Нпвп при ревматоидном артрите рекомендации

Рекомендации
по применению нестероидных
противовоспалительных препаратов
(НПВП) при ревматических заболеваниях

Каратеев
А.Е. по поручению группы экспертов АРР

НПВП
– разнородная по химической природе
группа лекарственных препаратов, которых
объединяет общий механизм фармакологического
действия: блокада циклооксигеназы (ЦОГ)
-2. НПВП разделяются на 2 группы по
селективности в отношении ЦОГ-2 –
неселективные (н-НПВП) и селективные
(с-НПВП). Различные НПВП не различаются
по своей эффективности (уровень
доказательности А).
Основным фактором, ограничивающим
использование НПВП, являются побочные
эффекты со стороны ЖКТ и ССС, которые в
большей или меньшей степени характерны
для всех представителей этой лекарственной
группы (см. таблицу) [1].

Общие
рекомендации

1.
Назначение НПВП показано больным РЗ с
умеренными и выраженными болями,
связанными с поражением суставов,
позвоночника и околосуставных мягких
тканей, в случае неэффективности
парацетамола и при отсутствии явных
противопоказаний.

Комментарий.
НПВП
являются более эффективным средством
для купирования боли, связанной с
поражением суставов и позвоночника,
чем парацетамол в дозе 3-4 г/сутки и не
уступают по эффективности трамадолу
200-400 мг/сутки (уровень
доказательности А)[2-6].
Применение
НПВП позволяет добиться значимого
уменьшения боли, улучшения функционального
статуса и показателей качества жизни
у больных РА, ОА и ССА (уровень
доказательности А)
[7-13].

Поддержано
рекомендациями EULAR,
АРР, национальными рекомендациями
[1,14-17]

2.
НПВП при всех РЗ следует назначать в
минимально эффективных дозах, учитывая
возможный риск развития побочных
эффектов. Длительность использования
НПВП определяется необходимостью
контроля симптомов заболевания. Не
следует применять НПВП без основного
показания – наличия боли.

Комментарий.
Наибольшая эффективность НПВП показана
при использовании этих препаратов в
средних и максимальных терапевтических
дозах (уровень
доказательности А)
[1,18-20].
Прием НПВП не влияет на прогрессирование
РА, однако позволяет лучше контролировать
симптомы заболевания на фоне терапии
БПВП и ГИБТ (уровень
доказательности В)
[18].
Длительный непрерывный прием НПВП
позволяет замедлить прогрессирование
рентгенологических изменений позвоночника
при АС (уровень
доказательности В)
[21-24].
Длительный непрерывный прием с-НПВП
позволяет лучше контролировать симптомы
ОА, чем прерывистый прием (уровень
доказательности А)
[25,26].
НПВП относятся к числу наиболее
эффективных средств, которые используются
для купирования острого подагрического
артрита, при этом их назначают в
максимальных терапевтических дозах
[27].

Поддержано
рекомендациями EULAR,
АРР, национальными рекомендациями
[1,14-17]

3.
Предпочтительным способом использования
НПВП является пероральный прием.
Применение инъекционных форм НПВП
показано для кратковременного (1-2 дня)
купирования острой боли или при
невозможности перорального приема
(нарушение проходимости или стойкое
нарушение функции ЖКТ). Ректальные свечи
с НПВП следует рекомендовать при
невозможности их перорального приема.

Комментарий.
Эффективность НПВП при пероральном
приеме, в/м введении и использовании
ректальных свечей не различается
(уровень
доказательности В)
[28-31].
По данным клинических и популяционных
исследований, использование НПВП в виде
ректальных свечей не снижает риск
развития осложнений со стороны верхних
отделов ЖКТ (уровень
доказательности В)
[32,33].

Поддержано
рекомендациями АРР [1].

4.
Локальные формы НПВП (мази и гели)
показаны при моно- и олигоартикулярном
поражении, при местной патологии
околосуставных мягких тканей (тендиниты,
тендовагиниты, бурситы), а также как
дополнение при системном использовании
этих лекарств. Локальные формы НПВП
могут быть использованы у пациентов с
высоким риском осложнений при наличии
ограничений в отношении системного
применения этих лекарств (уровень
доказательности А).

Комментарий.
Локальные формы НПВП являются эффективным
самостоятельным симптоматическим
средством при ОА коленных суставов и
мелких суставов кистей (уровень
доказательности А)
[34-36].

Поддержано
рекомендациями EULAR,
АРР [1,10,11].

5.
Для профилактики класс-специфических
осложнений перед назначением НПВП
следует определить наличие факторов
риска (см. таблицу). Выбор НПВП должен
базироваться на оценке безопасности
применения конкретного препарата в
зависимости от вероятности развития
побочных эффектов.

Комментарий.
Индивидуальный риск осложнений для
конкретных представителей группы НПВП
определен в ходе серии РПКИ, метаанализах
данных РПКИ, а также по результатам
многолетних популяционных исследований.
Наиболее безопасным в плане развития
любой патологии верхних (желудок, ДПК)
и нижележащих отделов ЖКТ (тонкая кишка)
является целекоксиб, ЦЕЛ (уровень
доказательности А)
[37-40].
Эторикоксиб, по сравнению с н-НПВП, при
кратковременном приеме более безопасен
в отношении развития патологии верхних
отделов ЖКТ (уровень
доказательности А)
[41,42].
Среди н-НПВП наименьший риск ЖКТ-кровотечений
и диспепсии показан для ацеклофенака
(уровень
доказательности А)
[40]. Наиболее
безопасным НПВП в отношении риска
кардиоваскулярных катастроф является
напроксен, НАП (уровень
доказательности А)
[43-46].
Меньший риск осложнений со стороны ССС
показан для кетопрофена и низких доз
ибупрофена (уровень
доказательности В),
среди с-НПВП — для ЦЕЛ (уровень
доказательности А)
[43-49].
Экспертами EULAR
разработан «калькулятор» для
индивидуального подбора НПВП в зависимости
от наличия ЖКТ и ССС факторов риска
[14].

Поддержано
рекомендациями EULAR,
АРР[1,14]

6.
При наличии риска ЖКТ — осложнений
следует использовать с-НПВП (уровень
доказательности А)
или н-НПВП в комбинации с ингибиторами
протонной помпы (ИПП) (уровень
доказательности А).
При высоком и максимальном риске ЖКТ
осложнений показано назначение с-НПВП
в комбинации с ИПП (уровень
доказательности А).

Комментарий.
Применение ИПП снижает риск диспепсии,
развития язв желудка и ДПК, а также ЖКТ
– кровотечения (уровень
доказательности А)
[1,50-52].
Комбинированный препарат НАП + эзомепразол
более безопасен в плане развития
диспепсии и язв верхних отделов ЖКТ,
чем НАП (уровень
доказательности А)
[53].
Комбинация н-НПВП+ИПП, в отличие от
с-НПВП (ЦЕЛ), не снижает риск патологии
тонкой кишки и железодефицитной анемии
(уровень
доказательности А)[39,54].

7.
При умеренном ССС – риске следует
использовать с-НПВП в комбинации с
низкими дозами аспирина (НДА) или н-НПВП
(НАП, ацеклофенак, кетопрофен, ибупрофен);
при высоком риске – НАП или ЦЕЛ + НДА
(уровень
доказательности А).
При максимальном риске ССС – осложнений
применение любых НПВП противопоказано.

Комментарий.
При невозможности использовать системные
формы НПВП из-за риска ССС — осложнений
в качестве анальгетиков следует назначить
парацетамол (до 3 г/сутки), опиоиды
(трамадол) и локальные формы НПВП.
Препаратами выбора для антигипертензивной
терапии на фоне приема НПВП считаются
блокаторы Ca2+
каналов, такие как амлодипин (уровень
доказательности В)
[1,56,57].

Поддержано
рекомендациями EULAR,
АРР, национальными рекомендациями
[1,14-17].

8.
При сочетании факторов риска со стороны
ЖКТ и ССС более целесообразно использовать
комбинации НАП+ИПП или ЦЕЛ+НДА+ИПП
(уровень
доказательности В).

Комментарий.
По данным популяционных исследований,
ЦЕЛ+НДА более безопасен в отношении
ЖКТ, чем н-НПВП+НДА [58-60]
.

Поддержано
рекомендациями EULAR,
АРР, национальными рекомендациями
[1,14-17].

9.
Больные, принимающие НПВП, должны быть
информированы о возможных осложнениях
и необходимости контроля собственного
состояния. Им следует отказаться от
курения, четко соблюдать предписания
врача в отношении профилактических
мероприятий, избегать бесконтрольного
увеличения дозы НПВП и их комбинированного
приема.

Комментарий.
По данным популяционных исследований,
курение, бесконтрольное увеличение
дозы НПВП, их комбинация, а также
недостаточная приверженность
профилактическим мерам (отказ от приема
ИПП) является важнейшими причинами
развития ЖКТ – осложнений [1,61,62].

Поддержано
рекомендациями АРР [1]

10.
На фоне длительного приема НПВП не реже,
чем 1 раз в 3 месяца следует контролировать
общий (гемоглобин) и биохимический
анализы крови (АЛТ). При каждом визите
следует оценивать состояние больного,
а также определять АД. При наличии
показаний необходимо назначить ЭГДС и
СМАД.

Комментарий.
ЭГДС и СМАД следует провести через 1-3
месяца после начала приема НПВП всем
больным, имеющим ЖКТ и ССС факторы риска.
В дальнейшем эти исследования следует
проводить не реже, чем 1 раз в год.

Поддержано
рекомендациями АРР [1]

Таблица.
Факторы
риска осложнений, связанных с приемом
НПВП

Дополнительно:

• Поражение
  пищевода:
  ГЭРБ

• Гепатопатия:
  наличие заболеваний печени, сопровождающихся
  нарушением функции; хронический
  алкоголизм; сопутствующий прием
  гепатотоксичных препаратов (например,
  высоких доз парацетамола)

• НПВП
  – нефропатия:
  заболевания почек, сопровождающаяся
  снижением клубочковой фильтрации или
  протеинурий, гиповолемия и существенное
  снижение АД (ургентная ситуация)

• Патология
  тонкой и толстой кишки:
  хронические воспалительные заболевания
  кишечника; дивертикулы; клинически
  выраженное нарушение микробного
  равновесия

Литература

1. Каратеев
   А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и сотр.
   Применение нестероидных противовоспалительных
   препаратов. Клинические рекомендации.
   Москва,
   «ИМА-ПРЕСС», 2009, 167 с.

2. Boureau
   F., Schneid H., Zeghari N., et al. The IPSO study: ibuprofen,
   paracetamol study in osteoarthritis. A randomised comparative
   clinical study comparing the efficacy and safety of ibuprofen and
   paracetamol analgesic treatment of osteoarthritis of knee or hip.
   Ann. Rheum. Dis., 2004, 63, 1028-1035.

3. Pincus
   T., Koch G., Lei H., et al. Patient Preference for Placebo,
   Acetaminophen (paracetamol) or Celecoxib Efficacy Studies (PACES):
   two randomised, double blind, placebo controlled, crossover clinical
   trials in patients with knee or hip osteoarthritis. Ann. Rheum.
   Dis., 2004, 63, 931-939.

4. O’Donnell
   J., Ekman E., Spalding W., et al. The effectiveness of a weak opioid
   medication versus a cyclo-oxygenase-2 (COX-2) selective
   non-steroidal anti-inflammatory drug in treating flare-up of chronic
   low-back pain: results from two randomized, double-blind, 6-week
   studies. J Int Med Res., 2009, 37(6): 1789-1802.

5. Beaulieu
   A., Peloso P., Haraoui B., et al. Once-daily, controlled-release
   tramadol and sustained-release diclofenac relieve chronic pain due
   to osteoarthritis: a randomized controlled trial. Pain Res Manag.
   2008, 13(2): 103-110

6. Delemos
   B., Xiang J., Benson C., et al. Tramadol Hydrochloride
   Extended-Release Once-Daily in the Treatment of Osteoarthritis of
   the Knee and/or Hip: A Double-Blind, Randomized, Dose-Ranging Trial.
   Am J Ther. 2010 Mar 3. [Epub ahead of print]

7. Bombardier
   C., Laine L., Reicin A., et al. Comparison of upper gastrointestinal
   toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid
   arthritis. VIGOR Study Group. N. Engl. J. Med., 2000, 343,
   p.1520-1528.

8. Collantes
   E., Curtis S., Lee K., et al. A multinational randomized,
   controlled, clinical trial of etoricoxib in the treatment of
   rheumatoid arthritis. BMC Fam Pract. 2002; 3: 10.

9. Каратеев
   А.Е., Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л. и др.
   Эффективность и безопасность монотерапии
   высокими дозами НПВП при раннем артрите.
   РМЖ, 2006, 16, 24-29.

10. Jordan
    K., Arden N., Doherty M., et al. EULAR
    Recommendations 2003: an evidence based approach to the management
    of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing
    Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic
    Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2003, 62(12): 1145-1155.

11. Zhang
    W., Doherty M., Leeb B., et al. EULAR evidence based recommendations
    for the management of hand osteoarthritis: report of a Task Force of
    the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies
    Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2007; 66(3):
    377-388.

12. Zochling
    J., van der Heijde D., Burgos-Vargas R., et al. ASAS/EULAR
    recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann
    Rheum Dis. 2006; 65(4): 442-452.

13. Poddubnyy
    D., Song I., Sieper J. A systematic comparison of rheumatoid
    arthritis and ankylosing spondylitis: non-steroidal
    anti-inflammatory drugs. Clin Exp Rheumatol. 2009; 27(4 Suppl 55):
    148-151.

14. Burmester
    G., Lanas A., Biasucci L., et al. The appropriate use of
    non-steroidal anti-inflammatory drugs in rheumatic disease: opinions
    of a multidisciplinary European expert panel. Ann Rheum Dis. 2011;
    70(5): 818-822.

15. Rostom
    A., Moayyedi P., Hunt R. Canadian Association of Gastroenterology
    Consensus Group. Canadian consensus guidelines on long-term
    nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy and the need for
    gastroprotection: benefits versus risks. Aliment Pharmacol Ther.
    2009; 29(5): 481-496.

16. Scheiman
    J., Hindley C. Strategies to optimize treatment with NSAIDs in
    patients at risk for gastrointestinal and cardiovascular adverse
    events. Clin Ther. 2010;32(4): 667-677.

17. Adebajo
    A. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of pain
    and immobility-associated osteoarthritis: consensus guidance for
    primary care. BMC Family Practice 2012, 13:23

18. Greenwald
    M., Peloso P., Mandel D., et al. Further assessment of the
    clinically effective dose range of etoricoxib: a randomized,
    double-blinded, placebo-controlled trial in rheumatoid arthritis.
    Curr Med Res Opin. 2011, 27(10): 2033-2042.

19. Moore
    R., Derry S., McQuay H. Discontinuation rates in clinical trials in
    musculoskeletal pain: meta-analysis from etoricoxib clinical trial
    reports. Arthritis Res Ther. 2008; 10(3): R53.

20. Sieper
    J., Klopsch T., Richter M., et al. Comparison of two different
    dosages of celecoxib with diclofenac for the treatment of active
    ankylosing spondylitis: results of a 12-week randomised,
    double-blind, controlled study. Ann Rheum Dis. 2008; 67(3): 323-329.

21. Kroon
    F., Landewé R., Dougados M., van der Heijde D. Continuous NSAID use
    reverts the effects of inflammation on radiographic progression in
    patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2012 May 5.
    [Epub ahead of print]

22. Wanders
    A., Heijde D., Landewé R., et al. Nonsteroidal antiinflammatory
    drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing
    spondylitis: a randomized clinical trial. Arthritis Rheum. 2005,
    52(6): 1756-1765.

23. Haroon
    N., Shen H., Carty A. et al. Continuance of Non-Steroidal
    Anti-Inflammatory Drugs May Reduce Radiographic Progression in
    Ankylosing Spondylitis Patients on Biological Therapy [abstract].
    Arthritis Rheum 2011; 63 Suppl 10: 1303

24. Poddubnyy
    D., Rudwaleit M., Haibel H., et al. Effect of non-steroidal
    anti-inflammatory drugs on radiographic spinal progression in
    patients with axial spondyloarthritis: results from the German
    Spondyloarthritis Inception Cohort. Ann Rheum Dis. 2012 Mar 29.

25. Luyten
    F., Geusens P., Malaise M., et al. A prospective randomised
    multicentre study comparing continuous and intermittent treatment
    with celecoxib in patients with osteoarthritis of the knee or hip.
    Ann Rheum Dis. 2007, 66(1): 99-106.

26. Strand
    V., Simon L., Dougados M., et al. Treatment of osteoarthritis with
    continuous versus intermittent celecoxib. J Rheumatol. 2011; 38(12):
    2625-2634.

27. Zhang
    W., Doherty M., Bardin T., et al. EULAR evidence based
    recommendations for gout. Part II: Management. Report of a task
    force of the EULAR Standing Committee for International Clinical
    Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2006,
    65(10): 1312-1324.

28. Dougados
    M., Listrat V., Duchesne L., Amor B. Comparative efficacy of
    ketoprofen related to the route of administration (intramuscular or
    per os). A double-blind study versus placebo in rheumatoid
    arthritis. Rev Rhum Mal Osteoartic. 1992,59(11):769-73.

29. Neighbor
    M., Puntillo K. Intramuscular ketorolac vs oral ibuprofen in
    emergency department patients with acute pain. Acad Emerg Med.
    1998,5(2): 92-93.

30. Tramèr
    M., Williams J., Carroll D., et al. Comparing analgesic efficacy of
    non-steroidal anti-inflammatory drugs given by different routes in
    acute and chronic pain: a qualitative systematic review. Acta
    Anaesthesiol Scand. 1998, 42(1):71-79.

31. Altay
    B., Horasanli K., Sarica K., et al. Double-blind,
    placebo-controlled, randomized clinical trial of sublingual or
    intramuscular piroxicam in the treatment of renal colic. A
    comparative study. Urol Int. 2007; 79(1): 73-75.

32. Каратеев
    А.Е., Насонова В.А. Развитие и рецидивирование
    язв желудка и двенадцатиперстной кишки
    у больных, принимающих нестероидные
    противовоспалительные препараты:
    влияние стандартных факторов риска.
    Тер. Архив, 2008, 5, 62-66.

33. Mellemkjaer
    L., Blot W., Sorensen H., et al. Upper
    gastrointestinal bleeding among users of NSAIDs: a population-based
    cohort study in Denmark. Br J Clin Pharmacol 2002, 53, 173-181.

34. Altman
    R., Barthel H. Topical therapies for osteoarthritis. Drugs. 2011, 9;
    71(10): 1259-1279.

35. Massey
    T., Derry S., Moore R., McQuay H. Topical NSAIDs for acute pain in
    adults. Cochrane Database Syst Rev. 2010(6):CD007402.

36. Mason
    L., Moore R., Edwards J., et al. Topical NSAIDs for chronic
    musculoskeletal pain: sys-tematic review and meta-analysis. BMC
    Musculoskelet Disord. 2004, 5: 28.

37. Sands
    G., Shell B., Zhang R. Adverse events in patients with blood loss: a
    pooled analysis of 51 clinical studies from the celecoxib clinical
    trial database. Open
    Rheumatol J. 2012; 6: 44-49.

38. Moore
    R., Derry S., Makinson G., McQuay H. Tolerability and adverse events
    in clinical trials of celecoxib in osteoarthritis and rheumatoid
    arthritis: systemic review and meta-analysis on information from
    company clinical reports. Arthritis Res Ther 2005; 7: 644-665.

39. Chan
    F., Lanas A., Scheiman J., et al. Celecoxib versus omeprazole and
    diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis
    (CONDOR): a randomised trial. Lancet 2010; 376: 173–79

40. González
    E., Patrignani P., Tacconelli S., Rodríguez L. Variability of risk
    of upper gastrointestinal bleeding among nonsteroidal
    anti-inflammatory drugs. Arthritis Rheum,
    2010;
    62(6):
    1592-1601.

41. Ramey
    D., Watson D., Yu C., et al. The incidence of upper gastrointestinal
    adverse events in clinical trials of etoricoxib vs. non-selective
    NSAIDs: an updated combined analysis. Curr Med Res Opin. 2005,
    21(5): 715-722.

42. Hunt
    R., Harper S., Watson D., et al. The gastrointestinal safety of the
    COX-2 selective inhi-bitor etoricoxib assessed by both endoscopy and
    analysis of upper gastrointestinal events. Am
    J Gastroenterol. 2003, 98(8): 1725-1733.

43. Trelle
    S., Reichenbach S., Wandel S., et al. Cardiovascular safety of
    non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ
    2011;342:7086 doi:10.1136

44. McGettigan
    P., Henry D. Cardiovascular risk with nonsteroidal anti-inflammatory
    drugs: systematic review of population-based controlled
    observational studies. PLoS Med 2011;
    DOI:10.1371/journal.pmed.1001098.

45. Fosbøl
    E., Folke F., Jacobsen S., et al. Cause-Specific Cardiovascular Risk
    Associated With Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs Among Healthy
    Individuals. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2010, 3, 395-405

46. Helin-Salmivaara
    A., Virtanen A., Vesalainen R., et al. NSAID use and the risk of
    hospitalization for first myocardial infarction in the general
    population: a nationwide case-control study from Finland. Eur Heart
    J., 2006, 27(14), 1657-1663.

47. White
    W., West C., Borer J., et al. Risk of cardiovascular events in
    patients receiving celecoxib: a meta-analysis of randomized clinical
    trials. Am J Cardiol. 2007, 99(1): 91-98.

48. Sowers
    J., White W., Pitt B., et al. The Effects of cyclooxygenase-2
    inhibitors and nonsteroidal anti-inflammatory therapy on 24-hour
    blood pressure in patients with hypertension, osteoarthritis, and
    type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med. 2005,165(2):161-168.

49. Singh
    G., Mithal A., Triadafilopoulos G. Both selective COX-2 inhibitors
    and non-selective NSAIDs increase the risk of acute myocardial
    infarction in patients with arthritis; selectivity is with patients,
    not the drug. Ann Rheum Dis 2005, 64 (suppl 3), 85

50. Hawkey
    C., Talley N., Yemans N., et al. Improvements with esomeprazole in
    patients with upper gastrointestinal symptoms taking non-steroidal
    antiinflammatory drugs, including selective COX-2 inhibitors. Am J
    Gastroenterol 2005; 100: 1028-1036.

51. Scheiman
    J., Yeomans N., Talley N., et al. Prevention of ulcer by
    esomeprazole in at-risk patients using non-selective NSAIDs or COX-2
    inhibitor. Am. J. Gastroenterol., 2006, 101, 701-710.

52. Chan
    F., Wong V., Suen B., et al. Combination of a cyclo-oxygenase-2
    inhibitor and a proton-pump inhibitor for prevention of recurrent
    ulcer bleeding in patients at very high risk: a double-blind,
    randomised trial. Lancet, 2007, 369, 1621-1626.

53. Goldstein
    J., Hochberg M., Fort J., et al. Clinical trial: the incidence of
    NSAID-associated endoscopic gastric ulcers in patients treated with
    PN 400 (naproxen plus esomeprazole magnesium) vs. enteric-coated
    naproxen alone. Aliment Pharmacol Ther. 2010, 32(3):401-413.

54. Goldstein
    J., Eisen G., Lewis B., et al. Video capsule endoscopy to
    prospectively assess small bowel injury with celecoxib, naproxen
    plus omeprazole, and placebo. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2005,
    3-13.

55. Antman
    E., Bennett J., Daugherty A., et al. Use of Nonsteroidal
    Antiinflammatory Drugs. An Update for Clinicians: A Scientific
    Statement From the American Heart Association. Circulation. 2007;
    115: 1634-1642.

56. Polonia
    J., Boaventure J., Gama G., et al. Influence of nonsteroidal
    antiinflammatory drugs on renal function and 24-hour blood
    pressure-reducing effects of enalapril and nifedipine
    gastrointestinal therapeutic system in hypertensive patients.
    J.Hypertens. 1995; 13:925-931.

57. Morgan
    T., Anderson A., Bertram D., et al. Effect of indomethacin on blood
    pressure in elderly people with essential hypertension well
    controlled on amlodipine or enalapril. Am J Hypertens. 2000, 13(11),
    1161-1167.

58. Rahme
    E., Bardou M., Dasgupta K., et al. Hospitalization for
    gastrointestinal bleeding as-sociated with non-steroidal
    anti-inflammatory drugs among elderly patients using low-dose
    aspirin: a retrospective cohort study. Rheumatology (Oxford). 2007,
    46(2): 265-272.

59. Howes
    L. Selective COX-2 inhibitors, NSAIDs and cardiovascular events –
    is celecoxib the safest choice? Ther Clin Risk Manag. 2007; 3(5):
    831–845.

60. Strand
    V. Are COX-2 inhibitors preferable to non-selective non-steroidal
    anti-inflammatory drugs in patients with risk of cardiovascular
    events taking low-dose aspirin? Lancet. 2007, 370(9605), 2138-2151.

61. Каратеев
    А.Е., Насонов Е.Л. НПВП-ассоциированная
    патология ЖКТ: реальное состояние дел
    в России. РМЖ,
    2006, 15, 1073-1078.

62. van
    Soest E., Valkhoff V., Mazzaglia G., et al. Suboptimal
    gastroprotective coverage of NSAID use and the risk of upper
    gastrointestinal bleeding and ulcers: an observational study using
    three European databases. Gut. 2011 Jun 2. [Epub ahead of print]