Полиморфизм генов при ревматоидном артрите

В статье приводится обзор литературных данных об одном из наименее изученных генов предрасположенности к ревматоидному артриту — ССR5, а также о связи этого гена с другими заболеваниями.

Введение

На сегодняшний день заболевания суставов различной локализации являются одной из наиболее частых причин обращения к врачу. Данная категория заболеваний по праву может считаться социально значимой, т. к. поражает значительную часть населения и приводит к развитию стойкого болевого синдрома [1, 2]. Социально-экономические последствия заболеваемости РА обусловлены тем, что поражаются лица трудоспособного возраста, и качество жизни (КЖ) больных снижается весьма значительно [3, 4]. Значимость РА для национального здравоохранения заключается в его широкой распространенности (0,6% населения России), в т. ч. среди лиц трудоспособного возраста, ранней инвалидизации и смертности [5].

РА — это аутоиммунное ревматическое заболевание неясной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом, поражением внутренних органов, для которого характерно волнообразное течение с чередованием периодов высокой и низкой активности [6, 7].

Этиология РА остается во многом неясной, однако он относится к большой группе мультифакторных заболеваний, при которых клинический фенотип чрезвычайно полиморфен и является результатом взаимодействия полигенной составляющей и факторов внешней среды. Почти 20 лет назад C.W. Weyand et al. предположили, что такой выраженный клинический полиморфизм может быть ассоциирован с генетической гетероген­ностью [8].

В отличие от классических генетических болезней, при которых множество различных генов и их комбинаций предрасполагает к развитию заболевания, РА представляет собой генетически гетерогенное заболевание, в первую очередь обусловленное генетическим несовершенством иммунорегуляторных процессов [9].

Проблема диагностики заболевания чрезвычайно актуальна, поскольку современная терапия при ее свое­временном назначении способна предотвратить тяжелые последствия заболевания. Необходимо углубленное изучение причинных факторов, чтобы определить группы риска и иметь возможность предотвратить возникновение и прогрессирование РА [10–12].

В результате многочисленных российских и зарубежных исследований выявлен целый ряд потенциальных
генов-кандидатов восприимчивости к РА, но роль гена хемокинового рецептора 5 типа (CCR5) изучена недостаточно.

Поэтому в данном обзоре литературы нами рассмотрен наименее изученный ген хемокинового рецептора 5 типа (ССR5) в отношении предрасположенности к РА и его связь с другими заболеваниями.

Характеристика гена ССR5

Ген ССR5 расположен на коротком плече 3 хромосомы, локус 21.31 (3p21.31) [13, 14]. Белок, кодируемый этим геном, является членом семейства бета-хемокиновых рецепторов, который, как предполагается, будет 7 трансмембранным белком, аналогичным рецепторам, сопряженным с G-белком [15]. Этот ген расположен в области кластера генов рецептора хемокинов. Для этого гена были найдены два варианта транскрипта, кодирующих один и тот же белок. В настоящее время известно более 130 полиморфизмов гена CCR5. Делеция 32 пары нуклеотидов кодирующей области гена CCR5 приводит к трансляции укороченного варианта белка, не адгезирующегося на поверхности клеток.


В норме рецептор гена CCR5 связывает хемокиновые лиганды воспалительного белка макрофагов — MIP-1α, MIP-1β (macrophage inflammatory protein), хемотаксических белков моноцитов (МСР) 2, 4, RANTES и посредством этого участвует в активации иммунокомпетентных клеток и их миграции в очаг воспаления [16, 17].

Интерес именно к этому гену неслучаен, поскольку кодируемый им рецептор CCR5 ассоциирован с Тh-1-иммунным ответом при многих аутоиммунных заболеваниях, включая РА. Кроме того, хемокиновые рецепторы играют роль при проникновении микроорганизмов в клетку-мишень и участвуют в вирус-индуцированной продукции цитокинов Т-хелперов 1-го типа, которые являются потенциальными медиаторами иммунного воспаления.

Предполагается, что целенаправленное удаление клеток, экспрессирующих CCR5, с помощью биспецифических антител или хемокиновых токсинов может иметь положительное терапевтическое значение при различных хронических воспалительных заболеваниях, таких как РА, воспалительные заболевания почек, при ВИЧ-инфекции.

Хорошо изучен полиморфизм гена хемокинового рецептора CCR5 при ВИЧ-инфекции. Результаты исследований показали, что дефектные аллели этого гена были связаны с устойчивостью к ВИЧ-инфекции. В Испании проанализировали ассоциацию мутации CCR5Δ32, представляющей делецию части гена CCR5, с развитием ВИЧ-инфекции. Люди, гомозиготные по этой мутации, оказались невосприимчивы к ВИЧ-1. Происходит это за счет того, что делеция 32 пары нуклеотидов в позиции 794–825 открытой рамки считывания приводит к выпадению десяти аминокислотных остатков в области связывания поверхностных белков ВИЧ-1 с белком ССR5 и сдвигу рамки считывания. В результате транслируется функционально неактивный рецептор, который ВИЧ-1 не может использовать в качестве корецептора для проникновения в клетку, и тем самым определяется устойчивость к инфекции.

Литературные сведения об ассоциации однонуклеотидного полиморфизма (ОНП) гена CCR5 с риском заболевания РА в настоящее время немногочисленны. В основном это были одноцентровые исследования европейских популяций, которые оценивали влияние генотипа гена ССR5 на генетическую предрасположенность к РА. Однако в Бразилии проводилось мультицентровое исследование, заключавшееся в выявлении зависимости мутации CCR5Δ32 и генетической предрасположенности к РА смешанного населения. В данном исследовании провели многоцентровой анализ, охватывающий четыре смешанных популяции из разных регионов Бразилии, — в общей сложности 740 пациентов с РА, 676 пациентов — группа контроля. По результатам было выявлено, что пациенты, гомозиготные по мутации CCR5Δ32, также оказались невосприимчивы к развитию РА [18].

В 2011–2012 гг. в крупном исследовании в г. Сеуле корейский ученый S. Han установил, что полиморфизм гена CCR5 является генетическим фактором риска развития деструктивного поражения суставов при РА. Ген CCR5 выявляется в различных иммунных клетках и влияет на патогенез РА. При его исследовании определялась связь 4 полиморфизмов гена CCR5: 1118 и 303A, 927-С и 4833G и их гаплотипов с восприимчивостью к РА. Были обследованы 157 пациентов с РА и 383 здоровых индивидуума. Между здоровыми людьми и больными РА не было отмечено статистически значимых отличий в генотипах, аллелях и гаплотипах по выбранным полиморфизмам. Полиморфизмы 1118 и 303A гена CCR5 показали ассоциативную связь с рентгенологическими стадиями РА. Также полиморфизмы 1118 и 303A гена CCR5 показали существенную связь с сужением суставной щели пораженных суставов при РА [19].

Читайте также:  Ревматоидный артрит можно на море

Заключение

Таким образом, исходя из всего вышеизложенного, можно сказать, что ген CCR5 играет заметную роль в функционировании различных систем организма. Имеющиеся литературные данные подтверждают его роль в генетической предрасположенности к развитию системной красной волчанки, что, в свою очередь, позволяет предположить кандидатную роль указанного гена в развитии РА. Особый интерес вызывает защитный эффект, связанный с наличием дефектного аллеля CCR5Δ32,против восприимчивости к ВИЧ, а также его влияние на развитие РА по результатам бразильского многоцентрового исследования.

Несмотря на уже имеющиеся исследования данного гена при ревматических заболеваниях, в частности в патогенезе РА, его роль изучена недостаточно. В связи с этим дальнейшие исследования, направленные на изучение влияния гена CCR5 на развитие РА, являются актуальными.

Исследование проведено при финансировании ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Мин­здрава России за счет внутривузовского гранта.

Источник

1. Насонов ЕЛ, Насонова ВА, редакторы. Ревматология: Национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008 [Nasonov EL, Nasonova VA, editors. Revmatologiya: Natsional’noe rukovodstvo [Rheumatology: National guidelines]. Moscow: GEOTAR-Media; 2008].

2. Насонов ЕЛ, Гусева ИА, Александрова ЕН. Проблемы персонифицированной терапии ревматоидного артрита генно-инженерными биологическими препаратами. В кн.: Насонов ЕЛ, редактор. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Москва: ИМА-ПРЕСС; 2013. С. 489-509 [Nasonov EL, Guseva IA, Aleksandrova EN. Problems of personalized therapy of rheumatoid arthritis with genetically engineered biological agents. In.: Nasonov EL, editor. Genno-inzhenernye biologicheskie preparaty v lechenii revmatoidnogo artrita [Genetically engineered biological agents in the treatment of rheumatoid arthritis]. Moscow: IMAPRESS; 2013. P. 489-509].

3. Weyand CM, Klimiuk PA, Goronzy JJ. Heterogeneity of rheumatoid arthritis : from phenotypes to genotypes. Springer Semin Immunopathol. 1998;20:5-22. doi: 10.1007/BF00831996

4. Van der Helm-van Mil AH, Huizinga TW. Advances in the genetics of rheumatoid arthritis point to subclassification into distinct disease subsets. Arthritis Res Ther. 2008;10(2):205. doi: 10.1186/ar2384

5. Padyukov L, Seielstad M, Ong RT, et al. A genome-wide association study suggests contrasting associations in ACPA-positive versus ACPA-negative rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2011;70(2):259-65. doi: 10.1136/ard.2009.126821

6. Begovich A, Carlton VE, Honigberg LA, et al. A missense singlenucleotide polymorphism in a gene encoding a protein tyrosine phosphatase (PTPN22) is associated with rheumatoid arthritis. Am J Hum Genet. 2004;75:330-7. doi: 10.1086/422827

7. Plenge RM, Padyukov L, Remmers EF, et al. Replication of putative candidate-gene associations with rheumatoid arthritis in >4,000 samples from North America and Sweden: association of susceptibility with PTPN22, CTLA4, and PADI4. Am J Hum Genet. 2005;77(6):1044-60. doi: 10.1086/498651

8. Barton A, Bowes J, Eyre S, et al. A functional haplotype of the PADI4 gene associated with rheumatoid arthritis in a Japanese population is not associated in a United Kingdom population. Arthritis Rheum. 2004;50(4):1117-21. doi: 10.1002/art.20169

9. Kochi Y, Yamada R, Suzuki A, et al. A functional variant in FCRL3, encoding Fc receptor-like 3, is associated with rheumatoid arthritis and several autoimmunities. Nat Genet. 2005;37(5):478-85. doi: 10.1038/ng1540

10. Кофиади ИА, Ребриков ДВ. Методы детекции однонуклеотидных полиморфизмов: аллель-специфическая ПЦР и гибридизация с олигонуклеотидной пробой. Генетика. 2006;42:22-32 [Kofiadi IA, Rebrikov DV. Methods of detection of single nucleotide polymorphisms: allele-specific PCR and hybridization with the oligonucleotide probe. Genetika. 2006;42:22-32 (In Russ.)].

11. Van Oene M, Wintle RF, Liu X, et al. Association of the lymphoid tyrosine phosphatase R620W variant with rheumatoid arthritis, but not with Crohn’s disease, in Canadian populations. Arthritis Rheum. 2005;52:1993-8. doi: 10.1002/art.21123

12. Wesoly J, van der Helm-van Mil AH, Toes RE, et al. Association of the PTPN22 C1858T single-nucleotide polymorphism with rheumatoid arthritis phenotypes in an inception cohort. Arthritis Rheum. 2005;52:2948-50. doi: 10.1002/art.21294

13. Dieude P, Garnier S, Michou L, et al. Rheumatoid arthritis seropositive for the rheumatoid factor is linked to the protein tyrosine phosphatase nonreceptor 22-620W allele. Arthritis Res Ther. 2005;7:R1200-7. doi: 10.1186/ar1812

14. Orozco G, Sanchez E, Gonzalez-Gay MA, et al. Association of a functional single-nucleotide polymorphism of PTPN22, encoding lymphoid protein phosphatase, with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2005;52:219-24. doi: 10.1002/art.20771

15. Simkins HM, Merriman ME, Highton J, et al. Association of the PTPN22 locus with rheumatoid arthritis in a New Zealand Caucasian cohort. Arthritis Rheum. 2005;52(7):2222-5. doi: 10.1002/art.21126

Читайте также:  Что можно и что нельзя есть при артрите суставов

16. Seldin MF, Shigeta R, Laiho K, et al. Finnish case-control and family studies support PTPN22 R620W polymorphism as a risk factor in rheumatoid arthritis, but suggest only minimal or no effect in juvenile idiopathic arthritis. Genes Immun. 2005;6:720-2. doi: 10.1038/sj.gene.6364255

17. Hinks A, Barton A, John S, et al. Association between the PTPN22 gene and rheumatoid arthritis and juvenile idiopathic arthritis in a UK population: furthers support that PTPN22 is an autoimmunity gene. Arthritis Rheum. 2005;52:1694-9. doi: 10.1002/art.21049

18. Steer S, Lad B, Grumley JA, et al. Association of R602W in a protein tyrosine phosphatase gene with a high risk of rheumatoid arthritis in a British population: evidence for an early onset/disease severity effect. Arthritis Rheum. 2005;52:358-60. doi: 10.1002/art.20737

19. Harrison P, Pointon JJ, Farrar C, et al. Effects of PTPN22 C1858T polymorphism on susceptibility and clinical characteristics of British Caucasian rheumatoid arthritis patients. Rheumatology (Oxford). 2006;45(8):1009-11. doi: 10.1093/rheumatology/kei250

20. Pierer M, Kaltenhauser S, Arnold S, et al. Association of PTPN22 1858 single nucleotide polymorphism with rheumatoid arthritis in a German cohort: higher frequency of the risk allele in male compared to female patients. Arthritis Res Ther. 2006;8:R75. doi: 10.1186/ar1945

21. Totaro MC, Tolusso B, Napolioni V, et al. PTPN22 1858C>T polymorphism distribution in Europe and association with rheumatoid arthritis: case-control study and meta-analysis. PLoS One. 2011;6(9):e24292. doi: 10.1371/journal.pone.0024292

22. Lee YH, Bae SC, Choi SJ, et al. The association between the PTPN22 C1858T polymorphism and rheumatoid arthritis: a metaanalysis update. Mol Biol Rep. 2012;39(4):3453-60. doi: 10.1007/s11033-011-1117-3

23. Lee YH, Rho YH, Choi SJ, et al. The PTPN22 C1858T functional polymorphism and autoimmune diseases – a meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 2007;46(1):49-56. doi: 10.1093/rheumatology/kel170

24. Vang T, Congia M, Macis MD, et al. Autoimmune-associated lymphoid tyrosine phosphatase is a gain-of-function variant. Nat Genet. 2005;37:1317-19. doi: 10.1038/ng1673

25. Yu X, Sun JP, He Y, et al. Structure, inhibitor, and regulatory mechanism of Lyp, a lymphoid-specific tyrosine phosphatase implicated in autoimmune diseases. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(50):19767-72.

26. Menard L, Saadoun D, Isnardi I, et al. The PTPN22 allele encoding an R620W variant interferes with the removal of developing autoreactive B cells in humans. J Clin Invest. 2011;121(9):3635-44. doi: 10.1172/JCI45790

27. Ronninger M, Guo Y, Shchetynsky K, et al. The balance of expression of PTPN22 splice forms is significantly different in rheumatoid arthritis patients compared with controls. Genome Med. 2012;4(1):2. doi: 10.1186/gm301

28. Chang HH, Tai TS, Lu B, et al. PTPN22.6, a dominant negative isoform of PTPN22 and potential biomarker of rheumatoid arthritis. PLoS One. 2012;7(3):e33067. doi: 10.1371/journal.pone.0033067

29. Hinks A, Eyre S, Barton A, et al. Investigation of genetic variation across the protein tyrosine phosphatase gene in patients with rheumatoid arthritis in the UK. Ann Rheum Dis. 2007;66(5):683-6. doi: 10.1136/ard.2006.060459

30. Wan Taib WR, Smyth DJ, Merriman ME, et al. The PTPN22 locus and rheumatoid arthritis: no evidence for an effect on risk independent of Arg620Trp. PLoS One. 2010;5(10):e13544. doi: 10.1371/journal.pone.0013544

31. Martin JE, Alizadeh BZ, Gonzalez-Gay MA, et al. Evidence for PTPN22 R620W polymorphism as the sole common risk variant for rheumatoid arthritis in the 1p13.2 region. J Rheumatol. 2011;38(1):2290-6. doi: 10.3899/jrheum.110361

32. Carlton VE, Hu X, Chokkalingam AP, et al. PTPN22 genetic variation: evidence for multiple variants associated with rheumatoid arthritis. Am J Hum Genet. 2005;77:567-81. doi: 10.1086/468189

33. Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007;447(7145):661-78. doi: 10.1038/nature05911

34. Plenge RM, Cotsapas C, Davies L, et al. Two independent alleles at 6q23 associated with risk of rheumatoid arthritis. Nat Genet. 2007;39(12):1477-82. doi: 10.1038/ng.2007.27

35. Thomson W, Barton A, Ke X, et al. Rheumatoid arthritis association at 6q23. Nat Genet. 2007 Dec;39(12):1431-3. doi: 10.1038/ng.2007.32

36. Orozco G, Hinks A, Eyre S, et al. Combined effects of three independent SNPs greatly increase the risk estimate for RA at 6q23. Hum Mol Genet. 2009;18(14):2693-9. doi: 10.1093/hmg/ddp193

37. Dieguez-Gonzalez R, Calaza M, Perez-Pampin E, et al. Analysis of TNFAIP3, a feedback inhibitor of nuclear factor-kappaB and the neighbor intergenic 6q23 region in rheumatoid arthritis susceptibility. Arthritis Res Ther. 2009;11(2):R42. doi: 10.1186/ar2650

38. Li L, Hailey DW, Soetandyo N, et al. Localization of A20 to a lysosome-associated compartment and its role in NF-κB signaling. Biochim Biophys Acta. 2008;1783:1140-9. doi: 10.1016/j.bbamcr.2008.01.029

39. Vereecke L, Beyaert R, van Loo G. The ubiquitin-editing enzyme A20 (TNFAIP3) is a central regulator of immunopathology. Trends Immunol. 2009;30:383-91. doi: 10.1016/j.it.2009.05.007

40. Van Loo G, Beyaert R. Negative regulation of NF-κB and its involvement in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2011;13:R221. doi: 10.1186/ar3324

41. Lee EG, Boone DL, Chai S, et al. Failure to regulate TNFinduced NF-kappaB and cell death responses in A20-deficient mice. Science. 2000;289(5488):2350-4. doi: 10.1126/science.289.5488.2350

Читайте также:  Физкультура при реактивном артрите

42. Matmati M, Jacques P, Maelfait J, et al. A20 (TNFAIP3) deficiency in myeloid cells triggers erosive polyarthritis resembling rheumatoid arthritis. Nat Genet. 2011;43(9):908-12. doi: 10.1038/ng.874

43. Vande Walle L, van Opdenbosch N, Jacques P, et al. Negative regulation of the NLRP3 inflammasome by A20 protects against arthritis. Nature. 2014;12(7512):69-73. doi: 10.1038/nature13322

44. Bakele M, Joos M, Burdi S, et al. Localization and functionality of the inflammasome in neutrophils. J Biol Chem. 2014;289(8):5320-9. doi: 10.1074/jbc.M113.505636

45. Sode J, Vogel U, Bank S, et al. Anti-TNF treatment response in rheumatoid arthritis patients is associated with genetic variation in the NLRP3-inflammasome. PLoS One. 2014;9(6):e100361. doi: 10.1371/journal.pone. 0100361

46. Wang T, Zhu CL, Wang S, et al. Role of NLRP3 and NLRP1 inflammasomes signaling pathways in pathogenesis of rheumatoid arthritis. Asian Pac J Trop Med. 2014;7(10):827-31. doi: 10.1016/S1995-7645(14)60145-0

47. Maxwell JR, Gowers IR, Wilson AG. Complex genetic association of 6q23 with autoimmune rheumatic conditions. Arthritis Res Ther. 2009;11(2):107. doi: 10.1186/ar2663

48. Vereecke L, Beyaert R, van Loo G. Genetic relationships between A20/TNFAIP3, chronic inflammation and autoimmune disease. Biochem Soc Trans. 2011;39:1086-91. doi: 10.1042/BST0391086

49. Musone SL, Taylor KE, Nititham J, et al. Sequencing of TNFAIP3 and association of variants with multiple autoimmune diseases. Genes Immun. 2011 Apr;12(3):176-82. doi: 10.1038/gene.2010.64

50. Nomoto J, Hiramoto N, Kato M, et al. Deletion of the TNFAIP3/A20 gene detected by FICTION analysis in classical Hodgkin lymphoma. BMC Cancer. 2012;12:457. doi: 10.1186/1471-2407-12-457

51. Zhang J, Grubor V, Love CL, et al. Genetic heterogeneity of diffuse large B-cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110(4):1398-403. doi: 10.1073/pnas.1205299110

52. Ando M, Sato Y, Takata K, et al. A20 (TNFAIP3) deletion in Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorders/lymphomas. PLoS One. 2013;8(2):e56741. doi: 10.1371/journal.pone.0056741

53. Nocturne G, Boudaoud S, Miceli-Richard C, et al. Germline and somatic genetic variations of TNFAIP3 in lymphoma complicating primary Sjogren’s syndrome. Blood. 2013 Dec 12;122(25):4068-76. doi: 10.1182/blood-2013-05-503383

54. Wang X, Xu Y, Liang L, et al. Abnormal expression of A20 and its regulated genes in peripheral blood from patients with lymphomas. Cancer Cell Int. 2014;14:36. doi: 10.1186/1475-2867-14-36

55. Boonyasrisawat W, Eberle D, Bacci S, et al. Tag polymorphisms at the A20 (TNFAIP3) locus are associated with lower gene expression and increased risk of coronary artery disease in type 2 diabetes. Diabetes. 2007;56(2):499-505. doi: 10.2337/db06-0946

56. Elsby LM, Orozco G, Denton J, et al. Functional evaluation of TNFAIP3 (A20) in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2010;28:708-14.

57. Plant D, Farragher T, Flynn E, et al. A genetic marker at the OLIG3/TNFAIP3 locus associates with methotrexate continuation in early inflammatory polyarthritis: results from the Norfolk Arthritis Register. Pharmacogenomics J. 2012;12:128-33. doi: 10.1038/tpj.2010.80

58. Guseva IA, Soroka NE, Panasyuk EY, et al. The influence of the genetic polymorphisms on the response to treatment of active rheumatoid arthritis with tocilizumab. Ann Rheum Dis. 2011;70(Suppl 3):465.

59. Guseva I, Soroka N, Devyataykina A. TNFAIP3 rs675520 variant may predict response to rituximab treatment in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2012;71(Suppl 3):669. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-eular.538

60. Гусева ИА, Панасюк ЕЮ, Сорока НЕ и др. Ассоциативная взаимосвязь генетических маркеров с эффективностью лечения ревматоидного артрита тоцилизумабом. Научно-

61. практическая ревматология. 2013;51(4):377-82 [Guseva IA, Panasyuk EY, Soroka NE, et al. Association of genetic markers with the efficiency of tocilizumab treatment for rheumatoid arthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;51(4):377-82 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2013-1247

62. Koczan D, Drynda S, Hecker M, et al. Molecular discrimination of responders and nonresponders to anti-TNF alpha therapy in rheumatoid arthritis by etanercept. Arthritis Res Ther. 2008;10:R50. doi: 10.1186/ar2419

63. Marinou I, Walters K, Winfield J, et al. A gain of function polymorphism in the interleukin 6 receptor influences RA susceptibility. Ann Rheum Dis. 2010;69(6):1191-4. doi: 10.1136/ard.2008.100644

64. Eyre S, Bowes J, Diogo D, et al. High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis. Nat Genet. 2012;44(12):1336-40. doi: 10.1038/ng.2462

65. Hingorani AD, Casas JP. Interleukin-6 Receptor Mendelian Randomisation Analysis (IL6R MR) Consortium. The interleukin-6 receptor as a target for prevention of coronary heart disease: a mendelian randomisation analysis. Lancet. 2012;379(9822):1214-24. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60110-X

66. Sarwar N, Butterworth AS, Freitag DF. IL6R Genetics Consortium Emerging Risk Factors Collaboration. Interleukin-6 receptor pathways in coronary heart disease: a collaborative metaanalysis of 82 studies. Lancet. 2012;379(9822):1205-13. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61931-4

67. Kurreeman F, Liao K, Chibnik L, et al. Genetic basis of autoantibody positive and negative rheumatoid arthritis risk in a multi-ethnic cohort derived from electronic health records. Am J Hum Genet. 2011;88(1):57-69. doi: 10.1016/j.ajhg.2010.12.007

Источник