Поражение почек у больных с ревматоидном артрите

Ревматоидный артрит очень опасное заболевание, приводящее к ограничению трудоспособности, а со временем и к инвалидизации пациента. Помимо этого, у недуга множество осложнений, которые затрагивают сосуды, сердце и почки. Эти осложнения зачастую становятся причиной летальных исходов.

Причины

Сниженный иммунитет и постоянные воспалительные процессы, возникающие при ревматоидном артрите, часто вызывают различные осложнения, перетекающие в хронические инфекции, проблемы с мочевыводящей и сосудистой системой. Проблемы с почками при заболевании суставов, возникают из-за уже имеющихся патологий, но могут возникать и как самостоятельный недуг.

Зачастую при ревматоидном артрите пациенты страдают васкулитом, амилоидозом и гранулематозом. К поражениям почек приводит использование глюкокортикостероидный препаратов, направленных на устранения воспалительного процесса и деформирующих изменений в суставах.

Среди почечных недугов, возникающих при ревматоидном артрите, чаще всего больные сталкиваются со вторичным амилоидозом. Эту болезнь характеризует поражение почек, возникающее в результате отложений в них амилоида, являющегося специфическим полисахаридно-белкового комплекса, имеющего свойства с картофельным крахмалом. В случаях обширного поражения тканей почек их «рабочие» функции начинают снижаться, приводя к развитию хронической почечной недостаточности являющейся частой причиной смертности среди пациентов больных артритом.

Амилоидоз классифицируют, имеет начальную, субклиническую, клиническую и терминальную стадию. Он имеет протеинурическую, нефротическую, отечно-протеинурическую, гипертоническую и хроническую фазу течения заболевания. К тому же заболевание может развиваться медленно, быстро прогрессировать и возникать в виде рецидивов. Также в медицине представлена и другая классификация недуга, представленная нефропатическим, эпинефропатическим, печеночным и смешанным вариантом амилоидоза.

Принято считать, что постоянные воспалительные процессы в организме при ревматоидном артрите влияют не только на почки, но и приводят к развитию иммунных нарушений, а точнее вызывают угнетение Т-супрессоров, которые влияют на усиленную выработку «опасного» для организма иммуноглобулина. Подобные проблемы, приводя к тому, что в крови появляются амилоиды, представленные особыми белковыми соединениями, закрепляющимися в клетках почечных тканей. Амилоиды не выводятся из организма, а остаются в почках, приводя к развитию почечной недостаточности.

Диагностика

Амилоидоз очень трудно распознать на начальном этапе заболевания, так как недуг протекает практически бессимптомно. Самый ранний признак заболевания проявляется наличием белковых соединений альбумина в моче. Также распознать болезнь можно, и проведя анализы на наличие цистатина в крови.

Чем раньше врач диагностирует амилоидоз при ревматоидном артрите, тем больше возможностей избавиться от недуга, не вызвав осложнений и его перехода в хроническое течение, которое зачастую приводит к летальному исходу.

Подозревая у пациента амилоидоз, доктор назначает ему сдачу следующих анализов:

• Анализ на основе метиленовой сини.
• Проведение анализа мочи и крови на общие показатели.
• Анализ мочи по методике Реберга, Зимницкого и Нечепоренко.
• Проведение биопсии почек либо подкожного жира.
• Анализ на обнаружение опасных радикалов в крови и моче свидетельствующих о наличии недуга.

Используемая для проведения исследований метиленовая синь, является очень действенным веществом, помогающим диагностировать недуг на ранней стадии. Для проведения анализа больному вводится один миллилитр вещества подкожно, после чего на протяжении шести часов пациент должен собирать мочу в отдельные емкости. Когда моча собрана, проводится сравнение имеющихся доз по цвету. Если амилоидоза нет, то первые две порции мочи будут ярко синими, остальные же будут иметь слабый оттенок. При наличии заболевания все мочевые пробы будут одинакового светло синего оттенка.

При проведении анализов мочи при амилоидозе обнаруживается сильная протеинурия, свидетельствующая о серьезных поражениях почек.

Симптомы

Важная особенность амилоидоза при диагностике заключается в том, что когда развивается хроническая почечная недостаточность, анализы выявляют наличие нефротического синдрома, сопровождающегося большим количеством белковых соединений в моче. Он характеризуется нарушенным липидным  и водно-солевым обменом, который приводит к стойким и сильным отекам. Давление при этом часто остается нормальным или немного сниженным. В редких случаях протекание нефротического синдрома может сопровождаться повышенным давлением.

При обследовании больного врач может выявить еще один симптом характерный амилоидозу при ревматоидном артрите. Он заключается в обширном поражении лимфоидной системы, затрагивающей лимфоузлы, селезенку и печень также могут обнаружиться и проблемы с кишечником. Если врач обнаружил нефротический синдром, сочетающийся с лимфатическими проблемами и проблемами с органами пищеварения, то ставится диагноз подозрение на амилоидоз и проводится более детальное дообследование.

Лечение

Зачастую о начале амилоидоза свидетельствует нефротическая стадия с ярко выраженными отеками. В этом случая для борьбы с болезнью необходимо устранить ее первопричину, то есть устранить очаги хронического инфекционного воспалительного процесса.

Пациентам назначают специальное диетическое питание, в котором практически отсутствуют молочные продукты и поваренная соль. Разрешается кушать баранину. Телятина и говядина, а также блюда с их добавлением категорически запрещены. Можно есть перловку и ячмень, не противопоказаны овощи и хлеб. Диетологи рекомендуют добавить в ежедневный рацион 100 грамм обжаренной печени.

К тому же доктор назначает препараты с содержанием железа, мочегонные и таблетки, снижающие давление, если в этом есть необходимость.

Некоторые врачи придерживаются схемы колхицинового лечения. Механизм воздействия колхицина пока полностью выяснить не удалось. Но данное вещество способствует снижению протеинурии, а если лечение начато вовремя, то с его помощью от нефротического синдрома удается избавиться полностью. При побочных реакциях на колхицин в сочетании с ними назначаются ферментосодержащие и кальциевые препараты. При положительном эффекте такой схемы, лечения необходимо придерживаться на протяжении всей жизни.

При амилоидозе часто назначают препарат, способствующий дезинтоксикации организма – унитиол. Он позволяет предотвратить образование амилоидов и замедляет прогрессирующее течение недуга. В сочетании с унитолом назначается и димексид, который применяется вовнутрь по 1-5 миллиграмм, предварительно смешав препарат с фруктовым соком. Он способствует снятию воспалительного процесса при ревматоидном артрите и снижает болевые ощущения.

Профилактика

Чтобы при артрите почки были здоровыми, необходимо вовремя диагностировать заболевание и начинать лечить его на ранней стадии, используя препараты, наносящие минимальный вред мочевыводящей системе. Также не следует лечиться противовоспалительными препаратами, так как они не купирую болезнь, а лишь замедляют ее. Используйте лишь ту терапию, которая направлена на лечение именно артрита в целом, а не только воспалений.

Лечение ревматоидного артрита в самом начале проявления недуга, более щадящее, а значит, лекарственные препараты, назначающиеся с терапевтической целью, не нанесут вреда ни почкам, ни сердцу.

Помимо лечения заболевания, нужно придерживаться следующих рекомендаций, которые помогут сохранить почки здоровыми:

• Ежедневно заниматься спортом для поддержания организма и почек в тонусе.
• Придерживаться диетического питания с минимальным количеством жиров. Включить в свой рацион больше овощей и фруктов.
• Ограничить употребление поваренной соли, негативно влияющей на почки.
• Производить систематический контроль холестерина в крови, дабы снизить риск заболеваний сердца и почек.

Придерживаясь вышеописанных рекомендаций, амилоидоза удастся избежать, ну а если его уже выявили не давать заболеванию прогрессировать, и возможно, при правильном лечении избавиться от него полностью.

Ревматоидный артрит (РА) относится к числу наиболее распространенных и тяжелых хронических заболеваний суставов. У большинства пациентов РА приводит к быстрой потере временной и стойкой трудоспособности и сокращению продолжительности жизни [1]. Несмотря на несомненные успехи в лечении РА, приведшие к снижению инвалидности и улучшению качества жизни, это не повлекло за собой существенного увеличения продолжительности жизни пациентов [2]. В настоящее время убедительно доказано, что основной причиной преждевременной летальности при РА (примерно 40–50% случаев) являются заболевания сердечно-сосудистой системы, обусловленные атеросклеротическим поражением сосудов [3]. При этом кардиоваскулярные осложнения развиваются у пациентов с РА на 10 лет раньше, чем в общей популяции [4]. В многочисленных исследованиях подчеркивается важная роль традиционных факторов риска (артериальная гипертензия, дислипидемия, курение и др.) в развитии атеросклеротического поражения сосудов при РА [5]. В то же время увеличение частоты сосудистых катастроф у этой категории больных невозможно объяснить действием только традиционных факторов риска [6]. По мнению большинства исследователей, основную роль в увеличении риска сердечно-сосудистых осложнений у больных РА играют общие иммуновоспалительные механизмы, лежащие в основе патогенеза РА и атеросклероза [7, 8]. Однако и наличие хронического воспаления не в полной мере объясняет раннее развитие атеросклероза при РА. Например, Vaudo и соавт. [9] обнаружили ранние проявления атеросклеротического процесса у пациентов молодого и среднего возраста с низкой активностью заболевания, не имеющих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и традиционных факторов риска развития кардиоваскулярных осложнений. Поэтому вопрос поиска новых предикторов сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у пациентов РА остается актуальным и в настоящее время.

В последние годы большое внимание исследователей уделяется кардиоренальным взаимоотношениям. Результаты эпидемиологических и популяционных исследований свидетельствуют о том, что даже самые ранние субклинические нарушения функции почек являются независимыми факторами риска кардиоваскулярных событий и смерти. В качестве «почечных» маркеров неблагоприятного прогноза в рамках кардиоренального континуума в настоящее время рассматриваются снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и повышение мочевой экскреции альбумина [10–12]. Таким образом, внимание клиницистов сконцентрировано в первую очередь на поражении клубочкового аппарата почки. Однако в последние годы появляется все больше данных о важности оценки состояния и тубулоинтерстициальной ткани почек, которая, по мнению ряда исследователей, вовлекается в патологический процесс при сердечно-сосудистых заболеваниях зачастую раньше клубочкового аппарата [13–15].

Поражение почек при РА традиционно рассматривается в рамках АА-амилоидоза и лекарственной нефропатии, то есть ассоциируется в представлении большинства практикующих врачей с длительным, тяжелым течением заболевания, требующим приема нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) в больших дозах. Однако субклиническое поражение почек при РА может развиваться и у пациентов с более ранними стадиями заболевания, что в реальной клинической практике зачастую остается не диагностированным. В то же время ранняя диагностика поражения почек у пациентов с РА чрезвычайно важна. Выявление почечной дисфункции на ранних этапах позволило бы своевременно проводить коррекцию терапии и улучшить прогноз пациентов с РА, прежде всего за счет уменьшения сердечно-сосудистого риска.

Целью данного исследования явилось изучение субклинического поражения почек у пациентов с РА.

Материалы и методы

Проведен анализ встречаемости хронической болезни почек (ХБП) у 301 пациента с РА, находившегося на лечении в ревматологическом отделении ГУЗ «Областная клиническая больница» Саратова в 2010 году (первая группа). В исследование включались все поступившие больные РА — был проведен скрининг пациентов на наличие поражения почек. Диагноз РА был установлен на основании диагностических критериев Американской коллегии ревматологов (1987). Для оценки функционального состояния почек у всех пациентов определялся креатинин сыворотки крови по методу Яффе на автоматическом биохимическом анализаторе BM/Hitachi 912 Analyzer с использованием реагентов фирмы «Диакон-ДС», исследовались общий анализ мочи, суточная протеинурия, выполнялись проба Нечипоренко, проба с сухоядением, УЗИ почек, у части больных — дуплексное исследование почечных артерий. СКФ рассчитывалась по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study). Для определения активности РА использовался индекс активности DAS28 (Disease Activity Score). Определялась клиническая и рентгенологическая стадия по Steinbrocker, учитывалось наличие системных проявлений. Оценивались особенности сопутствующей патологии, прежде всего сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем.

После проведения скринингового исследования была создана группа из 50 пациентов РА в возрасте от 18 до 60 лет (вторая группа). Критериями исключения из этой группы явились любая сопутствующая патология почек, заболевания, приводящие к развитию вторичной нефропатии, артериальная гипертензия III стадии, хронические заболевания в стадии обострения, беременность, онкологические заболевания. У пациентов этой группы, помимо вышеперечисленных исследований, дважды (с разницей в 3 месяца) проводилась количественная оценка мочевой экскреции альбумина иммунотурбидиметрическим методом. Рассчитывалось отношение альбумин/креатинин (Ал/Кр) в утренней порции мочи. Экскреция альбумина с мочой считалась повышенной при показателе Ал/Кр более 17 мг/г у мужчин и более 25 мг/г — у женщин [10]. Для оценки наличия и выраженности тубулоинтерстициальной дисфункции исследовались уровень альфа-1-микроглобулина и ферментурии: содержание фермента щеточной каемки эпителия канальцев — гамма-глутаматтранспептидазы (ГГТП) и цитоплазменного фермента канальцев — лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в разовой порции мочи [16]. Количественная оценка мочевой экскреции альфа-1-микроглобулина проводилась иммунотурбидиметрическим методом. Рассчитывалось отношение альфа-1-микроглобулин/креатинин (альфа-1-МГ/Кр) утренней порции мочи (мг/г креатинина). Определение содержания ферментов ГГТП, ЛДГ в моче проводилось на биохимическом анализаторе BM/Hitachi 912 Analyzer с использованием реагентов фирмы «Диакон-ДС». Исследовалась утренняя порция мочи, показатели пересчитывались на 1 ммоль креатинина мочи.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета программ Statistica 6.0. Для описания нормально распределенных количественных признаков использовали среднее значение признака и среднее квадратичное отклонение; для описания признаков, распределение которых отличается от нормального, указывали медиану, нижний и верхний квартили. Для сравнения двух групп применяли метод сравнения Манна–Уитни. Корреляцию изучали с помощью метода Спирмена. Для анализа ассоциаций качественных признаков осуществлялось построение таблиц сопряженности и подсчет критерия χ2. Сравнение относительных частот в двух группах проводилось при построении таблицы 2 × 2 (критерий χ2 с поправкой Йетса). Различия и корреляционные взаимосвязи считали статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

Среди включенных в скрининговое исследование больных (первая группа) преобладали женщины — 236 (78,4%) из 301 пациента. Медиана возраста составила 55 лет (интерквартильный размах от 48 до 63). Большинство пациентов имели высокую степень активности заболевания, высокий функциональный класс, поздние клиническую и рентгенологическую стадии, были серопозитивны. Среди пациентов второй группы также преобладали женщины — 42 (82%) из 51 пациента, средний возраст составил 46,3 ± 12,2 года. Большинство пациентов этой группы были серопозитивны, имели умеренную степень активности, III рентгенологическую и развернутую клиническую стадии.

При проведении скрининга у 56 (18,6%) пациентов из 301 установлена нормальная СКФ более 90 мл/мин/1,73 м2, СКФ в диапазоне от 60 до 89 мл/мин/1,73 м2 — у 184 (61,1%) больных, а СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 выявлена у 61 (20,3%) пациента (табл. 1). Средний возраст пациентов первой группы составил 43,5 ± 12,6 года, второй группы — 54,9 ± 11,6 года, третьей группы пациентов — 62,0 ± 9,7 года. Средний возраст пациентов в трех группах существенно различался (p < 0,001).

При построении сопряженных таблиц и анализе с помощью критерия χ2 по методу Пирсона выявлено, что частота встречаемости нарушений СКФ сопряжена с клинической стадией (р = 0,019), активностью РА (р = 0,0392), с наличием сопутствующей патологии, влияющей на функциональное состояние почек (p < 0,001).

Анализ сопутствующей патологии показал, что 181 (60,1%) пациент страдает сердечно-сосудистыми заболеваниями (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, атеросклеротическое поражение мозговых, периферических артерий), 78 (25,9%) пациентов имеют различные заболевания почек и мочевыводящей системы (мочекаменная болезнь, хронический пиелонефрит, аномалии развития и расположения почек и др.), 20 (6,6%) пациентов страдают сахарным диабетом. Только у 95 (31,5%) пациентов из 301 не выявлена значимая сопутствующая патология, способная оказывать влияние на функциональное состояние почек (сердечно-сосудистые заболевания, заболевания почек и мочевыводящей системы, сахарный диабет, подагра). Среди пациентов без сопутствующей патологии 32 (33,6%) больных РА имеют СКФ более 90 мл/мин/1,73 м2, что встречается достоверно чаще, чем среди пациентов с сопутствующими заболеваниями (10,3%, p < 0,001). Среди больных с сопутствующей патологией снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 выявлялось чаще, чем среди пациентов без заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек (p < 0,05).

Снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 выявлено у 61 (20,3%) пациента из 301; сопутствующая почечная патология при СКФ более 60 мл/мин/1,73 м2 установлена у 60 (20%) пациентов из 301; мочевой синдром и снижение удельной плотности мочи, сохраняющиеся более 3 месяцев, — у 134 (44,5%) пациентов без заболеваний почек и со СКФ более 60 мл/мин/1,73 м2. Таким образом, наличие критериев, достаточных для диагностики ХБП (по классификации K/DOQI, 2007), выявлено у 255 (84,7%) пациентов из 301 обследованного больного. В зависимости от стадии ХБП пациенты первой группы распределились следующим образом: 1-я стадия выявлена у 43 (16,8%) больных, 2-я стадия — у 151 (59,2%) пациента, 3-я — у 59 (23,3%) больных, а 4-я стадия — у 2 (0,7%) пациентов.

При изучении содержания микропротеинов и ферментов мочи у пациентов РА без сопутствующих заболеваний почек (вторая группа) выявлено, что уровни альбумина, альфа-1-микроглобулина и ГГТП мочи статистически значимо отличаются от их уровней у лиц контрольной группы, сопоставимой по возрасту и полу (табл. 2). Повышение мочевой экскреции альбумина выявлено у 38 (76%) пациентов из 50, маркеров канальцевой дисфункции — у 43 (86%) пациента. Это свидетельствует о наличии и клубочкового, и канальцевого повреждения у пациентов с РА.

При анализе выраженности тубулоинтерстициальных расстройств в зависимости от степени альбуминурии выявлено, что даже у пациентов с нормоальбуминурией [10] статистически значимо повышен уровень альфа-1-микроглобулина по сравнению со здоровыми лицами, что свидетельствует о наличии поражения канальцев даже на столь ранней стадии. По мере увеличения степени альбуминурии происходит дальнейшее повышение уровня альфа-1-микроглобулина, отмечается статистически значимое повышение фермента щеточной каймы эпителия канальцев почек — ГГТП, что свидетельствует о прогрессировании тубулоинтерстициальных расстройств. При появлении макроальбуминурии (протеинурии), говорящей о выраженных изменениях в клубочковом аппарате, отмечается статистически достоверное повышение и цитоплазменного фермента эпителия канальцев — ЛДГ. Это свидетельствует о тяжелом поражении канальцевого эпителия, вплоть до некроза клеток [16].

При изучении особенностей повреждения почек в зависимости от длительности основного заболевания выявлено, что у пациентов, страдающих РА продолжительностью до одного года, содержание микропротеинов и ферментов мочи не отличается от их содержания у лиц контрольной группы. При длительности заболевания от 1 года до 5 лет отмечается повышение только уровня альфа-1-микроглобулина (p < 0,01). При длительности заболевания РА от 5 до 10 лет отмечено дальнейшее нарастание уровня альфа-1-микроглобулина, появляется микроальбуминурия и значимо нарастает мочевая экскреция ГГТП. При анализе особенностей канальцевого и клубочкового повреждения в зависимости от рентгенологической стадии, функционального класса РА выявлены аналогичные тенденции.

Таким образом, при проведении скрининга у 84,7% пациентов с РА установлено наличие ХБП, что значительно превышает частоту встречаемости ХБП в общей популяции [17]. По данным скринингового исследования основную часть больных с ХБП (44,5%) составляли пациенты, имеющие только изменения в анализах мочи (снижение удельного веса, протеинурия, повышение содержания клеточных элементов крови в моче) при сохранной СКФ. Наиболее часто (59,2%) у больных РА, имеющих ХБП, выявлялась 2-я стадия почечного заболевания. Снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 выявлено у 61 (20,3%) пациента первой группы, что встречается чаще, чем в общей популяции [17]. Выявлена взаимосвязь между СКФ и клинической стадией РА, активностью заболевания, функциональным классом, наличием сопутствующей патологии почек и заболеваний сердечно-сосудистой системы. При этом значение кардиоваскулярной патологии в снижении функции почек сопоставимо с заболеваниями самих почек и мочевыводящих путей.

Повышение мочевой экскреции альбумина у пациентов с РА без сопутствующих заболеваний почек выявлено у 76% пациентов, что значительно превосходит общепопуляционный уровень [17]. Поражение тубулоинтерстиция зафиксировано у 82% пациентов этой группы. Повышение маркеров канальцевой дисфункции опережает повышение уровня традиционного маркера клубочкового поражения — мочевой экскреции альбумина. По мере прогрессирования патологического процесса нарастание клубочковой и канальцевой дисфункции проходит параллельно. Повышение содержания альбумина, альфа-1-микроглобулина, ГГТП мочи отмечалось при отсутствии изменений в рутинных анализах мочи. Снижение удельного веса опережало другие изменения в общем анализе мочи.

Наиболее значимая взаимосвязь выраженности повреждения почек была выявлена с рентгенологической стадией РА, частотой и длительностью приема НПВС, уровнем артериального давления у пациентов. Выраженность тубулоинтерстициальной дисфункции, повреждения почек имеет определенную взаимосвязь с прогрессированием костных изменений, нарастанием функционального класса РА, длительностью приема НПВС и базисной терапии, наличием системных проявлений, то есть с особенностями течения заболевания, а не с его длительностью как таковой и с возрастом больных. Артериальная гипертензии, анемия, дислипидемия несомненно оказывают негативное влияние на состояние почек.

Выводы

1. Субклиническое поражение почек выявляется у большинства пациентов с РА, встречаемость традиционных «почечных» маркеров сердечно-сосудистого риска у данной категории пациентов превосходит общепопуляционный уровень.
2. Наиболее ранним маркером повреждения почек при РА является альфа-1-микроглобулин, повышение его уровня отмечается в среднем при длительности заболевания от года до 5 лет.
3. Для своевременной диагностики поражения почек всем пациентам с РА, независимо от тяжести и длительности заболевания, необходимо, помимо определения традиционных «почечных» маркеров сердечно-сосудистого риска — СКФ, мочевой экскреции альбумина, оценивать состояние тубулоинтерстициальной ткани.
4. С целью оптимальной нефропротекции необходимо своевременно выявлять и проводить лечение анемии, дислипидемии, артериальной гипертензии.

Литература

1. Насонов Е. Л., Каратеев Д. Е., Балабанова Р. М. Ревматоидный артрит. В кн.: Е. Л. Насонов, В. А. Насонова (ред.) Ревматология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2008. 290–331.
2. Boers M., Dijkmans B., Gabriel S. et al. Making an impact on mortality in rheumatoid arthritis. Targeting cardiovascular comotbidity // Arthritis Rheum. 2004; 50: 1734–1739.
3. Maradit-Kremers H., Nicola P. J., Crowson C. S. et al. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis: A population — based study // Arthritis Rheum. 2005; 52: 722–732.
4. Caplan M. J. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis // Currrent Opinion in Rheumatology. 2006; 18: 289–297.
5. Goodson N. J., Silman A. J., Pattison D. J. et al. Traditional cardiovascular risk factors measured prior to the onset of inflammatory polyarthritis // Rheumatology. 2004; 43: 731–736.
6. Никитина Н. М., Ребров А. П. Определение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у больных ревматоидным артритом // Терапевтический архив. 2009; 6: 29–34.
7. Leuven S. L., Franssen R., Kastelein J. J. et al. Systemic inflammation as a risk factor for atherothrombosis // Rheumatology. 2008; 47: 3–7.
8. Libby P., Ridker P. M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis // Circulation. 2002;