Нимесулид детям при артрите

Комментарии

Опубликовано в журнале:

«ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ» ТОМ 6; № 6; 2007; стр. 84-88.

Е.И. Алексеева,С.И. Валиева
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

В статье анализируется опыт применения нимесулида (найз) у детей с хроническими артритами на фоне недостаточной эффективности терапии другими нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Показано, что нимесулид является эффективным НПВП у больных с олиго- и ограниченным полиартритом I-II степени активности. При этом, нимесулид обеспечивал достоверную регрессию клинических и лабораторных признаков активности заболевания и, что особенно важно, у большинства больных без применения локальной терапии глюкокортикоидами. нимесулид характеризовался хорошей переносимостью и низкой токсичностью, что, наряду с наличием разрешения на его применение у детей в возрасте 2-х лет и старше, позволяет считать данное лекарственное средство одним из препаратов выбора для лечения воспалительных заболеваний суставов у детей.

Ключевые слова: дети, хронический артрит, нимесулид.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — одна из групп лекарственных средств, наиболее широко применяемых в клинической практике. Основными показаниями для назначения НПВП являются воспалительные процессы различной природы и локализации, боль, лихорадка, склонность к развитию тромбозов (для ацетилсалициловой кислоты). Во всем мире каждый день НПВП применяют до 30 млн., а ежегодно — более 300 млн. человек, их выписывают более 80% терапевтов и ревматологов. Высокая эффективность НПВП доказана многочисленными контролируемыми испытаниями, которые в полной мере соответствуют стандартам «доказательной медицины» [1, 2].

Хотя все НПВП имеют общий механизм действия, заключающийся в ингибировании активности циклооксигеназы (ЦОГ), это неоднородная фармакотерапевтическая группа и ее представители существенно отличаются по эффективности и профилю безопасности. Профиль безопасности НПВП во многом зависит именно от способности избирательно подавлять активность различных изоформ ЦОГ.

В настоящее время известно, что в организме имеются две изоформы этого фермента:

Изоформы фермента имеют сходную первичную белковую структуру и осуществляют сходные каталитические реакции в метаболизме арахидоновой кислоты с образованием простагландинов. Многие из ранее известных эффектов простагландинов, в основном физиологического типа, связаны с активностью ЦОГ-1. Однако их воспалительные эффекты связывают с активностью изоформы ЦОГ-2. следует отметить, что в отличие от ЦОГ-1, в здоровом организме ЦОГ-2 присутствует в очень малых количествах. Ее, под воздействием цитокинов (интерлейкины, фактор некроза опухолей), свободных радикалов кислорода, липополисахаридов, активатора тканевого плазминогена, митогенных факторов, синтезируют в условиях воспаления активированные макрофаги, моноциты, синовиоциты, фибробласты и др. Именно ЦОГ-2 играет ключевую роль в образовании так называемых «провоспалительных» простагландинов, поэтому с ее торможением в основном связано терапевтическое действие НПВП.

НПВП способны ингибировать обе формы ЦОГ, но имеются значительные количественные различия в способности подавлять каждую изоформу фермента. Такие препараты, как ацетилсалициловая кислота, индометацин, ибупрофен, пироксикам ингибируют, главным образом, ЦОГ-1. Коэффициент селективности этих препаратов, определяемый как IC50 Ц0Г-1/1С50 ЦОГ-2, при использовании различных методов анализа превышает 1, достигая для отдельных препаратов 100 и более. Этим, очевидно, и объясняется высокая частота побочных эффектов, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Не случайно уже на этапе доклинических исследований тест на ульцерогенное действие, которое коррелирует с выраженностью противовоспалительного эффекта НПВП, позволяет оценить наличие или отсутствие избирательности влияния исследуемого вещества на ЦОГ-2 [11].

Это послужило основанием для выделения нового класса НПВП — ингибиторов ЦОГ-2, применение которых позволяет повысить безопасность противоспалительной и анальгетической терапии [1-3]. Для избирательных ингибиторов ЦОГ-2 коэффициент селективности составляет 0,15-0,20, что существенно отличает их от неселективных НПВП [11].

Селективные ЦОГ-2 ингибиторы были специально созданы для снижения риска развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ, возникающих на фоне приема «традиционных» НПВП (неселективных ЦОГ-2 ингибиторов). Как известно, риск подобных осложнений при назначении неселективных НПВП крайне высок, поскольку он связан со специфическим нежелательным фармакологическим действием, характерным для этого класса препаратов — блокадой «физиологической» изоформы ЦОГ-1, играющей важную роль в поддержании многих параметров гомеостаза человеческого организма, в том числе защитного потенциала слизистой оболочки ЖКТ [4-11].

Появление на фармакологическом рынке селективных НПВП позволило во многом решить эту проблему и предоставило возможность более широкого и эффективного проведения анальгетической и противовоспалительной терапии, что расценивается как несомненное достижение современной медицины. Но абсолютно безвредных лекарств не бывает, и селективные НПВП, которые, несомненно, безопаснее, чем неселективные НПВП, способны в редких случаях вызывать нежелательные эффекты.

Одним из представителей группы селективных НПВП, ингибирующий ЦОГ-2 и оказывающий противовоспалительный, обезболивающий и жаропонижающий эффект, является нимесулид. При этом механизм действия нимесулида не ограничивается только подавлением активности ЦОГ-2 — он также обладает способностью угнетать образование свободных радикалов, а также синтез фактора некроза опухолей. Кроме того, есть данные о хондропротекторном действии нимесулида, реализующемся посредством ингибирования процессов апоптоза хондроцитов, что имеет особое значение в лечении пациентов с патологией опорно-двигательного аппарата, сопровождающейся разрушением суставного хряща, в частности, с ревматоидным артритом [12, 13].

Нимесулид является одним из наиболее часто применяемых в России НПВП. Препарат появился на фармакологическом рынке в 1985 г. (впервые в Италии, где он остается наиболее популярным НПВП) и сейчас используется в 50 странах мира, в том числе в государствах Европейского Союза, Южной и Центральной Америки, Китае, Индии, странах Юго-Восточной Азии. С момента начала использования и по 2005 г. было проведено 450 млн. терапевтических курсов этого препарата [4]. Нимесулид зарекомендовал себя как эффективное средство при ревматических заболеваниях, причем важнейшим его достоинством является мощный и быстрый обезболивающий эффект, что было продемонстрировано в нескольких двойных слепых рандомизированных контролируемых исследованиях [12-16].

Интересной особенностью этого препарата является его способность, помимо блокады ЦОГ-2, ингибировать фосфодиэстеразу IV и металлопротеиназы — ферменты, играющие важную роль в процессе активации нейтрофилов и фагоцитов, участвующих в развитии воспаления, что позволяет прогнозировать его высокую эффективность при поражении суставов, сопровождающегося острым синовитом. Однако основным достоинством нимесулида, как и других препаратов из группы селективных НПВП, является значительно меньший риск развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ (не менее чем в 2 раза) при его применении по сравнению с традиционными НПВП [12-22]. Доказанные достоинства нимесулида особенно ценны для детских ревматологов, так как именно в детской ревматологии возможность длительного и безопасного применения НПВП принципиально важна. Кроме того, большинство селективных и неселективных НПВП не разрешены для применения в педиатрической практике. С этой точки зрения нимесулид является исключением — он разрешен к применению у детей с 2-летнего возраста.

Эффективность и безопасность применения нимесулида у детей с ювенильными артритами была доказана многоцентровым исследованием, проведенным на базе НИИ Ревматологии РАМН, Республиканской детский клинической больницы г. Уфы и детской клинической больницы № 38 г. Москвы [23]. Как показали результаты проведенного исследования, в которое были включены 647 пациентов в возрасте от 1,5 до 18 лет, эффективность нимесулида была сопоставима с эффектом других НПВП у 81% больных, тогда как побочные эффекты развились лишь у 3,8% пациентов. Полученные в ходе исследования данные позволили сделать вывод об оптимальном профиле эффективности нимесулида при длительном приеме у детей с ювенильными артритами [23].

Ниже представлен опыт применения нимеулида у детей с хроническими артритами при недостаточной эффективности терапии другими нестероидными противовоспалительными препаратами.

Под наблюдением в течение 3-х мес находилось 30 детей с ювенильным артритом (12 мальчиков и 18 девочек, средний возраст больных 10,2 ± 0,4 года). Средняя продолжительность болезни составила — 3,3 ± 0,2 года (минимальная — 3 недели, максимальная — 7 лет). Большинство пациентов заболело в школьном возрасте, средний возраст начала заболевания составил 6,9 ± 0,4 лет (минимальный — 2,5 года, максимальный 15 лет).

Анализ характера начала заболевания у обследованных больных показал, что в 50% случаев суставной синдром дебютировал по типу моно-, у 40% — по типу олиго-, а у 10% пациентов по типу полиартрита с преимущественным поражением суставов нижних конечностей. Полиартикулярного суставного синдрома не было в дебюте ни у одного больного.

Среди факторов, провоцировавших развитие заболевания, ведущими были острая респираторная инфекция и травма сустава — у 11 (37%) и 4 (13%) больных соответственно. Другие провоцирующие факторы, такие, как переохлаждение, кишечная инфекция, хирургическое вмешательство, встречались примерно с одинаковой частотой. Не установленным провоцирующий фактор оказался у 1 больного.

В развернутый период заболевания у 50% детей суставной синдром был представлен олигоартритом, у 20% он приобрел полиартикулярный характер. У 10% больных рецидивировал моноартрит. У всех детей преобладали экссудативные изменения в суставах с нарушением функции сустава и средними показателями болевого синдрома (табл. 1).

Таблица 1.
Динамика показателей активности суставного синдрома у больных ювенильным артритом, лечившихся нимесулидом

Примечание:
*p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001 — достоверность различия по сравнению с показателем до лечения (данные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение, различия определяли с помощью t-теста Стьюдента)

Внесуставные проявления заболевания отмечались у всех детей, включенных в исследование. У всех больных выявлялись признаки хронической интоксикации (бледность кожных покровов, повышенная утомляемость, снижение аппетита, общая слабость) и лимфаденопатия. У 18 (60%) пациентов отмечался субфебрилитет в утренние и вечерние часы, у 6 (20%) — умеренная гепатоспленомегалия.

До включения в исследование все пациенты, в разные периоды: в дебюте заболевания и в дальнейшем лечились НПВП как в пероральной форме, так и местно (табл. 2). Половине больных проводилось внутрисуставное введение глюкокортикоидов (ГК). До начала лечения нимесулидом каждому ребенку было проведено в среднем 3,4 ± 0,4 внутрисуставных (в/с) вмешательства. Иммунодепрессантами лечились 13 больных, из них 12 (40%) — метотрексатом, 1 — сульфасалазином. Преднизолон per os получил один ребенок. Суточная доза составляла 0,1 мг/кг. Несмотря на прием НПВП и проводимую иимуносупрессивную терапию у детей сохранялась утренняя скованность, боли и выпот в полость сустава.

Таблица 2.
Терапия, проводимая больными ювенильным артритом до начала лечения нимесулидом

Всем детям, включенным в исследование, была назначена суспензия нимесулида (НАЙЗ, Dr. Reddy’s Laboratories Ltd., Индия) в дозе 3-5 мг/кг в 2 приема. Дети младшего возраста получали нимесулид в виде суспензии, пациенты старшего возраста — в таблетированной форме. Курс лечения составлял 3 мес. Контроль общего и биохимического анализов крови проводился 1 раз в 7 дней, общего анализа мочи — 1 раз в 14 дней. Промежуточный результат проведенной терапии оценивался через 1,5 мес, окончательный через 3 мес после начала лечения. Эффективность терапии нимесулидом оценивалась через 3 мес. после начала лечения на основании динамики клинических и лабораторных показателей активности.

В результате лечения было показано, что уже через 1,5 мес от начала лечения нимесулидом значительно уменьшилось число опухших суставов, индекс экссудации, боли, а также продолжительность утренней скованности. Через 3 мес терапии эта тенденция сохранялась, к этому моменту число опухших суставов, индекс экссудации и боли уменьшились более, чем в 2 раза (p < 0,001), индекс Ричи — в 2,5 раза (p < 0,001), число внутрисуставных вмешательств — в 3 раза (p < 0,001), а продолжительность утренней скованности не превышала 15 минут (см. табл. 1).

Необходимо отметить, что эффект от терапии нимесулидом был достаточно быстрым. Большинство пациентов и их родителей отмечали, что уже на вторые сутки от начала лечения дети становились более активными, уменьшался болевой синдром и купировался субфебрилитет.

Через 1,5 мес приема нимесулида отмечалось не только клиническое улучшение, но и снижение лабораторных показателей активности: снижение СОЭ и сывороточного уровня С-реактивного белка (СРБ). У большинства детей изменения лабораторных показателей активности соответствовали II степени. В то же время содержание гемоглобина в эритроцитах, число лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов оставались в пределах нормы, что свидетельствует о том, что на фоне приема нимесулида не было угнетения костномозгового кроветворения (табл. 3).

Таблица 3.

Динамика лабораторных показателей активности ювенильного артрита на фоне лечения нимесулидом

Примечание:
*p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001 — достоверность различия по сравнению с показателем до лечения (данные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение, различия определяли с помощью t-теста Стьюдента)

Подавляющее большинство больных хорошо переносили прием нимесулида. Побочные эффекты от терапии нимесулидом были нетяжелыми и отмечались лишь у 5 (16%) больных, в том числе:

Все побочные эффекты были обратимы и не требовали отмены препарата.

Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что нимесулид (НАЙЗ) является эффективным НПВП у больных с олиго- и ограниченным полиартритом I-II степени активности. Эффективность нимесулида была отмечена у пациентов на фоне недостаточной эффективности терапии артрита другими НПВП. При этом, нимесулид обеспечивал достоверное уменьшение числа опухших и болезненных суставов, индексов боли и экссудации, а также снижение СОЭ и сывороточной концентрации СРБ, у большинства больных без применения локальной терапии ГК. Нимесулид характеризовался хорошей переносимостью и низкой токсичностью. В целом, наличие разрешения на применение нимесулида у детей в возрасте 2-х лет и старше, высокая эффективность, низкая токсичность, удобная лекарственная форма в виде суспензии позволяют считать данное лекарственное средство одним из препаратов выбора для лечения воспалительных заболеваний суставов у детей.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Насонов Е.Л., Лазебник Л.Б., Мареев В.Ю. и соавт. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. — М., 2006. — С. 10-22, 34-55.
2. Насонов Е.Л. Нестероидные противоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). — Москва. Анко, 2000. — С. 142.
3. Hawkey C. Cyclooxygenase inhibition: between the devil and deep blue see // GUT. — 2002. — № 50. — Р 1125-1130.
4. Каратеев А.Е., Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л. и соавт. Эффективность и безопасность монотерапии высокими дозами НПВП при раннем артрите // РМЖ. — 2006. — № 16. — С. 24-29.
5. Каратеев А.Е., Насонова В.А. Распространенность, структура и факторы риска развития гастропатий, индуцированных НПВП // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2000. — № 4. — С. 34-39.
6. Никишина И.П., Кузьмина Н.Н., Каратеев А.Е. Опыт использования фамосана (фамотидина) в лечении гастродуоденопатий у больных ювенильными хроническими артритами на фоне длительного приема нестероидных и стероидных протиовоспалительных препаратов. Материалы VIII съезда педиатров России. — М., 1998. — С. 194-195.
7. Brun J., Jones R. / Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated dyspepsia: the Scale of the problem // Am. J. Med. — 2001. — № 110. — Р. 12-13.
8. Avidan B., Sonnenberg A., Schnell T.G. et al. Risk factors of oesophagitis of arthritic patients // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2001. — № 13. — Р. 1095-1099.
9. Jones J. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated dyspepsia: basis mechanisms and future research // Am. J. Med. — 2001. — № 110. — Р. 14-18.
10. Talley N.J., Evans J.M., Fleming K.C. et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and dyspepsia in the elderly // Dig. Dis. Sci. — 1995. — № 40. — Р. 1345-1350.
11. De Pouvourville G. / The iatrogenic cost of non-steroidal anti-inflammatory drag therapy // Br. J. Rheumatol. — 1995. — № 34. — Р 19-24.
12. Насонов Е.Л. Эффективность и переносимость нестероидного противовоспалительного препарата Нимесулид: новые данные // РМЖ. — 2001. — № 15. — С. 6-8.
13. Насонов Е.Л. Перспективы применения нового нестероидного противовоспалительного препарата нимесулид // Клиническая фармакология и терапия. — 1999. — № 1. — С. 65-69.
14. Fusetti G., Magni E., Armandola M. Tolerability of nimesulide. Epidemiological data. Drugs. — 1993. — V. 46. — Р 277-280.
15. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Cohort study of hepato-toxity associated with nimesulide and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs // BMJ. — 2003. — № 327. — Р 18-22.
16. Conforti A., Leone R., Moretti U. et al. Adverse drug reactions related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northern Italian area // Drug. Saf. — 2001. — № 24. — Р 1081-1090.
17. Rainsford K.D. Relationship of nimesulide safety to its pharmacokinetics; assessment of adverse reactions // Rheumatology. — 1999. — № 38, Suppl. 1. — Р 4-10.
18. Merlani G., Fox M., Oehen H.P. et al. Fatal hepatotoxicity secondary to nimesulide // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 20