Реактивный артрит клинический случай

Вместе с тем уже в 70–80–х годах XX века в биоптатах синовиальной оболочки методами световой и электронной микроскопии с применением иммуноцитохимии были обнаружены микроскопические внутриклеточные включения Chlamidia trachomatis, впоследствии признанной наиболее значимым артритогенным микроорганизмом при РеА [11]. С внедрением в клиническую практику в начале 90–х годов метода обратной транскриптазо–полимеразной цепной реакции (ОТ–ПЦР) в полости сустава были обнаружены небольшие количества ДНК и РНК Ch.trachomatis. Наличие этих нуклеиновых кислот, которые имеют очень непродолжительное время жизни в тканях (несколько минут), свидетельствовало о возможности транскрипции и, следовательно, активного размножения бактерий в полости сустава [12].
Позднее было обнаружено, что сустав и в норме не является стерильной средой [23]. Так, ДНК различных микроорганизмов была обнаружена в биоптатах синовиальной оболочки здоровых людей и больных остеоартрозом (у 9 и 20% соответственно).
Активно изучаются генетические факторы в патогенезе РеА. В частности, доказана тесная ассоциация заболевания с антигеном HLA–B27. Существует не­сколько точек зрения о его роли в развитии РеА. Согласно одной из них антиген HLA–B27 является антигенпрезентирующей молекулой, способной представлять артритогенные пептиды цитотоксическим CD8 Т–лимфоцитам [24]. Объектом лизиса при этом, вероятно, являются хондроциты, локализующиеся как в хрящевой ткани, так и в энтезисах, где также развивается воспалительный процесс [8]. По мнению Y. Sobao и соавт. (1999), для некоторых бактерий (Yersinia, Sal­mo­nella) наличие HLA–B27 является фактором, существенно облегчающим их инвазию в клетки синовиальной оболочки [28].
В 2000 году R.A. Colbert и соавт. была предложена новая теория патогенеза РеА, суть которой заключается в том, что под воздействием липополисахаридов клеточной стенки причинных микроорганизмов в процессе антигенной обработки в моноцитах человека возможна неправильная «сборка» тяжелых цепей HLA–B27, что приводит к аккумуляции молекул HLA–B27 в эндоплазматической сети этих клеток [9]. Это, в свою очередь, может приводить к активации в ней стрессорных сигнальных путей. В настоящее время известны два из них. Первый – это ответ «перегруженной» эндоплазматической сети, при котором активируется нуклеарный фактор kB (NF–kB) моноцитов, следствием чего является гиперпродукция провоспалительных цитокинов, в том числе ФНО–α. Второй – это развернутый белковый ответ, который ведет к стрессовой активации ге­нов–мишеней и киназ, участвующих в процессах фосфорелирования отдельных внутриклеточных белков, регулирующих генную экспрессию [9,24]. Вышеопи­санные процессы могут приводить к разрегуляции генов, отвечающих за эффективную фагоцитарную активность макрофагов, нарушению процессов элиминирования внутриклеточных бактерий, следствием чего может быть индукция иммуно–воспалительных нарушений и развитие РеА.
Известно, что важную роль в эрадикации инфекционных агентов, особенно в случае с внутриклеточными бактериями, играют провоспалительные цитокины Th1 типа, такие как интерферон гамма (ИФ–α) и фактор некроза опухоли–альфа (ФНО–α). В многочисленных исследованиях было показано, что при РеА антибактериальный Тh1–иммунный ответ (продукция ИФ–γ, ФНО–α, ИЛ–2 и ИЛ–12) снижен в пользу Th2–иммунного ответа (синтез ИЛ–4 и ИЛ–10) [21]. Так возникла наиболее распространенная в настоящее время гипотеза патогенеза РеА, предложенная J. Sieper (2001), в основе которой лежит дисбаланс цитокинов [25]. По мнению автора, активные мононуклеарные клетки синовиальной жидкости больных РеА переключаются на Th2–иммунный ответ с низкой продукцией ИФ–γ и ФНО–α и гиперпродукцией ИЛ–4, что способствует длительной персистенции бактерий в синовиальной оболочке и полости сустава. В частности, S. Bas и соавт. (1999) подтвердили низкую продукцию антител у мужчин, больных РеА, что, по их мнению, указывало на провоспалительный Th1 тип иммунного ответа и могло способствовать индукции артрита [6].
Вместе с тем, несмотря на большое количество проведенных исследований, посвященных изучению механизмов развития реактивного артрита, окончательный ответ на этот вопрос до настоящего времени не сформулирован, что, естественно, отражается и на эффективности терапии данного заболевания.
Клинические проявления РеА
Реактивный артрит развивается у 1–3% больных, перенесших хламидийную инфекцию, и у 1,5–4% больных после кишечных инфекций [13,22]. Клинически заболевание проявляется поражением суставов, преимущественно нижних конечностей, возможно развитие энтезопатий и болей в нижних отделах спины. Харак­тер­но асимметричное поражение крупных (реже мелких) суставов в виде моно– или олигоартрита, «лестничный» тип поражения суставов, «сосискообразная» дефигурация пальцев стоп [1].
У некоторых больных наряду с артритом развивается конъюнктивит и уретрит (триада Рейтера), в более редких случаях могут развиваться и другие системные проявления, такие как ирит, изъязвления слизистой оболочки полости рта, иногда – кольцевидный баланит, кератодермия, гиперкератоз ногтей, ахиллобурсит и подошвенный фасциит, поражения сердца и нервной системы (рис.1 и 2) [1,2].
Продолжительность первичных случаев РеА составляет в среднем 3–6 месяцев, однако часто клинические симптомы заболевания сохраняются до 12 месяцев и более. При урогенитальном РеА, особенно у пациентов с синдромом Рейтера, отмечается склонность к более частому рецидивированию заболевания, что объясняется как возможностью реинфицирования, так и персистирующей хламидийной инфекцией. Рецидивы, как правило, протекают с суставным синдромом, поражением глаз, кожи, слизистых оболочек и уретритом.
Характер течения заболевания отличается большим разнообразием, у многих пациентов развивается стойкая ремиссия, вместе с тем в 12–15% случаев РеА приобретает хроническое течение [15].
Лечение РеА
Комплексная терапия РеА включает применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), глюкокортикоидов (в некоторых случаях), медленно действующих болезнь–модифицирующих препаратов (базисных средств) при затяжных и хронических вариантах течения заболевания, а также биологических агентов. Отдельное место в лечении РеА занимает антибактериальная терапия.
Основными средствами «актуальной» терапии РеА являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые применяются для купирования суставного синдрома (артрита, синовита, энтезита и др.). Они обладают рядом общих свойств: неспецифичность противовоспалительного эффекта, т.е. торможение воспалительных реакций независимо от их этиологических и нозологических особенностей; сочетание противовоспалительного, обезболивающего и жаропонижающего эффекта; относительно хорошая переносимость.
Терапевтический эффект НПВП реализуется через подавление продукции циклооксигеназы (ЦОГ) с последующим снижением синтеза провоспалительных простагландинов, в частности, ПГЕ2 [3]. Все НПВП по степени ингибирования ЦОГ подразделяются на 2 группы – неселективные («классические», стандартные), в равной степени ингибирующие продукцию ЦОГ–1 и ЦОГ–2 (диклофенак, индометацин, ибупрофен и др.), и селективные (специфические) ЦОГ–2 ингибиторы – нимесулид, мелоксикам, коксибы.
Больным РеА широко назначаются «стандартные» НПВП – диклофенак, ацеклофенак, кетопрофен, напроксен и др., обладающие высоким терапевтическим индексом. В частности, ацеклофенак ингибирует оба изофермента циклооксигеназы с преимущественным угнетением ЦОГ–2, а также подавляет синтез ряда провоспалительных цитокинов, в частности, ИЛ–1β [14]. Лечебная доза ацеклофенака составляет 200 мг в сутки, поддерживающая – 100 мг в сутки. Не выявлено каких–либо изменений при совместном приеме ацеклофенака и метотрексата, назначаемого при хронических вариантах течения РеА [4].
К настоящему времени накоплен большой практический опыт по применению ацеклофенака при различных ревматических заболеваниях. В экспериментах на животных было показано, что ацеклофенак при равной эффективности со стандартными НПВП оказывает гораздо меньшее повреждающее действие на слизистую ЖКТ. Так, его ульцерогенная доза в эксперименте оказалась примерно в 4 раза выше, чем у диклофенака, индометацина и напроксена. Проведенное сравнительное исследование ацеклофенака и селективных НПВП (целекоксиба и рофекоксиба) в отношении подавления активности ЦОГ–1 и ЦОГ–2 в цельной крови человека показало, что ацеклофенак ингибирует оба изофермента, но преимущественно экспрессию ЦОГ–2, приближаясь таким образом по механизму действия к селективным [20]. Доказана способность ацеклофенака ингибировать синтез ряда провоспалительных цитокинов (ФНО–α и ИЛ–1β), что имеет важное значение при применении его при воспалительных артритах.
Одним из серьезных побочных эффектов НПВП, ограничивающих их применение, является развитие НПВП–индуцированных гастропатий, проявляющихся эрозиями (часто множественными) и язвами антрального отдела желудка. Основными факторами риска развития НПВП–гастропатии являются пожилой возраст больных, наличие в анамнезе язвенной болезни, желудочно–кишечного кровотечения или мелены, длительный прием высоких доз НПВП, прием одновременно НПВП и препаратов других фармакологических групп (антикоагулянтов и др.) [3]. Данные многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что частота возникновения неблагоприятных явлений со стороны органов ЖКТ при приеме подавляющего большинства неселективных НПВП достигает 30%, а госпитализация пациентов пожилого возраста из–за развития пептической язвы в 4 раза выше по сравнению с лицами той же возрастной группы, не принимающих НПВП.
В этой связи представляет интерес исследование А. Yanagawa и соавт. (1998), в котором изучалось возможное побочное действие ацеклофенака и диклофенака на слизистую оболочку 12–перстной кишки [30]. Было установлено, что эндоскопические изменения после 2–не­дельного приема ацеклофенака, диклофенака и плацебо достоверно чаще наблюдались в группе диклофенака. При этом у пациентов, получавших диклофенак, содержание гексозамина (фактора, оказывающего цитопротективное действие) и локальный кровоток в слизистой оболочке желудка и 12–перстной кишки были значимо снижены, в то время как при лечении ацеклофенаком эти показатели достоверно не отличались от группы плацебо.
При высокой активности РеА, а также недостаточной эффективности НПВП больным показано назначение пероральных глюкокортикоидов. Доза преднизолона зависит от активности заболевания и составляет 30–60 мг/сут. После достижения терапевтического эффекта доза препарата постепенно снижается до полной отмены. Для достижения иммуносупрессии при высокой активности РеА применяется «пульс–терапия»– 1000 мг метилпреднизолона внутривенно капельно на 150 мл изотонического раствора хлорида натрия, 3 введения на курс [29]. При показаниям (рецидивирующий артрит, энтезит) глюкокортикоиды вводят внутрисуставно, периартикулярно или в область энтезиса (0,5–1 мл бетаметазона).
При рефрактерности к проводимому лечению, развитии системных поражений (лихорадки, снижения массы тела, лимфоаденопатии, анемии и др.), а также при хронических формах РеА в комплексную терапию включают базисные средства – сульфасалазин 2–3 г/сут., азатиоприн 150 мг/сут., метотрексат 10–15 мг в неделю. Терапевтический эффект базисных препаратов развивается медленно и достигает максимума через 4–6 мес. непрерывной терапии [29].
В последние годы с появлением генно–инженерных биологических препаратов они начали активно назначаться больным с серонегативными спондилоартропатиями. В немногочисленных публикациях приведены сведения об эффективности инфликсимаба и у больных РеА, назначаемого при низком эффекте традиционных иммуносупрессантов [10,16].
Необходимость применения антибактериальных препаратов при различных вариантах РеА порождает больше вопросов, чем ответов. В первую очередь это связано с противоречивыми результатами исследований, проводимых различными авторами. Так, первые попытки лечения урогенитальных РеА короткими курсами антибиотиков (1–2 недели) не оказывали существенного влияния на течение и длительность заболевания. Вместе с тем рядом исследователей было показано снижение частоты развития РеА с 37% у больных урогенитальными инфекциями, нелеченных антибиотиками или получавших пенициллин, до 10% у больных, получивших короткий курс эритромицина или тетрациклина [19]. Yli–Kertulla К. и соавт. (2003), анализируя отдаленные результаты 3–месячного курса лечения ципрофлоксацином больных с урогенитальными и постэнтероколитическими РеА в острой фазе, пришли к выводу, что пациенты, получавшие антибактериальную терапию, независимо от этиологии имели более благоприятные исходы заболевания по сравнению с группой плацебо [31].
В настоящее время антибактериальная терапия назначается больным РеА с доказанной хламидийной инфекцией с учетом чувствительности причинных микроорганизмов. Применяются антибиотики тетрациклинового ряда – доксициклин по 0,3 г/сут., фторхинолоны – ципрофлоксацин – 0,5 г/сут., ломе­флоксацин – 0,8 г/сут., из группы макролидов эффективен кларитромицин – 0,5 г/сут. [7]. Применение антибиотиков из группы пенициллинов при РеА хламидийной этиологии противопоказано, так как они могут способствовать переводу хламидий в L–формы, весьма устойчивые к антибактериальной терапии. При лечении урогенитальных РеА большинство исследователей отдают предпочтение длительной антибактериальной терапии (до 28 дней и более) [17,18,22,27].
Результаты многоцентровых исследований свидетельствуют о вероятной неэффективности антибактериальной терапии у больных постэнтероколитическими РеА, хотя этот вопрос нельзя считать окончательно решенным [26,29].
Таким образом, существующее многообразие предлагаемых к лечению антибактериальных препаратов, а также попытки разработать новые схемы терапии свидетельствуют об отсутствии в настоящее время единой стратегии в этом вопросе и требуют дальнейшего изучения.