Препараты генной инженерии при псориатическом артрите
В 1930-е годы нефтяной магнат Джон Рокфеллер, долгие годы страдавший от псориаза, осложненного псориатическим артритом, заявил, что выплатит личную «нобелевскую премию» в 1 000 000 долларов тому, кто найдет средство, полностью исцеляющее от этих недугов. С тех пор на эту сумму наросли астрономические проценты, так что первооткрыватель «жизни без псориаза», станет богатым человеком. Ну а в наши дни уже стало возможным добиться ремиссии и вернуться к полноценной жизни.
Природа возникновения этого заболевания остается для исследователей загадкой, и средства, которыми располагает современная медицина, помогают только остановить заболевание, но не излечить его. Поэтому особенно важно – не запустить болезнь, и начать лечение как можно раньше, пока диагноз псориатический артрит не стал приговором. Чем раньше вы начнете, тем больше вероятность восстановления активности пораженных суставов!
Итак, лечение, которое назначит врач при псориатическом артрите, будет направлено на:
- максимально возможное замедление развития заболевания;
- устранение острых симптомов;
- приведение в норму функции опорно-двигательного аппарата;
- уменьшение воспалительных и иммунных реакций.
Безусловно, большую роль в поддержании полноценной жизни пациента с псориатическим артритом имеет ЗОЖ: правильное питание, рациональные физические нагрузки, лечебная физкультура, физиотерапевтическое и санаторно-курортное лечение (вне фазы обострения). Но если вы хотите добиться ремиссии, применения лекарственных препаратов не избежать!
ВАЖНО! Вопрос о том, как лечить псориатический артрит должен решаться индивидуально для каждого пациента.
С участием как дерматолога, так и ревматолога! Чтобы поставить максимально точный диагноз, обследование — обязательно!
группы лекарственных средств которые используются В терапии псориатического артрита
- Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): вольтарен, дихлофенак, ортофен, ациклофенак, пироксикам, мелоксикам, целебрекс.
- Глюкокортикоиды для внутрисуставного введения (ВСГК): диспроспан, депомедрол и другие.
- Базисные противовоспалительные препараты (стандартная терапия): метотрексат, сульфасалазин, лефлуномид, циклоспорин.
- Таргетные синтетические противовоспалительные препараты: апремиласт.
- Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП): этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб, устекинумаб и другие.
Подробнее о группах препаратов
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
Эти препараты рекомендуется использовать для уменьшения болевых симптомов артрита, энтезита, дактилита и спондилита. Обычно их используют в высоких дозах в течение длительного времени (от двух до шести месяцев) совместно с базисными препаратами (метотрексат и др.) и глюкокортикоидами. Но назначение НПВП при псориатическом артрите требует осторожности, так как эти средства входят в ряд медикаментов, способных провоцировать обострение кожного псориаза.
Глюкокортикоиды для внутрисуставного введения
При ограниченном поражении суставов, остром дактилите, энтезопатиях пяточных областей широко используют внутрисуставные инъекции глюкокортикоидов — чаще всего в сочетании с базисной противовоспалительной терапией.
Системное лечение глюкокортикоидами обычно не проводится в связи с высоким риском обострения течения кожного псориаза, а также большим процентом возникновения нежелательных явлений (резкое увеличение массы тела, уменьшение массы мышечной ткани, повышение внутриглазного давления и т.д.) Инъекции проводятся поочередно в пораженные суставы до исчезновения признаков артрита. Предпочтение отдается препаратам пролонгированного действия (дипроспан, депомедрол). Медленное всасывание введенных внутрисуставно глюкокортикоидов обеспечивает местное противовоспалительное действие, а также может влиять и на состояние других суставов.
Базисные противовоспалительные препараты (стандартная терапия)
При всей загадочности возникновения и развития псориаза и связанного с ним ПсА, большинство ученых и врачей считают, что в основе этих болезней лежит иммунное воспаление. Поэтому и лечат их в первую очередь противовоспалительными препаратами. Основными препаратами, относящимися к этой группе, являются метотрексат и лефлуномид. Первый быстро снимает воспаление, второй замедляет разрушение хрящевой ткани и тормозит процесс эрозии периферических суставов.
Метотрексат при периферическом псориатическом артрите умеренной и высокой активности назначают чаще остальных препаратов, поскольку он достаточно изучен, доступен по цене и применяется уже более 50 лет. Однако пациентам, получающим подобную терапию, следует постоянно контролировать функции печени и почек, и в случае выявления отклонений, снижать дозу или отменять препарат вовсе. У 15% больных псориатическим артритом удается получить полную клиническую ремиссию, а в 60% – частичную, что является очень высоким результатом. Чтобы минимизировать риски, связанные с применением данного препарата, необходимо регулярно проходить обследование и следовать рекомендациям врача. Врач подбирает режим приема и дозу метотрексата для каждого пациента индивидуально.
При наличии противопоказаний (или плохой переносимости) лечения метотрек- сатом, назначают такие препараты, как: лефлуномид, сульфасалазин, циклоспорин (Из-за крайне высокой токсичности, циклоспорин назначают редко, поскольку почти у 60% пациентов с ПсА он вызыва- ет нежелательные побочные эффекты).
Лефлуномид был первоначально разработан для лечения ревматоидного артрита, он оказывает противовоспалительное, иммуномодулирующее действие, а также тормозит процесс нежелательного разрастания тканей. Лефлуномид уменьшает проявления артралгии, снижает припухлость в области суставов, замедляет их разрушение, обладая при этом лучшим профилем переносимости по сравнению с метотрексатом, хотя и не у всех пациентов. Некоторые реагируют на него потерей волос (алопецией), диареей и пр. Воздействуя на суставы, лефлуномид гораздо менее активен по отношению к кожным проявлениям псориаза. Поэтому, чаще всего, он назначается в комбинации с другими препаратами.
Сульфасалазин обладает противовоспалительным и антибактериальным действием и, также, как и лефлуномид, более активно воздействует на суставы, чем на кожу. У этого препарата имеется много противопоказаний, и вопрос о его назначении должен решаться в индивидуальном порядке.
Следует отметить, что псориатический артрит имеет множество проявлений: может поражать как центральный скелет, то есть позвоночник и кости таза, а может – периферические крупные и мелкие суставы рук и ног. Терапия традиционными препаратами эффективна в отношении периферического артрита и практически не влияет на выраженность симптоматики и темпы развития спондилита, внутрисуставного остеолиза, энтезита или дактилита.
Таргетные синтетические противовоспалительные препараты
Это класс препаратов с внутриклеточным механизмом воздействия за счет малого размера молекул действующего вещества, в нашей стране представлен лекарственным средством апремиласт, блокирующем сигналы клеток, провоцирующих воспалительные процессы в суставах и коже.
Апремиласт назначается при непереносимости / наличии противопоказаний к базисной терапии.
Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП)
Лекарственные средства данного класса, такие как этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб и устекинумаб и другие — ингибируют (блокируют) рост опухоли, устраняя симптомы заболевания. Чаще всего их применяют для лечения самых «сложных» пациентов, у которых проявления ПсА грозят обратиться инвалидностью и полной потерей возможности двигаться и жить полноценной жизнью. Т.е. тогда, когда остальная терапия бессильна . Терапия биологическими препаратами связана с повышенным риском возникновения инфекционных заболеваний. По этой причине у пациента должны быть исключены инфекции, включая туберкулез. Со временем при использовании генно-инженерных препаратов возможно развитие вторичной неэффективности лечения (так называемый «ускользающий эффект»), поскольку организм пациента начинает вырабатывать к нейтрализующие антитела.
Создание специфического лекарства от псориатического артрита — вопрос ближайшего будущего, но и сейчас не стоит опускать руки, услышав такой диагноз, болезнь не уйдет, если этим не заниматься. Данные бесстрастной статистики таковы: чем позже начато системное лечение псориатического артрита, тем больше инвалидизирующих изменений настигает человека, обрекая на неподвижность, а ведь медицина сегодня может отодвинуть этот «нежелательный эффект» на долгие годы, или — не допустить совсем!
Источник
В статье представлен российский опыт использования и результаты лечения секукинумабом пациента с распространенным вульгарным псориазом и псориазом ногтей.
Псориаз является хроническим рецидивирующим воспалительным заболеванием, которым страдают около 125 млн человек по всему миру [1]. В Российской Федерации заболеваемость псориазом составляет 65,8 на 100 тыс. населения, причем отмечается большой удельный вес тяжелых и среднетяжелых форм в структуре заболеваемости [2]. В последние годы заболевание рассматривается как системный процесс, который поражает не только кожу, но и другие производные соединительной ткани (суставы, энтезисы).
Почему же при псориазе, особенно при его тяжелых формах, мы все чаще обращаем внимание именно на ногти? Ногти считаются эпидермальным придатком и действительно чаще всего поражаются у больных псориазом. Поражение опорно-двигательного аппарата при псориазе начинается в первую очередь с вовлечения в патологический процесс энтезисов, которыми изобилуют ногти. Часто этот процесс происходит незаметно. Сегодня ногти рассматриваются в качестве видимой части энтезисов (рис. 1, адаптировано из [3]). В итоге поражение ногтей при псориазе является четким предиктором дальнейшего развития псориатического артрита.
![Рис. 1. Анатомические связи ногтя и дистального межфалангового экстензорного тензора (адаптировано из [3])](https://www.rmj.ru/upload/medialibrary/a55/60-1.png "Рис. 1. Анатомические связи ногтя и дистального межфалангового экстензорного тензора (адаптировано из [3])")
Псориаз может поражать две структуры ногтей — матрикс и ногтевое ложе. Поражение матрикса ногтя может привести к таким изменениям, как лейконихия, симптом наперстка, разрушение ногтевой пластины. Вовлечение же ногтевого ложа в патологический процесс может привести к онихолизису, подногтевому гиперкератозу и кровоизлияниям. Поражения ногтей не только вызывают эстетические и функциональные нарушения, но и свидетельствуют о более тяжелых формах псориаза.
Считается, что поражение ногтей встречается у 80–90% пациентов с псориазом [3]. По другим источникам, распространенность псориаза ногтей составляет около 50% [4–6]. Исследования, проведенные в Германии в 2010 г. с участием 3531 больного псориазом, установили, что псориаз ногтей в большей степени распространен среди пациентов мужского пола (11,2%) [7]. Есть данные, что среди пациентов с псориатическим артритом распространенность поражения ногтей составляет 80,5% [7, 8]. При этом у 15% пациентов изменения ногтей могут наблюдаться при отсутствии кожных поражений [8–10].
Несмотря на свои эстетические и функциональные последствия, псориаз ногтей мало рассмотрен в литературе. Кроме того, по данной теме проведено лишь несколько эпидемиологических и клинических исследований.
Лечение псориаза
Терапия среднетяжелого и тяжелого псориаза с помощью метотрексата, циклоспорина, ароматических ретиноидов, фототерапии не всегда позволяет контролировать течение как самого дерматоза, так и поражения ногтей.
Системная терапия рекомендуется при сочетанном поражении кожи и ногтей. Несмотря на то что эффективность метотрексата в лечении кожного псориаза была описана в многочисленных исследованиях, а его применение у пациентов с псориазом ногтей малоизучено, Европейский консенсус по лечению псориаза ногтей при тяжелых формах болезни рекомендует комбинацию метотрексата с топической терапией [11, 12]. Активное изучение влияния генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ) на течение псориаза и псориатического артрита началось после того, как было доказано, что псориаз и псориатический артрит являются Т-клеточно опосредованными заболеваниями, при которых происходит активация клеточного иммунитета в коже и синовии с гиперпродукцией и дисбалансом противо- и провоспалительных цитокинов. После получения вдохновляющих данных по эффективности ГИБТ стало понятно, что появился реальный шанс помочь пациентам с этим тяжелым недугом.
Инфликсимаб — первый хорошо изученный иммунобиологический агент. Исследования доказали его эффективность как при псориазе гладкой кожи, так и при псориазе ногтей [13, 14]. Адалимумаб, этанерцепт, устекинумаб также оказались эффективными средствами в лечении пациентов с псориазом кожи и ногтей [15–17]. Важно отметить что все исследования были проведены в когорте пациентов с комбинированным поражением ногтей и кожи.
В 2016 г. в России зарегистрирован препарат, относящийся к группе ингибиторов интерлейкина-17 А (IL-17 А) —
секукинумаб [18]. Секукинумаб (Козэнтикс, Новартис Фарма АГ, Швейцария) — препарат для лечения псориаза среднетяжелой и тяжелой степени у взрослых пациентов, которым показана системная терапия или фототерапия, представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело к человеческому иммуноглобулину G1κ (IgG1κ) и обладает селективным действием в отношении IL-17А.
В результате исследований выявлено, что IL-17А является ключевым цитокином, определяющим патогенез псориаза, и действует непосредственно на кератиноциты, стимулируя секрецию провоспалительных медиаторов [19, 20].
В настоящее время относительно безопасности, эффективности и влияния терапии секукинумабом на качество жизни пациентов с псориазом различных локализаций (в т. ч. устойчивым к стандартным методам лечения и проблемной локализации — ладонно-подошвенным псориазом, псориазом волосистой части головы, псориатической ониходистрофией) и псориатическим артритом опубликованы результаты 11 масштабных прямых сравнительных клинических исследований (4 — II фазы, 7 — III фазы). Наиболее крупными из них были FIXTURE (n=1306), SCUPLTURE (n=965), ERASURE (n=738), CLEAR (n=669), TRANSFIGURE (n=198), SCALP (n=102), FEATURE (n=177), JUNCTURE (n=182), GESTURE (n=205) и др. [21–28].
Следует отметить, что результаты всех исследований показали очень высокую скорость регресса кожных проявлений, что является несомненным преимуществом препарата [29]. По результатам двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, в которых проводилось сравнение секукинумаба с этанерцептом и устекинумабом, секукинумаб показал доказанно лучшие результаты по эффективности влияния на состояние кожи, улучшению качества жизни как в кратковременной, так и в длительной перспективе, а также благоприятный сопоставимый профиль безопасности [30, 31]. Согласно PASI 90 (Psoriasis Area and Severity Index — индекс распространенности и тяжести псориаза), уже на 16-й неделе наблюдения секукинумаб показал эффективность на 20% выше по сравнению с устекинумабом [21]. Кроме того, в клинических исследованиях получены неоспоримые доказательства эффективности секукинумаба при псориазе ногтей, волосистой части головы, а также ладонно-подошвенном и пустулезном псориазе. С точки зрения форм псориаза, плохо поддающихся лечению, таких как ладонно-подошвенный, псориаз ногтей и др., новые инновационные средства представляют особый интерес. Результаты исследования TRANSFIGURE [21], в котором изучалась эффективность секукинумаба при псориазе ногтей, ярко демонстрирует прекрасные результаты лечения. Пациенты, включенные в это исследование, более 10 лет страдали от псориаза ногтей. Фото пациента, представленные в статье, наглядно демонстрируют новые возможности терапии псориаза ногтей (рис. 2а, б, в). Особенно важно отметить, что результаты терапии появлялись в короткие сроки.
![Рис. 2. Результаты терапии псориаза ногтей секукинумабом (из [3]): а – до лечения (PASI: 15.00; NAPSI: 38; ppIGA: 0); б – 16-я неделя лечения (PASI: 15.60; NAPSI: 74; ppIGA: 4); в – 80-я неделя лечения (PASI: 0; NAPSI: 4; ppIGA: 0)](https://www.rmj.ru/upload/medialibrary/241/60-2.png "Рис. 2. Результаты терапии псориаза ногтей секукинумабом (из [3]): а – до лечения (PASI: 15.00; NAPSI: 38; ppIGA: 0); б – 16-я неделя лечения (PASI: 15.60; NAPSI: 74; ppIGA: 4); в – 80-я неделя лечения (PASI: 0; NAPSI: 4; ppIGA: 0)")
Приводим пример клинической эффективности и переносимости терапии препаратом секукинумаб (Козэнтикс) в лечении пациента с вульгарным псориазом и псориазом ногтевых пластин.
Клиническое наблюдение
Пациент М., 38 лет, был направлен с диагнозом: вульгарный псориаз, распространенная форма, прогрессивная стадия. Псориаз ногтевых пластин.
Впервые обратился в 2014 г. с жалобами на высыпания на коже туловища (грудь, спина, живот), верхних и нижних конечностей, умеренный зуд в течение дня. Считает себя больным в течение 10 лет, когда впервые заметил бляшечные элементы в области разгибательных поверхностей верхних конечностей. Пациент неоднократно получал амбулаторное лечение наружными гклюкокортикостероидами совместно с физиотерапией с временным эффектом. С 2016 г. получал препарат метотрексат, начальная дозировка 25 мг/нед., совместно с фолиевой кислотой, при стабильном эффекте доза была снижена до 17,5 мг/нед.
На данной терапии был стабильный положительный эффект в течение года. С 2017 г. произошло ухудшение кожного процесса, возникла болезненность мелких суставов. В связи с резистентностью к данному виду терапии консилиум принял решение о применении ГИБП.
Хронические заболевания: хронический холецистит, ремиссия. Хронический тонзиллит, К-форма, стадия ремиссии, хронический ринофарингит, неполная ремиссия.
Заключение терапевта (от 02.11.2017): терапевтически здоров. На момент осмотра, лечение секукинумабом (Козэнтикс) не противопоказано.
С ноября 2017 г. начато этапное лечение секукинумабом. Перед началом терапии пациент прошел стандартные обследования для выявления возможных противопоказаний к применению ГИБП: обследования на ВИЧ, гепатиты В, С, туберкулез (рентгенография органов грудной клетки, консультация фтизиатра), исключение онкологического процесса, клинические анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови (уровень глюкозы, аланинаминотрансферазы — АЛТ, аспартатаминотрансферазы — АСТ, гамма-глутамилтрансферазы, креатинина, С-реактивного белка, липидный профиль). При обследовании исключены туберкулез и другие инфекционные заболевания, данных за онкологические заболевания не выявлено. До начала лечения в клиническом анализе крови отклонений от нормы не выявлено, в биохимическом анализе крови: билирубин общий — 10,3 мкмоль/л; АЛТ — 22,1 Ед/л; АСТ — 19,5 Ед/л; щелочная фосфатаза — 125 Ед/л; холестерин — 4,16 ммоль/л; глюкоза — 7,75 ммоль/л; креатинин — 63,6 мкмоль/л; мочевина — 5,45 ммоль/л; общий белок — 72,5 г/л.
Препарат секукинумаб назначен в дозе 300 мг согласно инструкции по применению препарата в виде подкожных инъекций. Инициирующий курс составил 4 еженедельные инъекции. В дальнейшем терапия продолжена в виде ежемесячных инъекций.
Status localis на момент начала терапии: на коже волосистой части головы (височные, затылочная область), туловища (грудь, спина, живот), верхних конечностей (разгибательные поверхности предплечий, локтевых суставов), нижних конечностей (передние и задние поверхности бедер, голеней, разгибательные поверхности коленных суставов) — множественные, инфильтрированные по периферии бляшки розового цвета, покрытые частично прилегающими серебристыми чешуйками на поверхности. Триада Ауспитца положительная. Вокруг элементов венчик Пильнова. На ногтевых пластинах кистей определяются симптомы наперстка и масляного пятна (рис. 3а, 4а и 5а). Деформация суставов, отечность не определялись.
Результаты терапии. На фоне начала терапии уже в течение 7 дней после первой проведенной инъекции секукинумаба отмечена положительная динамика (рис. 3б, 5б). После проведения 4-недельного инициирующего курса отмечен практически полный регресс высыпаний. На коже туловища и конечностей не было появления новых элементов, зуд был полностью купирован, оставались множественные пятна поствоспалительной гиперпигментации в местах бывших высыпаний, незначительное шелушение на поверхности неплотно прилегающими чешуе-корками. Уже через 8 нед. от начала терапии секукинумабом отмечалась зона отрастания неизмененных ногтевых пластин примерно на 0,5 см.
После 6 инъекций на коже туловища (грудь, спина, живот), верхних конечностей (разгибательные поверхности предплечий, локтевых суставов), нижних конечностей (передние и задние поверхности бедер, голеней, разгибательные поверхности коленных суставов) оставались только пятна поствоспалительной пигментации, чешуе-корок нет.
После 9 инъекций наступил полный регресс клинической картины (кожа чистая, ногтевые пластины чистые; симптомы масляного пятна и наперстка отсутствуют).
В настоящее время (после 11 инъекций) сохраняется полная ремиссия. Ногтевые пластины без патологических изменений, кожные покровы без высыпаний и шелушений, пигментные пятна полностью разрешились (рис. 3в, 4б, 5в). Динамика всех показателей менялась в короткие сроки от начала терапии. Данные показателей представлены подробно в таблице 1.
Влияние на качество жизни. Следует отметить, что до лечения индекс DLQI (Dermatology Life Quality Index) составлял 15 баллов, что отражает очень сильное влияние кожного заболевания на качество жизни пациента. После первой инъекции данный показатель составил 15 баллов, после второй — 11 баллов, после третьей — 10 баллов, после четвертой — 0 баллов. То есть заболевание перестало негативно воздействовать на повседневную жизнь пациента.
Курс лечения секукинумабом составил 9 мес. и будет продолжен.
Лабораторный контроль в течение первого месяца терапии проводился 1 раз в 7 дней, далее 1 р./мес. В клиническом анализе крови отклонений не выявлено. Результаты биохимического анализа крови и клинического анализа мочи — без отрицательной динамики, показатели стабильны.
Заключение
Представленное наблюдение демонстрирует высокую клиническую эффективность препарата Козэнтикс (секукинумаб) в терапии пациента с вульгарным псориазом и псориазом ногтей. Достигнута быстрая и сохраняется стабильная нормализация всех показателей: PASI, ВSA, PGA и DLQI.
Лечение переносится хорошо, нежелательных явлений в течение терапии не выявлено.
Можно сделать вывод, что препарат полностью контролирует заболевание и улучшает качество жизни пациентов с псориазом ногтей.
Таким образом, на сегодняшний день есть уверенность в том, что можно контролировать развитие таких тяжелокурабельных форм псориаза, как псориаз ногтей, прогрессирование которого является определенным предиктором развития псориатического артрита и инвалидизации. Раннее начало применения ГИБП позволит вовремя предупредить развитие псориатического артрита.
Источник
