Метотрексат и реактивный артрит

Основу терапии реактивных артритов составляют антибактериальные средства, НПВП, глюкокортикостероиды и иммунодепрессанты из группы цитостатиков.

В отношении антибактериальной терапии существуют различные точки зрения. В частности, доказана ее эффективность при урогенитальных реактивных артритах, в то время как при постэнтероколитических вариантах заболевания антибиотики неэффективны (возможно, в связи с быстрой элиминацией жизнеспособного возбудителя из первичного очага и суставных тканей). Результаты исследований, выполненных в Скандинавии, свидетельствуют о том, что длительное применение у больных постэнтероколитическим реактивном артрите тетрациклина и ципрофлоксацина было сравнимо по эффективности с плацебо, а применение в течение 3 мес. комбинации офлоксацина и рокситромицина у 56 больных сальмонеллезным реактивным артритом не только не отличалось от плацебо-контроля, но и способствовало более высокой частоте развития системных проявлений заболевания (у 42 % пациентов по сравнению с 9 % в группе плацебо).

Напротив, в последних исследованиях была обоснована целесообразность раннего назначения антибактериальных препаратов при реактивном артрите, ассоциированных с хламидийной инфекцией. И хотя убедительных данных о влиянии антибиотиков на течение суставного синдрома не получено, доказано, что при полной элиминации хламидий реже развиваются хронические варианты течения заболевания.

Вместе с тем санация организма от хламидийной инфекции представляет собой достаточно сложную задачу. Это связано как с особенностями поражения (воспалительный процесс в урогенитальном тракте, как правило, не ограничивается уретрой, а распространяется на вышележащие отделы), так и с биологическими особенностями возбудителя. Известно, что хламидии, представляющие собой грамотрицательные кокки (прокариоты), имеют две формы существования — в виде элементарных и ретикулярных телец. Элементарные тельца располагаются внеклеточно и могут неопределенно долгое время находиться в состоянии покоя. Ретикулярные тельца — метаболически активная форма внутриклеточного существования хламидий, ответственная за их репродукцию и оказывающая цитопатический эффект. При неадекватной антибактериальной терапии ретикулярные тельца могут превращаться в промежуточные L-формы (протопласты), которые по сравнению с элементарными тельцами имеют меньшие размеры и не чувствительны к действию антибиотиков, что и является причиной персистирующего течения инфекционного процесса.

При РеА хламидийной этиологии применяются антибиотики тетрациклинового ряда: тетрациклин по 2 г/сут, метациклин (рондомицин) по 0,9 г/сут, доксициклин (вибрамицин) по 0,3 г/сут, миноциклин (миноцин) по 0,2 г/сут. Из группы макролидов эффективны эритромицин (2,0 г/сут), спирамицин (9 млн ЕД/сут), рокситромицин (0,3 г/сут), кларитромицин (0,5 г/сут), из группы фторхинолонов — ципрофлоксацин (0,5 г/сут), офлоксацин (0,6 г/сут), ломефлоксацин (0,8 г/сут). Применение антибиотиков из группы пенициллинов при реактивном артрите хламидийной этиологии противопоказано, так как они могут способствовать переводу хламидий в L-формы, весьма устойчивые к антибактериальной терапии.

В целом, признавая необходимость длительного применения антибактериальных препаратов при урогенитальных реактивных артритах, следует отметить, что в литературе существуют различные мнения как в отношении самих препаратов, так и сроков лечения. Наиболее часто применяются препараты из группы фторхинолонов (ципрофлоксацин — ципролет по 500 мг 2 раза в сутки). Следует особо подчеркнуть, что антибиотики следует принимать длительно (не менее 28 дней), поскольку 10-15-дневные курсы часто оказываются неэффективными и способствуют переходу в затяжное течение заболевания. Для исключения рецидивов урогенитальных реактивных артритах, которые могут быть обусловлены повторным инфицированием, необходимо назначать антибактериальную терапию и половым партнерам.

Для повышения эффективности эрадикации хламидий рекомендуется параллельно с 28-дневным курсом антибактериальной терапии проводить два 5-дневных курса циклоферона по 2 мл внутримышечно ежедневно с интервалом в одну неделю, а также применять системную энзимотерапию на протяжении всего курса лечения (вобэнзим в дозе 7 драже 3 раза в сутки или флогэнзим по 2 таблетки 3 раза в сутки). С целью профилактики дисбактериоза показан прием препаратов, нормализующих состав микрофлоры кишечника (линекс, бактисубтил, бифидумбактерин и др.).

Основными средствами «актуальной» терапии реактивного артрита являются НПВП, которые применяются для купирования суставного синдрома (артрита, синовита, энтезита и др.). Механизм действия НПВП связан с угнетением синтеза простагландинов, кининов, активных кислородных радикалов и других провоспалительных медиаторов, с подавлением адгезии нейтрофилов к эндотелию за счет ингибирования экспрессии адгезионных молекул (в частности, L-селектина), что приводит к снижению экссудативных воспалительных явлений. В последнее время доказано, что НПВП обладают также способностью уменьшать деструкцию тканей за счет торможения клеточной пролиферации.

В практической работе в настоящее время широко используются «стандартные» НПВП — диклофенак, кетопрофен, напроксен и др.. При длительном применении этих препаратов нередко развиваются НПВП -индуцированные гастропатии, проявляющиеся диспептическими нарушениями, эрозиями, язвами (в том числе и перфоративными) антрального отдела желудка или двенадцатиперстной кишки. Это происходит в результате торможения синтеза простагландинов, которые обладают физиологическим цитопротективным эффектом. Основными факторами риска развития НПВП-индуцированной гастропатии являются пожилой возраст больных, наличие в анамнезе язвенной болезни, желудочно-кишечного кровотечения или мелены, сочетанная терапия НПВП с глюкокортикоидами, длительное лечение высокими дозами НПВП или одновременный прием 2-3 препаратов этой группы. Для профилактики и лечения НПВП-гастропатий используется весь арсенал противоязвенных средств: ингибиторы протонной помпы (омез, ланзап, нексиум и др.), блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (фамотидин), а также синтетические аналоги ПГЕ1 (мизопростол).

Создание нового класса НПВП-селективных ингибиторов ЦОГ-2 позволило в значительной степени снизить риск развития НПВП-гастропатий, при этом противовоспалительный и обезболивающий эффекты этих препаратов оказались сопоставимы с таковыми «стандартных» НПВП при одновременно более низкой токсичности в отношении почек. В настоящее время из группы ЦОГ-2 ингибиторов наиболее широко применяются нимесулид (найз, нимесил, апонил), мелоксикам (мовалис, мелокс), целекоксиб (целебрекс) и др.

В частности, найз (нимесулид) в 5-20 раз более активен в отношении ингибирования ЦОГ-2, чем другие НПВП, обладает высоким противовоспалительным эффектом, хорошим профилем гастродуоденальной переносимости, а по анальгетической активности равен индометацину, диклофенаку и пироксикаму. Для препарата характерна высокая степень связывания с белками (99 %), он быстро проникает в синовиальную жидкость, создавая там адекватные терапевтические концентрации активного вещества. Обычная суточная доза найза составляет 200 мг, максимальная — 300 мг. Таблетки принимают 2 раза в день с достаточным количеством жидкости, предпочтительно до еды, при необходимости возможен прием в конце приема пищи или после еды.

Многолетняя клиническая практика показала, что выбор того или иного НПВП для каждого больного, как правило, происходит эмпирически, путем постепенного подбора препарата при неэффективности предыдущего. Врач по динамике болевых ощущение в суставах в течение 7-10 дней оценивает противовоспалительный и анальгетический эффект используемого препарата. В случае отсутствия положительного эффекта производят замену одного НПВП на другой, который может быть представителем той же химической группы.

При высокой активности реактивного артрита, системных проявлениях заболевания, а также недостаточной эффективности НПВП больным показано назначение ГКС, обладающих выраженной противовоспалительной активностью. Доза преднизолона зависит от активности заболевания и составляет 30-60 мг/сут. После достижения терапевтического эффекта доза препарата постепенно снижается до полной отмены. В случаях торпидного течения реактивного артрита с высокой иммунологической активностью быстрый и выраженный эффект может быть получен при назначении пульс-терапии (1000 мг метилпреднизолона 3 дня подряд в виде внутривенных инфузий).

Для повышения эффективности пульс-терапию глюкокортикоидами проводят в сочетании с циклофосфаном (1000 мг метипреда 3 дня подряд и 1000 мг циклофосфана внутривенно капельно на 400 мл изотонического раствора хлорида натрия в первые сутки терапии). Пульс-терапия оказывает отчетливый положительный эффект на клинико-лабораторную активность РеА уже спустя 1-2 дня после начала лечения.

При длительно сохраняющейся клинико-лабораторной активности реактивного артрита (хронизации процесса) с системными поражениями (лихорадка, снижение массы тела, лимфоаденопатия, анемия, поражение глаз и др.), развитием рефрактерности к проводимому лечению в комплексную терапию включают базисные препараты, способные модифицировать течение заболевания (уменьшать выраженность суставного синдрома, включая болевой синдром и экссудативный компонент воспаления) и индуцировать ремиссию реактивного артрита. Базисные препараты обладают кумулятивным действием, и их лечебный эффект развивается спустя 2-6 мес. от начала терапии.

Наиболее широко для лечения реактивного артрита используются салазопроизводные — сульфасалазин (салазопиридазин), обладающий антибактериальным и иммуносупрессивным эффектом. Начальная доза препарата составляет 0,5 г/сут, в последующем ее увеличивают до 2-3 г/сут; минимальный курс лечения составляет 6-8 мес. Используются также цитостатические препараты — метотрексат по 7,5-15 мг/нед., азатиоприн (имуран) по 100-150 мг/сут. Следует отметить, что при наличии кожно-слизистых поражений у больных реактивным артритом предпочтение отдается метотрексату. Препараты хинолинового ряда (делагил 0,25 г/сут, плаквенил 0,2 г/сут) для лечения больных реактивным артритаом используются значительно реже из-за их невысокой эффективности.

При достижении ремиссии заболевания базисный препарат не отменяют, а производят коррекцию дозы в сторону уменьшения (общая длительность терапии составляет многие месяцы, а иногда и годы). При неэффективности монотерапии возможна комбинация базисных средств с различным механизмом действия, например сульфасалазин и плаквенил, метотрексат и сульфасалазин, метотрексат, сульфасалазин и плаквенил и др. При приеме базисных препаратов у пациентов возможно развитие побочных эффектов (лейко- и тромбоцитопении, частые бактериальные и вирусные инфекции и др.), в связи с чем такие больные нуждаются в тщательном мониторинге.

Установление ведущей роли провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.) в патогенезе иммуновоспалительных заболеваний суставов позволяет рассматривать их в качестве перспективных «мишеней» антиревматической терапии. Обсуждается вопрос о применении «биологигеских агентов» при тяжелых хронических вариантах течения реактивного артрита — химерных моноклональных антител к ФНО-а (инфликсимаб), рекомбинантного растворимого ФНО-α-рецептора (Etanercept), рекомбинантного растворимого антагониста ИЛ-1 (Anakinra), которые в течение ряда лет успешно используются для лечения ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилоартрита и псориатического артрита.

В комплексной терапии реактивного артрита показано использование препарата артрофоон, оказывающего противовоспалительный и анальгетический эффекты за счет снижения концентрации ФНО-а и других провоспалительных цитокинов, играющих важную роль в патогенезе заболевания. Артрофоон назначается сублингвально в дозе 8 таб./сут (2 таб. 4 раза в день) при высокой и средней степени активности заболевания, при снижении клинико-лабораторных проявлений заболевания суточная доза уменьшается в 2 раза. С учетом базисных свойств препарата курс лечения, как правило, длительный — от 3 до 6 мес. и более (при хронических вариантах течения реактивного артрита). Побочных явлений при приеме артрофоона не зарегистрировано.

При высокой клинико-иммунологической активности заболевания, тромбоцитозе, недостаточной терапевтической эффективности проводимой комплексной терапии показано использование методов экстракорпоральной детоксикации — плазмафереза, в том числе и обменного, тромбоцитафереза, плазма- и криоплазмосорбции, гемосорбции. Выполняется 3-4 процедуры с интервалом в 3-5 дней.

В качестве патогенетической терапии при реактивном артрите используются и препараты системной энзимотерапии — вобэнзим и флогэнзим, оказывающие противовоспалительный, противоотечный, фибринолитический и иммуномодулирующий эффекты. Вобэнзим назначается в начальный период заболевания в дозе 7-10 драже 3 раза в сутки (препарат необходимо принимать за 40 мин до еды и запивать 150-200 мл воды) в течение 2-3 нед. с последующим уменьшением дозы до 15 драже в сутки. При хронизации процесса более предпочтительно назначение флогэнзима в дозе 3 драже 3 раза в сутки в течение 3-6 мес. Побочных эффектов при приеме препаратов системной терапии, как правило, не наблюдается.

Таким образом, исходя из патогенетических механизмов развития реактивного артрита мы рекомендуем следующий алгоритм терапевтигеской тактики. При наличии суставного синдрома и признаков перенесенной хламидийной инфекции (анамнез, положительные лабораторные тесты) больным назначаются фторхинолоны (ципролет 500 мг 2 раза в сутки), НПВП («стандартные» при коротком курсе и отсутствии факторов риска НПВП-гастропатии — диклофенак, аэртал, дексалгин или селективные ингибиторы ЦОГ-2; при наличии факторов риска — найз, нимесил, мовалис, целебрекс), а также препараты системной энзимотерапии (вобэнзим).

Если на фоне проводимой терапии сохраняется высокая клинико-лабораторная активность реактивного артрита, то показано назначение средних или высоких доз глюкокортикоидов per os (преднизолон 40-60 мг/сут или метипред 32-48 мг/сут) или инфузионно в варианте пульс-терапии (метипред или метипред + циклофосфан), использование методов экстракорпоральной детоксикации. При переходе заболевания в затяжную или хроническуЛ форму назначаются базисные препараты (сульфасалазин, метотрексат, имуран и др.), препараты системной энзимотерапии (флогэнзим), а также симптоматическая терапия. Длительность базисной терапии определяется динамикой реактивного артрита, но, как правило, она продолжается многие месяцы и даже годы.

Местная терапия.

При доминировании в клинической картине реактивного артрита моно- и/или олигоартрита важное значение приобретает местная терапия. Вначале при необходимости проводится пункция пораженного сустава с удалением синовиальной жидкости (и ее последующим лабораторным исследованием) и внутрисуставным введением глюкокортикоидов (дипроспан по 1 мл в коленные суставы, по 0,5 мл в голеностопные и лучезапястные суставы). В 1 мл дипроспана содержится 2 мг бетаметазона динатрия фосфата, который хорошо всасывается и обеспечивает быстрый противовоспалительный и обезболивающий эффект, и 5 мг бетаметазона дипропионата, обладающего пролонгированным действием.

Местно используют диметилсульфоксид (ДМСО) в виде аппликаций (50 % раствор на дистиллированной воде изолировано или в сочетании с анальгином (0,5 г), гепарином (5000 ЕД), гидрокортизоном (12,5 мг) ежедневно, 5-7 процедур на курс, а также НПВП в виде мазей, кремов и гелей (диклофенакол, долгит, фастум гель, финалгель и др.). Поражения кожи и слизистых оболочек при реактивном артрите, как правило, не требуют специального лечения, в то время как при развитии увеита необходимо офтальмологическое обследование с назначением глюкокортикоидов местно или системно.

При энтезопатиях, которые у больных реактивным артритм часто отличаются упорным течением, консервативное лечение заключается в ограничении физических нагрузок, применении НПВП, локальном применении глюкокортикоидов, мазей и гелей, а также физиотерапевтических процедур. Инъекции дипроспана проводятся периартикулярно в наиболее болезненную точку, определяемую пальпаторно, или в область максимальной припухлости (избегать попадания иглы в ахиллово сухожилие!).

При уменьшении воспалительных явлений назначают физиотерапевтические процедуры (лазеротерапия гелий-неоновым лазером, магнитолазеротерапия, фонофорез гидрокортизона, диатермия, УФО, парафиновые и озокеритовые аппликации ча область пораженных суставов), массаж и лечебная гимнастика. При хронических формах РеА больные нередко нуждаются в длительной реабилитационной терапии.

Диспансерное наблюдение.

После выписки из стационара больные реактивным артритом должны находиться под динамическим диспансерным наблюдением ревматолога (участкового терапевта) в течение 6 мес. после реконвалесценции при острой форме заболевания и более длительно — при хронических вариантах течения. Клинико-лабораторный контроль за активностью иммуновоспалительного процесса с выполнением общеклинического исследования крови и мочи, острофазовых реакций проводится каждые 3 мес. В случае, если больной получает цит. статические препараты, лабораторный контроль за показателями крови (количеством лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов) проводится 1 раз в 2 мес.

Прогноз при реактивном артрите в основном благоприятный, по крайней мере в сравнени с такими нозологическими формами, как ревматоидный артрит или анкилозирующий спондилоартрит. Длительность болезни в среднем составляет 3-5 мес однако у части пациентов (в 10-15 % случаев) заболевание приобретает затяжное течение с выраженным суставным синдромом, поражением глаз, кожи и слизистых оболочек. У HLA-B27+ пациентов прогноз заболевания менее благоприятен: у них чаще развиваются рецидивирующий артрит, ирит, иридоциклит, энтезопатии, поражение подвздошно-крестцовых сочленений, анкилозирующий спондилит.

Болезни суставов

В.И. Мазуров