Прорыв в лечении ревматоидного артрита тяжелой формы

Течение РА весьма вариабельно. Это связано со многими причинами. Больной может оказаться резистентным к лечению либо не переносить его. Задержка с назначением терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) также ухудшает прогноз при РА. Кроме того, известно, что воспаление в синовиальной оболочке может начать развиваться задолго до появления первых клинических симптомов заболевания. Известно, что в крови больных РА за несколько лет до дебюта артрита (вплоть до 10 лет) выявляются серологические тесты, такие как ревматоидный фактор (РФ) и/или антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) [4] (рис. 1).

Морфологическое исследование синовиальной оболочки, полученной у больных в первые месяцы дебюта артрита, показало, что не у всех выявляются признаки острого ревматоидного воспаления, – у части больных уже в первом биоптате наблюдаются отчетливые признаки хронического синовита [5]. Именно у этих больных отмечался далее более торпидный вариант РА с плохим ответом на терапию БПВП. Тяжесть состояния больного РА на каждом этапе зависит от уровня воспалительной активности, что определяет выраженность болей в суставах, скованность, функциональные нарушения. При адекватно проводимой терапии и подавлении активности до развития необратимых анатомических изменений в суставах (деструкция, деформации) функция суставов восстанавливается (рис. 2). А тяжелый вариант течения болезни встречается при неадекватно проводимой или неэффективной терапии, определяется степенью стойкой утраты функциональной способности больного не только к профессиональному труду, но и к самообслуживанию. Поэтому как можно более раннее начало противовоспалительной терапии имеет при РА принципиальное значение.

В последнее десятилетие в практику здравоохранения внедрены диагностические критерии ранних стадий РА [6] для своевременного направления больного к ревматологу и раннего начала терапии. А появление новых классификационных критериев ACR/EULAR 2010 г. позволило как можно раньше начинать лечение БПВП [7]. Идеальным должно считаться начало терапии БПВП сразу после появления первых симптомов воспаления в синовиальной оболочке: утренней скованности, боли в суставах и припухлости, что и отражено в данных критериях: наличие полиартрита с вовлечением мелких суставов имеет наибольший вес. На практике больной с дебютом РА проходит подчас длинный путь консультаций, диагностических мероприятий до встречи с ревматологом.

Кроме того, начало болезни может быть клинически слабо выражено, и симптомы болезни медленно нарастают, что затрудняет установление диагноза РА. По данным зарубежных авторов [8] и по нашим данным [9], при остром дебюте РА отдаленный исход болезни лучше, чем при постепенном начале заболевания. Вероятно, острое начало болезни заставляет пациента быстрее обращаться за врачебной помощью, а врач в этом случае быстрее определяется с диагнозом и начинает терапию. Наши данные свидетельствуют о лучшем исходе РА, оцененном через 15 лет болезни по степени сохранности функции опорно-двигательного аппарата, выраженности деструкции в суставах, частоте многолетних ремиссий и выживаемости больных, при назначении БПВП в первые 6 мес. от дебюта симптомов артрита [10].

Задержка с назначением БПВП приводит к более плохому ответу на эти препараты, что было показано в контролируемых исследованиях [11]. Препаратом первой линии считается метотрексат, другие БПВП (лефлуномид, сульфасалазин) в начале лечения используют при невозможности назначить метотрексат. Терапия БПВП у многих больных приводит к подавлению активности и прогрессирования РА, особенно при назначении их в первые месяцы болезни. Но и начало терапии в очень ранний период болезни (1–2 мес. болезни) не во всех случаях позволяет добиться выраженного эффекта (клинической ремиссии или поддержания низкой активности РА). Во-первых, больной может не ответить на БПВП; во-вторых, у многих больных эффективность БПВП уменьшается через 1–2 года терапии, у части больных происходит последовательная смена базисных препаратов из-за симптомов непереносимости.

При неэффективности и/или непереносимости последовательно назначаемых БПВП и развивается тяжелая форма РА. Наиболее значимыми параметрами для определения тяжести РА являются выраженность деструктивных изменений в суставах и степень стойкой утраты функциональной способности суставов вплоть до утраты больным способности к самообслуживанию.

Большое количество рандомизированных клинических исследований (РКИ) было посвящено выявлению наиболее эффективных терапевтических стратегий в лечении больных РА: сравнивались результаты лечения при последовательной монотерапии БПВП, при их комбинации как в дебюте болезни (стратегия «step-down»), так и после присоединения 2-го, 3-го препаратов при неэффективности первого средства (стратегия «step-up»). В последних рекомендациях EULAR 2013 [12] использование комбинации БПВП предлагается и в дебюте лечения, что основывается на результатах нескольких рандомизированных открытых исследований [13–15].

Оценка в сравнительном аспекте эффективности монотерапии метотрексатом, сульфасалазином, антималярийными препаратами, циклоспорином А, лефлуномидом и их комбинаций [16–23] не показала однозначного преимущества комбинированной терапии БПВП перед их применением в виде монотерапии. В ряде исследований было показано, что через 6, 12 и 24 мес. клинический эффект был более выражен при использовании комбинации БПВП (либо при «step-up», либо при «step-down» стратегии) [19, 21, 24–28]; по данным других авторов [29, 30] не отмечено достоверных отличий во влиянии на показатели активности монотерапии или комбинации БПВП. При продлении срока исследований (до 5 лет) преимущества во влиянии на активность РА комбинации БПВП перед монотерапией не отмечено [16, 28, 29]. Оценка рентгенологических изменений в суставах через 1–2 года не показала преимуществ комбинированного лечения в исследовании MASCOT [21], а комбинация циклоспорина А и мето­трексата в 2-х исследованиях через 6 [31] и 12 [32] мес. в большей степени подавляла прогрессирование деструкции, чем монотерапия метотрексатом. В исследовании FIN-RACo изменение счета Ларсена было достоверно меньше при использовании комбинации БПВП через 2 года [19], но через 5 лет достоверных различий между комбинированной терапией и монотерапией уже не отмечалось [20]. Следует отметить, что комбинация БПВП была более эффективна по сравнению с монотерапией различными БПВП только в том случае, если в комбинации использовался метотрексат.

Кроме того, интересные данные были получены при оценке эффективности двойных комбинаций БПВП с тройной комбинацией: сравнивали эффективность метотрексата + сульфасалазин, метотрексата + гидроксихлорохин и комбинации всех 3-х препаратов [13]. По критериям эффективности ACR было получено превосходство тройной комбинации над двойными, но только в группе больных, которые ранее не получали метотрексат. В группе больных, ранее лечившихся метотрексатом, эффект тройной комбинации не превышал эффект совместного применения метотрексата и гидроксихлорохина.

Весьма интересны данные, полученные в результате исследования TICORA [17, 33], которое сравнило результаты 18-месячного лечения 2-х групп больных РА: в 1-й группе лечение проводилось со строгим ежемесячным контролем изменения активности РА по DAS («tight» контроль), и в соответствии с динамикой DAS корригировалась терапия («интенсивная» группа). Во 2-й группе лечение проводилось рутинным способом без такого жесткого контроля. К концу исследования ремиссия была достигнута у 65% больных 1-й группы и только у 16% больных 2-й группы. Увеличение числа эрозий было меньше в 1-й группе. Контролируемое лечение («интенсивная» группа) сопровождалось более частой коррекцией терапевтической тактики (использование комбинации БПВП, эскалация их дозы, использование внутрисуставных введений ГК). Авторы при анализе этих результатов пришли к выводу, что контроль за лечением обеспечивает наилучшие результаты вне зависимости от выбора БПВП.

Такой же вывод сделан J.M. Albers et al. [34] при оценке результатов 4-х различных режимов использования БПВП: жесткий контроль за успешностью лечения обеспечивает сходные результаты терапии различными БПВП. При оценке лечения метотрексатом пациентов с ранним РА (длительность болезни <1 года) в исследовании CAMERA [22, 23] также сделан вывод, что строгий ежемесячный контроль динамики активности болезни («tight» контроль) и своевременная коррекция терапии позволяют добиться достоверно лучшего результата за период 2-летнего наблюдения. Так, в группе интенсивного контроля (n=76) частота ремиссий составила 50%, а при рутинном способе лечения (n=55) – 37% (p=0,03) [23]. Эти данные совпадают с нашим мнением, основанным на результатах более длительного открытого исследования эффективности базисной терапии у 240 больных: улучшение исхода РА (функциональное состояние суставов, рентгенологическая картина) зависит не только от сроков начала лечения, но и от степени обеспечения постоянного контроля за ходом лечения [10]. Также эти данные создали предпосылки для разработки современной стратегии лечения РА «Лечение до достижения цели» («Treat to target»), когда основной целью лечения становится достижение ремиссии, а альтернативной целью – достижение низкой активности РА [35].

Но даже при грамотном подходе к терапии больных РА в соответствии с внедренной в нашей стране стратегией лечения «Лечение до достижения цели» классическими БПВП (раннее начало терапии и постоянный контроль за степенью подавления активности и прогрессирования болезни) все же развивается тяжелая форма РА. По нашим данным и данным литературы, у 15–25% больных последовательно назначаемые БПВП не приводят к выраженному эффекту (хороший эффект по критериям EULAR или более чем 50% улучшение по критериям ACR) либо приводят к возникновению побочных реакций и необходимости отмены БПВП. Создание генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) позволило в значительной степени оптимизировать лечение больных РА.

В настоящий момент в Российской Федерации зарегистрированы 5 блокаторов фактора некроза опухоли-α (ФНО-α): инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб пэгол, голимумаб, этанерцепт, препарат ритуксимаб, связывающий CD20, ингибитор растворимых мембранных рецепторов к интерлейкину-6 – тоцилизумаб и абатацепт. Все эти препараты продемонстрировали высокую эффективность у больных с недостаточным эффектом БПВП, включая метотрексат. Лечение ритуксимабом, как правило, проводится при неэффективности ингибиторов ФНО-α, хотя препарат может использоваться как первый ГИБП при особых показаниях (например, проживание в эндемичном по туберкулезу районе), что также отмечено в последних рекомендациях EULAR (2013) [12]. Остальные ГИБП могут быть первыми представителями этой группы, назначаемыми при отсутствии эффекта от БПВП.

С учетом высокой стоимости лечения ГИБП важным представляется вопрос отбора больных для терапии ГИБП. Как было показано в исследовании BEST [13], при неэффективности 2-х последовательно назначенных классических БПВП дальнейшее использование других БПВП не приводит к развитию эффекта. Поэтому во многих странах Европы и в России одним из критериев отбора больных для назначения ГИБП является неэффективность 2-х БПВП, одним из которых должен быть метотрексат. Как показывает анализ РКИ, начало терапии сразу с комбинации ГИБП и метотрексата не имеет преимуществ перед последовательным усилением терапии при недостаточном эффекте метотрексата [36]. Однако при наличии факторов неблагоприятного прогноза (высокая активность с вовлечением большого количества суставов, высокая концентрация РФ и АЦЦП, прогрессирование деструкции суставов) вопрос о применении ГИБП обсуждается после неэффективности первого БПВП.

Классические БПВП способны в дебюте РА оказать выраженное действие и подавить рентгенологическое прогрессирование деструкции у значительного количества пациентов. В нашей практике больным с установленным диагнозом РА сразу назначается метотрексат, при наличии противопоказаний индивидуально обсуждается выбор БПВП. Далее пациент наблюдается ежемесячно до выраженного эффекта с коррекцией терапии, проводимой индивидуализированно. В течение первых 3-х мес. лечения должно быть установлено, имеется ли эффект, какова его выраженность. Такой контроль за степенью подавления активности позволяет своевременно корректировать терапию, если это требуется. При 50% (и более) улучшении далее в течение первого года терапии оценивается, есть ли подавление прогрессирования эрозивного артрита. Недостаточный противовоспалительный эффект или появление новых эрозий в суставах кистей и стоп, развитие деструкции крупных суставов, сохранение внесуставных проявлений должны приводить к изменению терапии: увеличению дозы метотрексата или переходу на его подкожные инъекции, смене БПВП, комбинации БПВП или их комбинации с ГИБП. Увлечение симптоматической терапией, стремление подавить активность заболевания с помощью частых внутрисуставных или в/в введений глюкокортикоидов при отсутствии достаточного и стабильного эффекта БПВП не предупреждают развития тяжелой формы РА. Эти мероприятия могут быть только дополнением к лечению БПВП, но не подменять его.

Таким образом, для предупреждения утраты функции у больных РА, т. е. для предупреждения развития тяжелой формы болезни врач должен обеспечить следующее:

• раннее назначение БПВП всем больным РА;
• провести обучение больного с объяснением целей терапии, необходимости длительного (многомесячного и многолетнего) лечения, мониторинга переносимости препаратов;
• постоянный контроль за степенью подавления активности и прогрессирования болезни с объективной оценкой количественной выраженности суставного синдрома и деструктивных изменений в суставах, за переносимостью терапии;
• при неэффективности 2-х последовательно назначенных БПВП поставить вопрос о необходимости назначения ГИБП.

Для объективного контроля за активностью РА на каждом этапе лечения врач должен регистрировать число болезненных и припухших суставов, выраженность боли по оценке больным, общее состояние по оценке больным и врачом с использованием визуальной аналоговой шкалы, а также лабораторные параметры (СОЭ и С-реактивный белок). Контроль за успешностью терапии с использованием составного индекса DAS28 позволяет объективизировать контроль изменения активности РА.

Таким образом, внедрение новых классификационных критериев РА, наличие активных БПВП и арсенала ГИБП, безусловно, создает предпосылки для значимого улучшения исходов РА, сохранения качества жизни больных.