плацебо: 6–месячное исследование, p=0,0004; 12–месячное исследование, р = 0,0007) [5–11].
В исследовании MN302 оценивались эффективность и безопасность применения лефлуномида и метотрексата у больных РА. В исследование было включено 999 пациентов с активным РА. Все рандомизированные пациенты были разделены на 2 группы: группа больных, получавших лефлуномид (n=501, 100 мг/сут. в течение 3 дней, затем 20 мг/сут.), и группа пациентов, получавших метотрексат (в дозе 10–15 мг/нед.) в течение 52 нед. Установлено, что эффективность лефлуномида, применяемого как 1–й базисный препарат, несколько выше, чем у больных, которым лефлуномид был назначен после приема метотрексата [17, 18].
Анализ исследования US301 (12 мес., двойное слепое рандомизированное контролируемое) показал клинические преимущества лефлуномида (20 мг/сут., нагрузочная доза 100 мг) по сравнению с метотрексатом. Безопасность и эффективность лефлуномида и метотрексата сохранялись в течение 2 лет наблюдения. Лефлуномид статистически значительно превосходит метотрексат в улучшении функционального состояния суставов в соответствии с индексом HAQ DI. Результаты исследования показывают, что лефлуномид является безопасным и эффективным в начальной терапии для активного РА, с клинически устойчивым эффектом в течение 2 лет лечения [19,20].
В другом открытом исследовании [19,20] у 30 больных с ранней стадией РА (длительность болезни менее 1 года) за 18 мес. лечения лефлуномидом в качестве 1–го БПВП ремиссия по критериям ACR была зарегистрирована у 43,3% больных, еще у 26,7% больных было достигнуто 70–процентное улучшение (ACR70), у 16,7% больных – 50–процентное улучшение (ACR50). То есть при назначении лефлуномида в 1–й год болезни развитие хорошего, очень хорошего эффекта и ремиссии зарегистрировано у 86,7% пациентов.
Результаты исследования RELIEF продемонстрировали, что комбинация лефлуномида и сульфасалазина позволяет увеличить эффективность терапии РА без ухудшения переносимости лечения. Получены данные о достоверно более выраженном эффекте комбинации лефлуномида (10–20 мг/сут.) и метотрексата (10–20 мг/нед.) по сравнению с эффектом монотерапии метотрексатом при удовлетворительной переносимости комбинации БПВП [6–8].
Особенный интерес представляет опыт использования лефлуномида в сочетании с биологическими агентами, в первую очередь с ингибиторами ФНО–α (табл. 2). Уже сообщалось, что комбинация лефлуномида и инфликсимаба эффективна. К настоящему времени отсутствуют проспективные рандомизированные исследования эффективности и переносимости этой комбинации. Имеется ряд открытых исследований – как проспективных, так и ретроспективных (табл. 2), в которых зафиксирован выраженный эффект применения инфликсимаба в комбинации с лефлуномидом. Ретроспективные исследования свидетельствуют и о приемлемой переносимости, тогда как в проспективных исследованиях данные о частоте побочных эффектов различны.
Было высказано мнение, что число аутоиммунных осложнений при комбинации лефлуномида и инфликсимаба (кожный васкулит, волчаночноподобный синдром, церебральный васкулит, синдром Стивена–Джонса) увеличивается у больных, имевших АНФ в сыворотке крови к началу терапии или при его появлении на этапах лечения. Авторы зарегистрировали наличие позитивности по АНФ к началу комбинированной терапии у 12% больных, а к концу – у 75%. Однако количество больных с позитивным АНФ на фоне лечения инфликсимабом увеличивается и при комбинации с метотрексатом.
На сегодняшний день показано, что от присутствия АНФ не зависят ни эффективность, ни переносимость комбинации инфликсимаба с метотрексатом или лефлуномидом. Сравнение эффективности комбинации инфликсимаба с лефлуномидом или другими БПВП показало их примерную равнозначность. Некоторое преимущество комбинации инфликсимаба именно с лефлуномидом заключается в длительности сохранения эффекта и даже увеличении числа больных с хорошим эффектом терапии через 18 и 24 мес. лечения.
Комбинация инфликсимаба и лефлуномида вызывает большее количество слабых побочных реакций за счет симптомов непереносимости со стороны кожи (кожные реакции являются самым часто возникающим симптомом непереносимости при монотерапии лефлуномидом). Выраженные побочные реакции в результате применения комбинации инфликсимаба с лефлуномидом встречаются не чаще, чем при использовании комбинации с другими БПВП, а тяжелые инфекции – даже реже.
Таким образом, можно заключить, что комбинация лефлуномида с инфликсимабом является эффективной; профиль безопасности схож с профилем безопасности применения лефлуномида в виде монотерапии; частые кожные реакции могут приводить к отмене терапии [15,16].
Подводя итог, можно сказать, что лефлуномид (Арава®) эффективен в лечении больных с любой длительностью заболевания. Однако на ранней стадии болезни наблюдаются более быстрое действие, высокая частота выраженного эффекта лечения и клинической ремиссии. Отмечается быстрое развитие эффекта препарата Арава® с достоверным снижением показателей суставного синдрома и лабораторных параметров активности воспаления через 1 мес. лечения, далее эффект лечения нарастает в течение 4–5 мес. Арава® демонстрирует базисную активность, достоверно уменьшая титр РФ, внесуставные проявления РА (в том числе и проявления васкулита), достоверно замедляя темп рентгенологического прогрессирования, а у большинства больных с хорошим и отличным эффектом – останавливая деструктивный процесс.
Литература
1. Мазуров В.И. Современные методы диагностики и лечения ревматических заболеваний // Медицинская иммунология. 2001. Т. 3. № 2. С. 187–193.
2. Scott D.L., Pugner K., Kaarela K. et al. The links between joint damage and disability in rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford). 2000. Vol. 39. P. 122–132.
3. Cutolo M., Sulli A., Ghiorzo P. et.al Anti–inflammatory effects of leflunomide on cultured synovial macrophages from patients with rheumatoid arthritis. // Ann. Rheum. Dis. 2003. Vol. 62 (4). Р. 297–302.
4. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Чижова К.А. Перспективы применения лефлуномида в ревматологии // РМЖ. 2004. № 12 (20). С. 1147–1151.
5. Strand V., Cohen S., Schiff M. et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group // Arch Int Med. 1999. Vol. 159. Р. 2542–2550.
6. Smolen J.S., Kalden J.R., Scott D.L. et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulfasalazine in active rheumatoid arthritis: a double blind, randomised, multicentre trial. European Leflunomide Study Group // Lancet. 1999. Vol. 353. Р. 259–266.
7. Emery P., Breedfeld C., Lemmel E.M. et al. and the multinational leflunomide study group. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis // Rheumatology. 2000. Vol. 39. Р. 655–665.
8. Cohen S., Cannon G.W., Schiff M. et al. Two–year blinded randomized controlled treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with methotrexate. Utilization of Leflunomide in theTreatment of Rheumatoid Arthritis Trial Investigator Group // Arthritis Rheum. 2001. Vol. 44. Р. 1984–1992.
9. Scott D.L., Smolen J.S., Kalden J.R. et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide: two year follow up of a double blind, placebo controlled trial versus sulfasalazine // Ann Rheum Dis. 2001. Vol. 60. Р. 913–923.
10. Kalden J.R., Schattenkirchner M., Sorensen H. et al. The efficacy and safety of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis: a five–year follow up study // Arthritis Rheum. 2003. Vol. 48. Р. 1513–1520.
11. Scott D.L., Strand V. The effects of disease–modifying anti–rheumatic drugs on the Health Assessment Questionnaire score. Lessons from the leflunomide clinical trials database // Rheumatology. 2002. Vol. 41. Р. 899–909.
12. Scott D.L., Smolen J.S., Kalden J.R. et al. Treatment of active rheumatoid ar–thritis with leflunomide: two year follow up of a double–blind, placebo–controlled trial versus sulfasalasine // Ann Rheum Dis. 2001. Vol. 60. Р. 913–923.
13. Cutolo M., Sulli A., Ghiorzo P. et Al. Anti–inflammatory effects of leflunomide on cultured synovial macrophages from patients with rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2003. Vol. 62 (4). Р. 297–302.
14. Osiri M., She A.B., Robinson V. et al. Leflunomide for the treatment of rheumatoid arthritis: a systematic review and meta–analysis. // J. Rheum. 2003. Vol. 30. Р. 1182–1190.
15. Kalden J. R., Antoni C., Alvaro–Gracia J.M. et al. Use of combination of leflunomide with biological agents in treatment of rheumatoid arthritis // J. Rheum. 2005. Vol. 32. Р. 1620–1631.
16. Dougados M., Emery P., Lemmel E.M. et al. Maintenance rate of leflunomide in patients with rheumatoid arthritis: RELIEF 1–year data // Arthritis Rheum. 2001. Vol. 44. Р. 173.
17. Scott D.L., Smolen J.S., Kalden J.R. et al. Treatment of active rheumatoid ar–thritis with leflunomide: two year follow up of a double–blind, placebo–controlled trial versus sulfasalasine. // Ann Rheum Dis. 2001. Vol. 60. Р. 913–923.
18. Cohen S, Weaver A, Schiff M, Strand V. Two–year treatment of active RA with leflunomide compared with placebo or methotrexate // Arthritis Rheum. 2001. Vol. 44. Р. 1984–1992.
19. Yaremenko O.V., Mikitenko A.M. Comparative evaluation of effects of le–flunomide and methotrexate for early rheumatoid arthritis. In Leflunomide. A selection of communications presented at the annual congress of the European League Against Rheumatism. Netherlands, Amsterdam. June 21–24 2006. P. 22.
20. Karateev D., Luchikhina E.L., Nasonov E.L. High frequency of clinical remission in patients with early rheumatoid arthritis treated with le–flunomide. In Leflunomide. A selection of communications presented at the annual congress of the European League Against Rheumatism, Netherlands, Amsterdam. June 21–24 2006. P. 23.
Источник
Ревматоидный артрит (РА) – одно из самых тяжелых хронических заболеваний человека, что связано с персистированием аутоиммунного воспаления в синовиальной оболочке, многолетним болевым синдромом, деструкцией хряща и головок суставных костей, снижением, а нередко и утратой функции опорно–двигательного аппарата больных, уменьшением продолжительности жизни пациентов [1,2,3].
Неизвестность этиологических факторов и сложность патогенетических механизмов развития хронического воспаления синовиальной оболочки обусловливают необходимость наличия в арсенале клинициста противовоспалительных препаратов с доказанной эффективностью и хорошей переносимостью. Создание нового базисного противовоспалительного препарата (БПВП) лефлуномида (Арава) было весьма своевременным, так как к БПВП с хорошей длительной переносимостью относились только метотрексат и сульфасалазин. Причем последний препарат обладал ограниченной эффективностью при высокоактивных серопозитивных вариантах РА.
По химической структуре лефлуномид является низкомолекулярным синтетическим производным изоксазола, которое в желудочно–кишечном тракте и плазме быстро превращается в активный метаболит А77 1726 (малонитриламид). Активный метаболит А77 1726 имеет длительный период полураспада (15–18 дней) и хорошо связывается с белками плазмы – более чем на 99%. Основной механизм действия лефлуномида хорошо известен и неоднократно обсуждался в печати: ингибиция de novo синтеза пиримидиновых нуклеотидов в поздней (G1) фазе клеточного цикла, что наиболее выражено в активированных Т–лимфоцитах [4]. Снижение синтеза пиримидиновых нуклеотидов приводит к торможению пролиферации активированных Т–клеток в поздней фазе (G1) клеточного цикла [5] и к изменению Т– клеточного аутоиммунного ответа: подавляется синтез провоспалительных цитокинов (интерферона g и ФНО–a), уменьшается Т–зависимый синтез антител В–клетками [6]. Кроме того, влияние на активированные лимфоциты приводит к нарушению их взаимодействия с антиген–презентирующими клетками [7], есть данные об антипролиферативном влиянии активного метаболита лефлуномида на многие клетки (дендритные, эндотелиальные, макрофаги, фибробласты, остеокласты, В–лимфоциты) (рис. 1) [8], играющие важную роль в развитии воспаления и деструктивных процессов при РА. Было показано, что in vitro А77 1726 способен проявлять противовоспалительный эффект в культуре синовиальных макрофагов. При этом прогрессивное и достоверное уменьшение синовиальных макрофагов, позитивных по ФНО-a, IL–1b зависит от его дозы и длительности применения (рис. 2) [9].
К настоящему времени доказано во многих клинических испытаниях, проведенных как за рубежом, так и в нашей стране, что основные преимущества лефлуномида в лечении РА:
1. Быстрое развитие клинического эффекта – через 4 недели [10,11].
2. Выраженное подавление лабораторных параметров активности РА [11].
3. Подавление деструктивных процессов в суставах [11,12] (рис. 3).
4. Возможность применения лефлуномида с высокой эффективностью при раннем РА в качестве первого препарата [13,14].
Клинико–лабораторный эффект лефлуномида, по нашим данным, развивается у 94% больных [15]. Параметры поражения суставов и СРБ с высокой степенью достоверности уменьшаются через 6 и еще в большей степени – через 12 месяцев лечения (p<0,001). При оценке выраженности уменьшения изучаемых параметров (табл. 1) мы получили очень высокий процент улучшения уже через 6 месяцев – от 60 до 71%.; через 12 месяцев лечения лефлуномидом выраженность положительного влияния на параметры поражения суставов возросла и составила от 64 до 96% улучшения по сравнению с исходным уровнем. Следует отметить, что эффект лефлуномида при РА не уступает, а подчас даже превышает эффект метотрексата, считающегося «золотым стандартом» среди БПВП, используемых в терапии РА (рис. 4, табл. 2,3) [16,17]. По нашим данным, лефлуномид не уступает метотрексату не только по влиянию на параметры активности, но в степени подавления прогрессирования деструктивного артрита (табл. 4). По данным зарубежных авторов, назначение лефлуномида в 4 раза уменьшает число вновь образованных эрозий [18]. В 12–месячном исследовании, проведенном в Северной Америке, было показано, что лефлуномид в большей степени замедляет прогрессирование эрозивного артрита, чем метотрексат [12].
При лечении РА ценность противовоспалительного препарата определяется и возможностью длительного применения БПВП без уменьшения эффективности и сохранении переносимости. Опыт более чем 3–5–летнего применения лефлуномида свидетельствует, что препарат сохраняет свою эффективность в длительные сроки (табл. 5, рис. 5) [11,19].
За последние годы изучены комбинации лефлуномида с другими БПВП и биологическими агентами:
– метотрексатом;
– сульфасалазином;
– инфликсимабом;
– этанерцептом;
– адалимумабом.
Результаты исследования RELIEF продемонстрировали, что комбинация лефлуномида и сульфасалазина позволяет увеличить эффективность терапии РА без ухудшения переносимости лечения [20]. Получены данные о достоверно более выраженном эффекте комбинации лефлуномида (10–20 мг/сут.) и метотрексата (10–20 мг/неделю) по сравнению с монотерапией метотрексатом, также при удовлетворительной переносимости комбинации БПВП [21].
Особенный интерес представляет опыт использования лефлуномида в сочетании с биологическим и агентами, в первую очередь с ингибиторами ФНО–a. Уже сообщалось, что комбинация лефлуномида и инфликсимаба эффективна [22]. К настоящему времени отсутствуют проспективные рандомизированные исследования эффективности и переносимости этой комбинации. Имеется ряд открытых исследований, как проспективных, так и ретроспективных (табл. 6), которые свидетельствуют о выраженном эффекте применения инфликсимаба в комбинации с лефлуномидом. Ретроспективные исследования свидетельствуют и о ее приемлемой переносимости, тогда как в проспективных исследованиях данные о частоте побочных эффектов различны. Было высказано мнение [23], что увеличение числа аутоиммунных осложнений при комбинации лефлуномида и инфликсимаба (кожный васкулит, волчаночноподобный синдром, церебральный васкулит, синдром Стивена–Джонса) возникают у больных, имевших АНФ в сыворотке крови к началу терапии, или при его появлении на этапах лечения. Авторы зарегистрировали у своих больных наличие позитивности по АНФ к началу комбинированной терапии у 12% больных, а к концу – у 75% больных. Однако количество больных с позитивным АНФ на фоне лечения инфликсимабом увеличивается и при комбинации с метотрексатом. На сегодняшний день показано, что от присутствия АНФ не зависит ни эффективность, ни переносимость комбинации инфликсимаба с метотрексатом или лефлуномидом. Сравнение эффективности комбинации инфликсимаба с лефлуномидом или другими БПВП (рис. 6) показали их примерно равнозначность. Некоторое преимущество комбинации инфликсимаба именно с лефлуномидом заключается в длительности сохранения эффекта и даже увеличении больных с хорошим эффектом терапии через 18 и 24 месяца лечения. Переносимость комбинированного применения инфликсимаба с лефлуномидом или другими БПВП представлена в таблице 7. Видно, что комбинация инфликсимаба и лефлуномида имеет большее количество слабых побочных реакций за счет симптомов непереносимости со стороны кожи (кожные реакции являются самым частым симптомом непереносимости и монотерапии лефлуномидом). Выраженные побочные реакции при комбинации инфликсимаба с лефлуномидом встречаются не чаще, чем при комбинации с другими БПВП, а тяжелые инфекции встречались даже реже.
Таким образом, можно заключить, что комбинация лефлуномида с инфликсимабом является эффективной; профиль безопасности схож с применением лефлуномида в виде монотерапии; тем не менее частые кожные реакции могут приводить к отмене терапии.
Хорошая переносимость лефлуномида в сроки лечения до 2–3 лет отмечается как отечественными, так и зарубежными авторами [11,19]. Среди наших 50 больных лефлуномид был отменен из–за диареи в 1 случае и из–за кожного зуда у 6 больных, причем отмена препарата вследствие непереносимости потребовалась только у лиц старше 50 лет. У половины больных, получавших лефлуномид в первые месяцы лечения, отмечается повышенное выпадение волос, не требующее отмены лечения. Примерно у 10% больных при назначении лефлуномида может появиться артериальная гипертензия (или измениться течение существовавшей артериальной гипертензии), что требует мониторирования АД и коррекции антигипертензивной терапии. Развитие инфекционных заболеваний (ОРЗ, пневмония, панариций, обострение мочевой инфекции) требует перерыва в лечении лефлуномидом до купирования инфекции с дальнейшим продолжением лечения в обычной суточной дозе.
Основной целью терапии при РА является сохранение функциональной способности больного, предупреждение развитие инвалидности. Поэтому особый интерес представляет влияние терапии лефлуномидом на функциональное состояние больных, оцениваемое по стандартным тестам (HAQ, SF–36). На рисунке 7 продемонстрировано, что уже через 6 месяцев только у 10% больных средний балл индекса HAQ–DI составлял 1,6–2,1; а средний балл 0,5 (то есть практически полное отсутствие функциональной недостаточности) отмечалось у 54% больных [24]. При сравнении улучшения функции под влиянием лефлуномида и сульфасалазина в 2– летнем двойном слепом рандомизированном исследовании показано достоверное преимущество лефлуномида [24]. При оценке качества жизни больных РА по тесту SF–36 уже через 6 месяцев достигнуто достоверное улучшение по 5 из 8 доменов (данные ИР РАМН). При сравнении влияния на качество жизни лефлуномида и метотрексата за 1–2 года терапии было продемонстрировано преимущество лефлуномида с достоверным улучшением, достигающим нормы, по 3 из 8 доменов (телесная боль, жизнеспособность и ролевое эмоциональное функционирование) [17].
Внедрение в ревматологическую практику активных противовоспалительных препаратов (в том числе и лефлуномида, и биологических агентов), безусловно, значительно изменяет течение РА, улучшает качество жизни больных. Все чаще в последние годы женщины, больные РА, высказывают желание иметь ребенка. До настоящего времени при лечении женщины любым цитостатиком врач категорично возражал против зачатия. Вопрос о беременности ставился (и должен ставиться) при достижении ремиссии или сохранении длительно (1–2 года) минимальной активности ревматоидной болезни. Далее делается перерыв в лечении цитостатическим препаратом не менее 6–12 месяцев, а по рекомендации зарубежных авторов – 2 года, после чего женщина может забеременеть. Североамериканскими коллегами накоплен уникальный опыт регистра беременных женщин на фоне различных БПВП, в том числе и лефлуномида [25]. К январю 2007 года регистр составили 227 беременных, включая 62 женщин, получавших лефлуномид, 108 – другие БПВП, и 57 не болеющих РА женщин составили группу сравнения. Исходы беременности представлены в таблице 8. В группе больных РА женщин (табл. 9), получавших лефлуномид, у 4 из 54 живорожденных младенцев были большие структурные дефекты (7,4%), при приеме других БПВП большие структурные дефекты были у 6 из 95 живорожденных (6,3%), в группе сравнения, сопоставимых по основным параметрам, структурные дефекты были у 2 из 54 живорожденных. У больных РА чаще отмечались преждевременные роды, почти у половины больных, независимо от вида лечения, проводилось кесарево сечение. У женщин, получавших лефлуномид, достоверно чаще была преэклампсия. Таким образом, данное исследование позволило сделать следующие выводы:
1. Период гестации при приеме лефлуномида достоверно меньше (37 недель), чем у больных РА группы сравнения (38,1 неделя, р=0,02) и тем более чем у не болеющих РА женщин;
2. При приеме лефлуномида и других БПВП могут развиться у младенцев большие структурные дефекты (среди них микроцефалия). Причем дефекты новорожденных не совпадают с дефектами, полученными у экспериментальных животных [25].
3. Большие структурные дефекты новорожденных не однотипны.
Представляется, что беременность на фоне БПВП является весьма нежелательной, о чем следует настойчиво предупреждать болеющую РА женщину. Среди женщин, находившихся под нашим наблюдением в течение 3 десятилетий, более 20 родили здоровых детей при условии длительного перерыва между последним приемом БПВП и зачатием ребенка.
Литература
1. Pollard L., Choy EH., Scott DL. “ The consequences of rheumatoid arthritis: quality of life measures in the individual patient.” Clin. Exp. Rheum., 2005, 23: 543–552
2. Farragher TM., Lunt M., Bunn DK.et.al. “Early functional disability predicts both all–cause and cardiovascular mortality in people with inflammatory polyarthritis: results from the Norfolk Arthritis Register.” Ann.Rheum.Dis., 2007, 66:486–492
3. Е.Л. Насонов «Почему необходима ранняя диагностика и лечение ревматоидного артрита?» РМЖ, 2002, 10 (22): 1009–1014
4. Е.Л. Насонов, Н.В. Чичасова, К.А. Чижова «Перспективы применения лефлуномида в ревматологии» РМЖ, 2004, 12 (20): 1147–1151
5. Chervinski HM, Coln Rg, Cheung P, Webster DJ, Xu Y–Z, Caulfield JP, et al. The immunosuppressant Leflunomide ingibits lymphocyte proliferation by inhibiting pyrimidine biosynthesis. J Pharmacol Exp Ther 1995;275:1043–9.
6. Siemasko KF, Chong ASF, Williams JW, Bremer EG, Finnegan A. «Regulation of B cell function by the immunosuppressive agent leflunomide» Transplantation 1996;61:635–42.
7. Zeida M.et.al., “Disruption of the interaction of T cells with antigen–presenting cells by the active leflunomide metabolite teriflunomide: involvement of impaired integrin activation and immunologic synapse formation.” Arthr. Rheum., 2005,52(9),2730–39
8. Cutolo M. “Small molecules with high affinity for inflammation mediators: the case for leflunomide” Abstract book “Rheumatoid arthritis: optimizing management through education”, 17–18 March 2007, Vienna, Austria, P. 8–9
9. Cutolo M., Sulli A., Ghiorzo P. et.al “Anti–inflammatory effects of leflunomide on cultured synovial macrophages from patients with rheumatoid arthritis.” Ann. Rheum. Dis., 2003,62(4),297–302
10. Sciff MN, Strand V, Oed C, Loew–Fridirrich I. Leflunomide: efficacy and safety in clinical trials for the treatment of RA. Drugs today. 2000;36:383–394
11. Н.В. Чичасова, К.А. Чижова, Е.В. Иголкина и соавт. «Новый базисный препарат для лечения ревматоидного артрита – АРАВА (лефлуномид): опыт многомесячного применения» РМЖ, 2004, 12 (2): 124–128
12. Sharp J., Strand V., Leung H. et al. ”Treatment with leflunomide slows radiographic progression of rheumatoid arthritis” Arthritis Rheum, 2000, 43:495–505
13. D.E. Karateev, E.L. Luchikhina, E.L. Nasonov “High frequency of clinical remission in patients with early rheumatoid arthritis treated with leflunomide” Ann. Rheum. Dis., 2006, Suppl., EULAR 2006, FRI0179.
14. Scott L. “Comparing the benefits of DMARDs in early rheumatoid arthritis” Abstract book “Advancing arthritis therapy: addressing patient needs” 2006, Seville, Spain, P.8–9
15. Н.В. Чичасова, К.А.Бродецкая, Е.В. Иголкин, Г.Р.Имаметдинова, Е.Л.Насонов «Опыт длительного применения лефлуномида (препарат Арава) у больных активным ревматоидным артритом.» РМЖ, 2005, том 13, №8, 518–524
16. Н.В. Чичасова, Е.В. Иголкина, Г.Р. Имаметдинова «Лефлуномид в терапии ревматоидного артрита» Симпозиум «Базисная противовоспалительная терапия ревматических заболеваний», Москва 15–19 мая, 2006, 7 стр.
17. Strand V., Cohen S., Shiff M. et.al. “Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate” Arch. Int. Med., 1999, 159: 2542–2550
18. van der Heijde D., Kalden JR., Scott D. et.al. “Long–term evaluation of radiologic disease progression in a subset of patients with rheumatoid arthritis treated with leflunomide beyond 2 years” Ann. Rheum. Dis., 2004, 63:737–739
19. Kalden JR, Schattenkirchen M., Sorensen H. Et.al. “Efficacy and safety of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis: a five–year follow–up” Arthr. Rheum., 2003, 48:1513–1520
20. Dougados M., Emery P., Lemmel EM. et.al. “When a DMARDs fails, should patients switch to sulfasalazine or add sulfasalazine to continuing leflunomide” Ann. Rheum. Dis., 2005, 64: 44–51
21. Kremer JM. “Methotrexate and Leflunomide: biochemical basis for combination therapy in the treatment of rheumatoid arthritis” Arthr. Rheum., 1999, 29: 14–26
22. Kalden JR., Antoni C., Alvaro–Gracia JM. et.al. “Use of combination of leflunomide with biological agents in treatment of rheumatoid arthritis” J. Rheum., 2005, 32: 1620–1631
23. Bingham et.al., Arthr. Rheum., 2004, 50: 4072–3
24. Strand V., Scott D., Emery P. Et.al. “Physical function and health related quality of life analysis of 2–year data from randomized, controlled studies of leflunomide, sulfasalazine, or methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis” J. Rheum., 2005, 32: 590–601
25. Chambers C. ”Pregnancy outcomes in women inadvertently exposed to DMARDs: results of the OTIS medications in pregnancy project” Abstract book “Rheumatoid arthritis: optimizing management trough education” 17–18 March 2007, Vienna, Austria, P. 20–21
26. P. van Riel “Insights from Dutch DMARD and biologic registries” Abstract book “Rheumatoid arthritis: optimizing management trough education” 17-18 March 2007, Vienna, Austria, P. 16-17
Источник
