Метипред пульс терапия при ревматоидном артрите дозировка

Ревматоидный артрит (РА) – аутоиммунное заболевание, которое поражает суставы и внутренние органы. Лечение основано на подавлении иммунной системы больного, благодаря чему состояние можно стабилизировать. Однако такая терапия имеет и свои «подводные камни».

Содержание:

• Состав и свойства
• Форма выпуска
• Как применять
• Побочные эффекты

Метипред при ревматоидном артрите часто становится препаратом выбора, несмотря на внушительный список побочных эффектов. Связано это с минимумом противопоказаний при кратковременном применении, а также возможностью использовать его для лечения детей.

Состав и свойства

Метипред – гормональный препарат, принадлежащий к группе глюкокортикостероидов (ГКС). Основное действующее вещество метилпреднизолон. Это синтетический ГКС с обширным действием:

• подавляет иммунитет путем снижения количества лимфоцитов и образования антител;
• снимает воспаление путем угнетения высвобождения медиаторов воспаления (протагландинов), уменьшения проницаемости сосудистой стенки;
• купирует аллергию, снижая количество аллергических медиаторов, тормозя высвобождение гистамина;
• делает ß-адренорецепторы чувствительными к эндогенным катехоламинам;
• воздействует на обмен белков в организме – количество глобулинов в плазме крови снижается, печень и почки синтезируют больше альбуминов, при этом синтез белка мышцами снижается, одновременно ускоряется его расщепление на более простые составляющие;
• взаимодействует с жирами – способствует их накоплению, из-за чего существенно увеличиваются в размерах живот, плечевой пояс, руки, лицо, длительное применение приводит к накоплению в организме избыточного количества «плохого» холестерина (гиперхолестеринемия);
• влияет на углеводный обмен – углеводы быстрее всасываются из желудочно-кишечного тракта, одновременно печень начинает производить больше глюкозы,
• влияет на водно-электролитный баланс – задерживает в организме воду и натрий, обладает минералокортикоиднной активностью, ухудшает усвояемость кальция, провоцируя развитие остеопороза.

На заметку. При кратковременном применении Метипред можно считать безопасным. Тяжелые побочные эффекты в виде гиперхолестеринемии, гипергликемии, остеопороза наблюдаются только при длительных регулярных курсах терапии, без которых, однако, не обойтись при тяжелых форма РА.

Форма выпуска

Препарат выпускается в таблетках для перорального применения либо в виде порошка для приготовления инъекций (лиофилизат). Доступен в аптеках только по рецепту.

Таблетки – белого цвета, края скошены, с риской, по 4 или 16 мг, упакованные в стеклянные или пластиковые пузырьки по 30 или 100 штук. Кроме основного действующего вещества в составе есть и вспомогательные.

Лиофилизат – флаконы с порошком метилпреднизолона натрия сукцината и натрия гидроксида (эквивалентно 250 мг метилпреднизолона), а также вода для инъекций для приготовления раствора.

Часто врачи заменяют Метипред Метотрексатом, мотивируя это тем, что второй препарат эффективен в меньших дозах, т.е. не дает таких выраженных побочных эффектов, как сахарный диабет или остеопороз. Однако это не совсем верно. Метотрексат – это цитостатик, лекарство, применяемое для химотерапии, с массой противопоказаний. Его основное действие – угнетение иммунной системы, при этом средство не обладает противовоспалительной или иной активностью, свойственной Метипреду.

Как применять

Метипред применяется при пульс-терапии (введение высоких доз препарата в течение короткого промежутка времени), которую назначают больным при обострении ревматоидного артрита, а также в случаях, когда подобранное ранее лечение перестает действовать.

Схема инъекций:

• 1 грамм в сутки внутривенно, медленно, струйно в течение 1 – 4 дней.
• 1 грамм в месяц внутривенно медленно струйно в течение 6 месяцев.

Инъекцию с Метипредом делают в течение 30 минут.

Детям препарат вводят в дозировке не менее 0,5 мг на килограмм массы тела в сутки. Здесь решение остается за лечащим врачом. Он в первую очередь ориентируется на тяжесть состояния и реакцию ребенка на лечение.

Как правильно принимать таблетки и в какое время суток должен рассказать специалист. Схема приема таблеток по инструкции:

• 1 вариант – рекомендованная врачом суточная доза употребляется в один прием;
• 2 вариант – двойная доза принимается 1 раз в двое суток (период приема – 6 – 8 часов утра);
• 3 вариант – при чрезмерно высокой суточной дозе ее разбивают на несколько приемов, бóльшую часть выпивают утром вместе с едой, запивая водой, остальные распределяют по приемам пищи.

На заметку. Отмена Метипреда происходит постепенно. Если пациент сначала принимал 2 таблетки в день, то врач порекомендует сначала уменьшить дозу до 1,5 таблеток, а затем до 1. Позднее увеличится интервал между приемами и так до тех пор, пока дозировка не станет совсем маленькой, и не появится возможность прекратить использование препарата.

Побочные эффекты

При кратковременном приеме Метипред можно считать безопасным и эффективным средством для купирования воспаления и болей при ревматоидном артрите. Однако не всегда удается справиться с патологией в короткие сроки, особенно это касается запущенных случаев.

При длительном применении, особенно высоких доз, наблюдаются следующие побочные эффекты:

• синдром Иценко-Кушинга, гипергликемия, задержка развития при применении у детей, гипофизарная недостаточность, синдром отмены;
• повышение внутричерепного давления, полная или частичная потеря памяти, снижение умственной работоспособности, головные боли и другие когнитивные нарушения;
• психозы или эйфория, нарушение сна, мысли о самоубийстве, маниакально-депрессивные психозы и прочие патологии нервной системы;
• глаукома, инфекционные поражения глаз;
• аритмия, повышение или понижение АД, атеросклероз, тромбоз и другое;
• кровотечения в желудке и кишечнике, тошнота, рвота, перфорация желудочной или кишечной стенки и, как следствие, перитонит и другое.

На заметку. Фактически, длительный прием Метипреда негативно воздействует на все системы и органы человеческого организма, поэтому очень важно комплексное лечение ревматоидного артрита, которое включает препараты, купирующие побочные эффекты и улучшающие качество жизни пациентов.

Многие больные спрашивают, чем заменить гормональную терапию глюкокортикостероидами. К сожалению, тяжелое течение ревматоидного артрита не оставляет врачам выбора. В такой ситуации Метипред – оптимальное решение, потому что в малых дозах и при кратковременном приеме практически не дает побочных эффектов (все индивидуально – у некоторого количества больных отмечается аллергия на метилпреднизолон). Отзывы врачей говорят об эффективности этого медикаментозного средства.

Ревматоидный артрит невозможно вылечить. Раннее обращение в медучреждение позволяет купировать болезнь и затормозить ее развитие. На поздних стадиях не обойтись без гормональной терапии. В такой ситуации врачи отдают предпочтение Метипреду, как наименее токсичному препарату из всей линейки глюкокортикостероидных гормонов.

… внутривенное введение сверхвысоких, ударных доз глюкокортикостероидных гормонов.

Внутривенное введение сверхвысоких, ударных доз глюкокортикостероидных гормонов, или пульс-терапия, получило наибольшее распространение в медицине критических состояний – септический шок, астматический статус, острый инфаркт миокарда с развитием синдрома Дресслера, отек Квинке, отек мозга, синдром Лайела, рассеянный склероз и др. Стандартным считается применение пульс-терапии для профилактики и купирования криза отторжения трансплантата. Именно успешное применение пульс-терапии у больных с кризом отторжения, в основе которого лежит целый ряд иммунных нарушений, послужило основой для использования пульс-терапии у больных с аутоиммунными ревматическими заболеваниями.

Патофизиологическим обоснованием для применения ударных доз глюкокортикоидов является их способность активно взаимодействовать с системой иммунитета и подавлять воспалительные реакции. Одним из важнейших эффектов пульс-терапии является подавление активности нейтрофилов и моноцитов и способность вызывать транзиторную перераспределительную лимфопению. Благодаря тормозящему воздействию пулс-терапии на В-лимфоциты происходит достаточно стойкое снижение продукции иммуноглобулинов с последующим уменьшением образования аутоантител и ЦИК (циркулирующих иммунных комплексов).

Противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты ударных доз глюкокортикоидов в значительной степени определяются воздействием на систему цитокинов. Пульс-терапия оказывает выраженное тормозящее влияние на синтез противовоспалительных интерлейкинов-1, -6, -8 (ИЛ) и фактор некроза опухоли (ФНО), подавляет транскрипцию и усиливает деградацию генов, контролирующих синтез ИЛ-2-рецептлоров, занимающих центральное место в развитии иммунного ответа, через влияние на синтез липокортина и металлопротеиназ, участвующих в механизмах разрушения хряща, реализуется антидеструктивный и противовоспалительный эффекты пульс-терапии глюкокортикоидами.

До определенного времени оставался дискутабельным вопрос о дозировках, способах введения и препарате выбора для проведения пульс-терапии. В многочисленных исследованиях 80-90-х гг. убедительно доказано, что именно внутривенное введение ударных доз обладает перечисленными выше противовоспалительными и иммуносупрессивными эффектами и значительно превосходит по эффективности пероральное назначение глюкокортикоидов в аналогичных дозировках.

Препаратом выбора до настоящего времени, безусловно, является 6-метилпреднизолон, обладающий минимальной минералокортикоидной активностью и мощным противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектом. В отличие от других глюкокортикоидных препаратов 6-метилпреднизолон обладает сбалансированным геномным и негеномными эффектами.

Концентрация метилпреднизолона в крови пропорциональна дозе вводимого препарата, связывание с белками плазмы носит линейный характер, 77% связывается с альбумином. Длительность действия метилпреднизолона составляет 24-72 часа после инфузии, через 24 часа 99% препарата выводится, и длительность эффекта обеспечивается влиянием на функцию лимфоцитов. Иммуносупрессивная и противовоспалительная активность пульс-терапии зависит от дозы, так внутривенное введение 1000 мг метилпреднизолона и более приводит к взаимодействию со всеми глюкокортикоидными рецепторами, их перезагрузке и экспрессии, что повышает эффективность лечения.

Преднизолон, как средство для проведения пульс-терапии, уступает по клинической эффективности метипреду (метилпреднизолону) в несколько раз, не обладает столь выраженным иммуномодулирующим эффектом и часто вызывает такие негативные минералокортикоидные эффекты, как задержка жидкости и артериальная гипертензия. Дексаметазон способен оказывать быстрый и выраженный антиаллергический эффект. Его назначение может быть целесообразным у больных с аллергическим васкулитом и поражением центральный нервной системы, сопровождающимся отеком мозга.

«Классической» методикой проведения пульс-терапии является внутривенное введение метипреда, ежедневно, в течение 3 последовательных дней, из расчета 15-20 мг на 1 кг веса больного в день (или 1000 мг на 1 м2 поверхности тела), что составляет в эквиваленте около 1200 мг преднизолона внутрь. Препарат разводят в 100-250 мл 0,9% изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы и вводят в течение 35-45 минут. Более медленное введение существенно снижает клиническую эффективность, в основном за счет снижения иммуносупрессивного эффекта. Быстрое введение, за 10-15 минут, может привести к тяжелым осложнениям, вплоть до развития острой сердечной недостаточности.

Более медленное введение (около 3 часов) с уменьшением дозы до 10 мг на 1 кг веса целесообразно у больных с сердечно-сосудистой патологией. Только в случае наличия показаний в капельницу добавляют гепарин (у больных с ДВС-синдромом, тромбозом), седативные препараты, панангин и сердечные гликозиды. Стимуляция фуросемидом через 15-20 минут после пульс-терапии допускается только в случае анурии или олигоанурии.

Комбинированное применение пульс-терапии метипредом и циклофосфаном состоит из классической 3-дневной пульс-терапии с добавлением циклофосфана во 2-й день, из расчета 15-20 мг/кг веса больного (или 1000 мг на м2 поверхности тела). Циклофосфан разводят в одном флаконе с метипредом в физиологическом растворе или глюкозе и вводят внтривенно капельно в течение 35-45 минут. Для уменьшения токсического воздействия циклофосфана возможно назначение боль ному обильного питья. В ряде случаев 1000 мг метипреда и 1000 мг циклофосфана назначается ежемесячно.

Побочные явления пульс-терапии метилпреднизолоном обычно ограничиваются тахикардией и гиперемией лица, которые в той или иной степени наблюдаются у большинства больных как непосредственно во время инфузии, так и несколько часов спустя (в редких случаях до 2 суток). У подростков и у лиц с предрасположенностью к тахикардии профилактически назначается седативные средства (например, оксазепам 5-10 мг). Тахикардия обычно легко купируется назначением 50 мг атенолола.

Значительно более редкими побочными эффектами являются эмоциональное возбуждение (бессонница), брадикардия и гипотония. Назначение седативных и снотворных препаратов быстро приводит к нормализации эмоционального статуса и сна. Брадикардия и гипотония наблюдаются не более чем в 1-2% случаев проведения пульс-терапии и обычно отмечаются во время инфузии метилпреднизолоном или в первые 1,5-2 часов после ее окончания. При первых симптомах развития гипотонии и брадикардии – слабости, головокружения, тошноты, нарушения зрения, необходимо немедленно начать терапию кардиотониками, в тяжелых случаях применять дексаметазон (от 16 до 40 мг внутривенно).

Среди осложнений пуль-терапии на первом месте стоит частое развитие интеркуррентных инфекций (бактериальных и вирусных), обычно наблюдается у ослабленных больных, при тяжелом обострении СКВ, при программном назначении пульс-терапии в комбинации с циклофосфаном. реальной профилактики не существует. Однако больные должны быть информированы о возможности развития инфекций и принять меры, направленные на предотвращение инфицирования.
Икота очень редко наблюдается после проведения пульс-терапии, однако в некоторых случаях может приобретать затяжной характер (от нескольких часов до нескольких суток), купируется подкожным введением атропина. Артрит коленных суставов, обычно коленных, наблюдается менее чем у 1% больных. артрит, как правило, развивается через несколько часов, реже суток, после инфузии, купируется назначением 100-150 мг индометацина или диклофенака.

Анафилаксия и внезапная смерть описаны в литературе как единичные случаи. Профилактикой анафилаксии является тщательный сбор аллергологического анамнеза, при ее развитии производят незамедлительное внутривенное введение 16-40 мг дексаметазона, норадреналина. Известны несколько случаев внезапной смерти больных, получавших пульс-терапию. летальный исход наблюдается на фоне развившейся желудочковой аритмии, которая, вероятно, была обусловлена острыми метаболическими нарушениями в миокарде.

Не рекомендуется назначение пулс-теапии при развитии ИБС, сердечной недостаточности, тяжелых аритмий и неконтролируемой артериальной гипертензии. С особой острожностью необходимо проводит пульс-терапию у лиц пожилого и старческого возраста. Для уменьшения риска кардиальных осложнений запрещается проведение пульс-терапии и петлевых диуретиков – фуросемида.

На фоне пульс-терапии с целью профилактики ульцерогенного действия обязательно назначение антацидных средств, блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов, для профилактики гипокалиемии — препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, для профилактики вторичных бактериальных осложнений — антибактериальных препаратов. В связи с возможным развитием побочных действий пульс-терапии (периферических отеков, глюкозурии, нейропсихических нарушений, дискомфорта в желудке, инфекционных заболеваний кожи и мочеполовой системы, эпилептических припадков, колебаний артериального давления) рекомендуем ее проведение в условиях стационара, под наблюдением специалиста в течение 3-7 дней, дальнейшая терапия может проводиться амбулаторно. После окончания курса кортикостероидов рекомендуем прием препаратов, стимулирующих выработку собственных стероидов надпочечниками, — глицирам 0,05-0,1 от 2 до 6 раз в день за 30 минут до еды или сироп (или отвар) солодки длительностью от 3 до 6 месяцев.

Рассмотрим применение пульс-терапии при ревматоидном артрите и рассеянном склерозе.

Пульс-терапия у больных с ревматоидным артритом. Основным показанием для назначения пульс-терапии у больных ревматоидным артритом является развитие системных проявлений или так называемого ревматоидного васкулита. Появление стойкого лихорадочного синдрома, ревматоидных узелков, потери веса и прогрессирующей амиотрофии, распространенной лимфаденопатии – является веским основанием для назначения «классической» пульс-терапии. Трехдневная пульс-терапия метипредом высокоэффективна у больных с синдромом Стилла у взрослых и при синдроме Фелти. Выявление у больных ревматоидным артритом дигитального васкулита, выраженных сосудистых и трофических расстройств (язвы нижних конечностей, гангрена), полинейропатии и нефрита, требует проведения комбинированной пульс-терапии метипредом и циклофосфаном.

Пульс-терапия метипредом обычно оказывает быстрое положительное воздействие на суставной синдром у больных ревматоидным артритом. Уже на 2-3 день от начала лечения наблюдается значительная регрессия полиартрита, утренней скованности, увеличивается мышечная сила и функциональная активность. К сожалению, длительность клинического улучшения после пульс-терапии недостаточно продолжительна – от нескольких дней до 2-3 месяцев. Именно по этой причине пульс-терапия у больных ревматоидным артритом нельзя рассматривать как основное, «базисное», средство лечения.

Однако назначение пульс-теаприи у больных ревматоидным артритом с преимущественным поражением суставов может быть целесообразным в случае прогрессирующего течения и неэффективности базисных средств и НПВП. У больных с торпидным течением, быстрым прогрессированием деструкций суставов и неэффективностью (непереносимостью) базисных средств обоснованным представляется назначение комбинированной терапии с использованием плазмафереза, пульс-теаприи и больших доз метотрексата (20-40мг) внутривенно.

Пульс-терапия у больных с рассеянным склерозом. Основным стандартным методом терапии тяжелых обострений рассеянного склероза признано использование схем внутривенного введения кортикостероидов в пульс-дозах, что убедительно подтверждено рандомизированными исследованиями с использованием двойного слепого метода и результатами динамически проведенной МРТ, причем длительность обострений и выраженность остаточного неврологического дефицита зависят от своевременного проведенного курса именно такой терапии. Назначая кортикостероиды, прежде всего рассчитывают на мощное противоотечное, противовоспалительное и мембраностабилизирующее действие. Поэтому их использование целесообразно тогда, когда обострение проявляется тяжелыми симптомами (поражения спинного мозга, ствола мозга, мозжечка) и быстрое купирование отека и воспаления может способствовать более полному регрессу симптомов.

МРТ признана одним из основных методов постановки как диагноза, так и критериев в выборе тактики терапии, контроля за лечением. Однако в ряде случаев степень выраженности клинического обострения РС по данным МРТ не подтверждается появлением новых очагов или увеличением старых, накапливающих контраст, что, видимо, связано с декомпенсацией старых очагов и нарушением проведения импульса из-за неспецифических изменений гомеостаза. Применение в таких ситуациях кортикостероидов в пульс-дозах приводит к феномену быстрого клинического улучшения. Поэтому считаем, что в выборе тактики терапевтического воздействия при рассеянном склерозе все же ведущей должна оставаться степень тяжести клинических проявлений, а данные МРТ — только дополнительными.

В случае же нерезко выраженных признаков обострения рассеянного склероза, но с выявленим «активных» очагов на МРТ, накапливающих контраст (магневист), либо появление дополнительных очагов при исследовании вызванных потенциалов являются абсолютным показанием для проведения пульс-терапии с переходом после окончания ее на препараты с нейропротекторным действием, а лучше на препараты пролонгированной модифицирующей терапии. Не количество очагов является основополагающим для проведения интенсивной терапии, а подтверждение активности очагов демиелинизации. Достаточно одного демиелинизирующего очага, но активного и плюс выраженная клиника — и это уже основание для проведения кортикостероидной пульс-терапии.

Метилпреднизолон (метипред, солу-медрол) вводится по 500-1000 мг в 200-400 мл физраствора в/в капельно по 25-30 капель в минуту 1 раз в день в первой половине суток, 3-7 дней в зависимости от тяжести обострения. Использование дозы 1000 мг мы рекомендуем больным с выраженными поражениями ствола мозга, атаксией, потерей зрения. При преобладании нарушений пирамидной и чувствительной сферы препарат показан в суточной дозе 500 мг. Увеличение инвалидизации по шкале EDSS даже в одной из оцениваемых систем более чем на 1 балл, даже в виде моносимптома (например, снижение слуха, атаксия, парез лицевого нерва), требует обязательного проведения пульс-терапии.