Ревматоидный артрит регуляторные клетки

1. <div>Sakaguchi S. Naturally arising CD4+ regulatory t cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses. Annu. Rev. Immunol., 2004, 22, 531-62.Shevach E.M., DiPaolo R.A., Andersson J. et al. The lifestyle of naturally occurring CD4+ CD25+ Foxp3+ regulatory T cells. Immunol. Rev., 2006, 212, 60-73.Bluestone J.A., Abbas A.K. Natural versus adaptive regulatory T cells. Nat. Rev. Immunol., 2003, 3, 253–7.Groux H., O’Garra A., Bigler M. et al. A CD4+ T-cell subset inhibits antigen-specific T-cell responses and prevents colitis. Nature., 1997, 389(6652), 737-42.Chen Y., Inobe J., Kuchroo V.K. et al. Oral tolerance in myelin basic protein T-cell receptor transgenic mice: suppression of autoimmune encephalomyelitis and dose-dependent induction of regulatory cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 1996, 93(1), 388-91.Sakaguchi S., Sakaguchi N., Asano M. et al. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases. J. Immunol., 1995, 155, 1151-64.Shevach E.M., McHugh R.S., Piccirillo C.A., Thornton A.M.. Control of T-cell activation by CD4+ CD25+ suppressor T cells. Immunol. Rev., 2001, 182, 58-67.Tung K.S., Setiady Y.Y., Samy E.T. et al. Autoimmune ovarian disease in day 3-thymectomized mice: the neonatal time window, antigen specificity of disease suppression, and genetic control. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 2005, 293, 209-47.Suri-Payer E., Amar A.Z., Thornton A.M., et al. CD4+CD25+ T Cells Inhibit Both the Induction and Effector Function of Autoreactive T Cells and Represent a Unique Lineage of Immunoregulatory Cells. J. Immunol., 1998, 160, 1212–18.Thornton A.M., Shevach E.M. CD4+CD25+ immunoregulatory T cells suppress polyclonal T-cell activation in vitro by inhibiting interleukin-2 production. J. Exp. Med., 1998, 188, 287–96.Lim H.W., Hillsamer P., Banham A.H. et al. Cutting edge: direct suppression of B cells by CD4+CD25+ regulatory T cells. J. Immunol., 2005, 175(7), 4180-3Smyth M.J., Teng M.W., Swann J. et al. CD4+CD25+ T regulatory cells suppress NK cell-mediated immunotherapy of cancer. J. Immunol., 2006, 176(3), 1582-7.Trzonkowski P., Szmit E., Myśliwska J. et al. CD4+CD25+ T regulatory cells inhibit cytotoxic activity of T CD8+ and NK lymphocytes in the direct cell-to-cell interaction. Clin. Immunol., 2004,112(3), 258-67.Grossman W.J., Verbsky J.W., Barchet W. et al. Human T regulatory cells can use the perforin pathway to cause autologous target cell death. Immunity, 2004, 21(4), 589-601.Alvarado-Sanchez B., Hernandez-Castro B., Portales-Perez D. et al. Regulatory T cells in patients with systemic lupus erythematosus. J. Autoimmun., 2006, 27, 110-8Boyer O., Saadoun D., Abriol J. et al. CD4+CD25+ regulatory T-cell deficiency in patients with hepatitis C–mixed cryoglobulinemiavasculitis. Blood., 2004, 103, 3428-30.Bolacchi F., Sinistro A., Ciaprini C. et al. Increased hepatitis C virus (HCV)-specific CD4+CD25+ regulatory T lymphocytes and reduced HCV-specific CD4+ T cell response in HCV-infected patients with normal versus abnormal alanine aminotransferase levels. Clin Exp. Immunol., 2006, 144(2), 188-96.Brunkow M.E., Jeffery E.W., Hjerrild K.A. et al. Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse. Nat. Genet., 2001, 27(1), 68-73.Hori S., Takahashi T., Sakaguchi S. Control of autoimmunity by naturally arising regulatory CD4+ T cells. Adv. Immunol., 2003, 81, 331-71.Fontenot J.D., Gavin M.A., Rudensky A.Y. Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T cells. Nat. Immunol., 2003, 4(4), 330-6.Bennett C.L., Christie J., Ramsdell F. et al. The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3. Nat. Genet., 2001, 27(1), 20-1.Matarese G., De Rosa V., La Cava A. Regulatory CD4+ T cells: sensing the environment. Trends Immunol., 2008, 29(1), 12-7Curotto de Lafaille M. A., Lino A. C., Kutchukhidze N. et al. CD25+ T Cells generate CD25+Foxp3+ regulatory T Cells by peripheral expansion. The Journal of Immunology, 2004, 173, 7259–68.Horwitz D.. Regulatory T cells in systemic lupus erythematosus: past, present and future. Arthritis Res. Ther. 2008, 10, 227Wu H.Y., Staines N.A. A deficiency of CD4+CD25+ T cells permits the development of spontaneous lupus-like disease in mice, and can be reversed by induction of mucosal tolerance to histone peptide autoantigen. Lupus, 2004, 13, 192-200.Cao D., Malmstrom V., Baecher-Allan C. et al. Isolation and functional characterization of regulatory CD25brightCD4. T cells from the target organ of patients with rheumatoid arthritis. Eur. J. Immunol., 2003, 33, 215–23.Viglietta V., Baecher-Allan C., Weiner H.L. et al. Loss of functional suppression by CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with multiple sclerosis. J. Exp. Med., 2004, 5, 199(7), 971-9.Sugiyama H., Gyulai R., Toichi E. et al. Dysfunctional blood and target tissue CD4+CD25high regulatory T cells in psoriasis: mechanism underlying unrestrained pathogenic effector T cell proliferation. J. Immunol., 2005, 1,174(1), 164-73.Lindley S., Dayan C.M., Bishop A. et al. Defective suppressor function in CD4+CD25+ T cells from patients with type 1 diabetes. Diabetes, 2005, 54, 92-9.Wolf D., Hochegger K., Wolf A.M., et al. CD4+CD25+ regulatory T cells inhibit experimental anti-glomerular basement membrane glomerulonephritis in mice, J. Am. Soc. Nephrol., 2005, 16, 1360–70.Tsokos G.C.,Wong H.K., Enyedy E.J. et al. Immune cell signaling in lupus. Curr. Opin. Rheumatol., 2000, 12, 355–63.Liu M.F., Wang C.R., Fung L.L. et al. Decreased CD4+CD25+ T cells in peripheral blood of patients with systemic lupus erythematosus. Scand. J. Immunol., 2004, 59, 198–202.Crispin J.C., Martinez A., Alcocer-Varela J. Quantification of regulatory T cells in patients with systemic lupus erythematosus. J. Autoimmun., 2003, 21, 273–6.Valencia X., Yarboro C. Illei G. et al. Deficient CD4+CD25high T regulatory cell function in patients with active systemic lupus erythematosus. J. Immunol., 2007, 178, 2579–88.Miyara M., Amoura Z., Parizot C. et al. Global natural regulatory T cell depletion in active systemic lupus erythematosus. J. Immunol., 2005, 175, 8392–400.Lee J.H., Wang L.C., Lin Y.T. et al. Inverse correlation between CD4+ regulatory T-cell population and autoantibody levels in pediatric patients with systemic lupus erythematosus. Immunology, 2006, 117, 280-6. 57Pillai V., Ortega S.B., Wang C.K. et al. Transient regulatory T-cells: A state attained by all activated human T-cells. Clin. Immunol., 2007, 123(1), 18-29.Gavin M.A., Torgerson T.R., Houston E. et al. Single-cell analysis of normal and FOXP3-mutant human T cells: FOXP3expression without regulatory T cell development. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 2006, 103(17), 6659-64.Wang J., Ioan-Facsinay A., van der Voort E.I. et al. Transient expression of FOXP3 in human activated nonregulatory CD4+ T cells. Eur. J. Immunol., 2007, 37(1), 129-38.Bonelli M., Dalwigk K., Savitskaya A. et al. Foxp3 expression in CD4+ T cells of patients withsystemic lupus erythematosus (SLE): A comparative phenotypic analysis. Ann. Rheum. Dis., 2008, 67(5), 664-71.Alvarado-Sanchez B., Hernandez-Castro B., Portales- Perez D. et al. Regulatory T cells in patients with systemic lupus erythematosus. J. Autoimmun., 2006, 27, 110-8.Lyssuk E.Y., Torgashina A.V., Soloviev S.K. et al. Reduced number and function of CD4+CD25highFoxP3+ regulatory T cells in patients with systemic lupus ery- thematosus. Adv. Exp. Med. Biol., 2007, 601, 113–9.Franz B., Fritzsching B., Riehl A., et al. Low number of regulatory T cells in skin lesions of patients with cutaneous lupus erythematosus. Arthritis Rheum., 2007, 56(6),1910-20.Taams L.S., Smith J., Rustin M.H. et al. Human anergic/suppressive CD4+CD25+ T cells: a highly differentiated and apoptosis-prone population. Eur. J. Immunol., 2001, 31, 1122–31.Vargas-Rojas M.I., Crispín J.C., Richaud-Patin Y. et al. Quantitative and qualitative normal regulatory T cells are not capable of inducing suppression in SLE patients due to T-cell resistance. Lupus, 2008,17(4),289-94.Suárez A., López P., Gómez J. et al. Enrichment of CD4+CD25high T cell population in patients with systemic lupus erythematosus treated with glucocorti- coids. Ann. Rheum. Dis., 2006, 65, 1512-7.Chung I.Y., Dong H.F., Zhang X. et al. Effects of IL-7 and dexamethasone: induction of CD25, the high affinity IL-2 receptor, on human CD4+ cells. Cell Immunol., 2004, 232, 57-63.Chen X., Murakami T., Oppenheim J.J., Howard O.M. Differential response of murine CD4+CD25+ and CD4+. Eur. J. Immunol., 2004, 34, 859-69.Vallerskog T., Gunnarsson I., Widhe M. et al. Treatment with rituximab affects both the cellular and the humoral arm of the immune system in patients with SLE. Clin. Immun., 2007, 122, 62-74.Sfikakis P.P., Boletis J.N., Lionaki S. et al. Remission of proliferative lupus nephritis following B cell depletion therapy is preceded by down-regulation of the T cell costimulatory molecule CD40 ligand: an openlabel trial. Arthritis Rheum., 52 (2005), 501–13.Sfikakis P.P., Souliotis V.L., Fragiadaki K.G. et al. Increased expression of the FoxP3 functional marker of regulatory T cells following B cell depletion with rituximab in patients with lupus nephritis. Clin. Immun., 2007, 123, 66-73.Vigna-Perez M., Hernandez-Castro B., Paredes- Saharopulos O. et al. Clinical and immunological effects of rituximab in patients with lupus nephritis refractory to conventional therapy: a pilot study. Arthritis Res. Ther., 8 (2006), R83, 48.Pawelec G., Barnett Y., Forsey R. et al. T cells and aging, Front. Biosci., 2002, 7, 1056–1183.Tone M., Tone Y., Adams E. et al. Mouse glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor ligand is costimulatory for T cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003, 100, 15059-64.Shevach E.M. Regulatory/suppressor T cells in health and disease. Arthritis Rheum., 2004, 50, 2721-4.Ehrenstein M.R., Evans J.G., Singh A. et al. Compromised function of regulatory T cells in rheumatoid arthritis and reversal by anti-TNF-alpha therapy. J. Exp. Med., 2004, 200, 277-85.Monk C.R., Spachidou M., Rovis F. et al. MRL/Mp CD4+CD25- T cells show reduced sensitivity to suppression by CD4+CD25+regulatory T cells in vitro: a novel defect of T cell regulation in systemic lupus ery- thematosus. Arthritis Rheum., 2005, 52, 1180-4Torgashina A.V., Lyssuk E.Yu., Bykovskaia S.N. et al. Increased number of CD4+CD25highFoxP3+ regulatory T cells in patients with systemic lupus erythema- tosus following rituximab therapy. Ann. Rheum. Dis., 2008, 67, S II.Weyand C.M. New insights into the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Rheumatology, 2000, 39, suppl 1, 3–8.Frey O., Petrow P.K., Gajda M. et al. The role of regulatory T cells in antigen-induced arthritis: aggravation of arthritis after depletion and amelioration after transfer of CD4+CD25+ T cells. Arthritis Res. Ther., 2005, 7(2), R291-301.Cao D., van Vollenhoven R., Klareskog L. et al. CD25brightCD4+ regulatory T cells are enriched in inflamed joints of patients with chronic rheumatic disease. Arthritis Res. Ther., 2004, 6, R335–46.van Amelsfort J.M., Jacobs K.M., Bijlsma J.W. et al. CD4+CD25+ regulatory T cells in rheumatoid arthritis. Differences in the presence, phenotype, and function between peripheral blood and synovial fluid. Arthritis Rheum., 2004, 50, 2775–85.Mottonen M., Heikkinen J., Mustonen L. et al. CD4+CD25+ T cells with the phenotypic and functional characteristics of regulatory T cells are enriched in the synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Immunol., 2005, 140, 360–7.Lawson C.A., Brown A.K., Bejarano V. et al. Early rheumatoid arthritis is associated with a deficit in the CD4+CD25highregulatory T cell population in peripheral blood. Rheumatology (Oxford), 2006, 45, 1210-7.Leipe J., Skapenko A., Lipsky P.E. et al. Regulatory T cells in rheumatoid arthritis. Arthritis Res. Ther., 2005, 7, 93-9.Behrens F., Himsel A., Rehart S. et al. Imbalance in distribution of functional autologous regulatory T cells in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2007, 66(9),1151-6.de Kleer I.M., Wedderburn L.R., Taams L.S. et al. CD4+CD25bright regulatory T cells actively regulate inflammation in the joints of patients with the remitting form of juvenile idiopathic arthritis. J. Immunol., 2004, 172, 6435-43.Iellem A., Mariani M., Lang R. et al. Unique chemotactic response profile and specific expression of chemokine receptors CCR4 and CCR8 by CD4+CD25+ regulatory T cells. J Exp. Med., 2001, 194, 847-53.Radstake T.R., Van Der Voort R., Ten Brummelhuis M. et al. Increased expression of CCL18, CCL19, and CCL17 by dendritic cells from patients with rheumatoid arthritis and regulation by Fc gamma receptors. Ann. Rheum. Dis., 2005, 64(3), 359-67Buckley C.D., Amft N., Bradfield P.F. et al. Persistent induction of the chemokine receptor CXCR4 by TGF-beta 1 on synovial T cells contributes to their accumulation within the rheumatoid synovium. J. Immunol., 2000, 165, 3423-9.Nanki T., Hayashida K., El-Gabalawy H.S. et al. Stromal cell-derived factor-1-CXC chemokine receptor 4 interactions play a central role in CD4+T cell accumulation in rheumatoid arthritis synovium. J. Immunol., 2000, 165, 6590-8.Zou L., Barnett B., Safah H. et al. Bone marrow is a reservoir for CD4+CD25+ regulatory T cells that traffic through CXCL12/CXCR4 signals. Cancer Res.,2004, 64, 8451- 5.van Amelsfort J.M., Noordegraaf M. Influence of the inflammatory milieu on the suppressive function of CD4+CD25+ T cells in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 2004, 50, S526.Stephens G.L., McHugh R.S., Whitters M.J. et al. Engagement of glucocorticoid-induced TNFR familyrelated receptor on effector T cells by its ligand mediates resistance to suppression by CD4+CD25+ T cells. J. Immunol., 2004,173, 5008-20.Hirano T., Matsuda T., Turner M. et al. Excessive production of interleukin 6/B cell stimulatory factor- 2 in rheumatoid arthritis. Eur. J. Immunol., 1988, 18, 1797-801.Pasare C., Medzhitov R. Toll pathway-dependent blockade of CD4+CD25+ T cell-mediated suppression by dendritic cells. Science, 2003, 299, 1033-6. Feldmann M. Development of anti-TNF therapy for rheumatoid arthritis. Nat. Rev. Immunol., 2002, 2, 364-71.Valencia X., Stephens G., Goldbach-Mansky R. et al. TNF downmodulates the function of human CD4+CD25high T-regulatory cells. Blood, 2006,108, 253–61.Nadkarni S., Mauri C., Ehrenstein M.R. Anti-TNF-alpha therapy induces a distinct regulatory T cell population in patients with rheumatoid arthritis via TGF-beta. J. Exp. Med., 2007, 22, 204(1), 33-9.Fousteri G., Matthias G. von Herrath. A novel vicious cycle in rheumatoid arthritis. Blood, 2006, 108 (1), 3-4.Bluestone J.A., Tang Q. Therapeutic vaccination using CD4+CD25+ antigen-specific regulatory T cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004, 101, 14622-6.Mekala D.J., Geiger T.L. Immunotherapy of autoimmune encephalomyelitis with redirected CD4+CD25+ T lymphocytes. Blood, 2005, 105, 2090-2.Jaeckel E., von Boehmer H., Manns M.P. Antigen- specific FoxP3-transduced T-cells can control established type 1 diabetes. Diabetes, 2005, 54, 306-10.Kochetkova I., Trunkle T., Callis G. et al. Vaccination without autoantigen protects against collagen II-induced arthritis via immune deviation and regula- tory T cells. J. Immunol., 2008, 15, 181(4), 2741-52.Prakken B.J., Samodal R., Le T.D. et al. Epitope- specific immunotherapy induces immune deviation of proinflammatory T cells in rheumatoid arthritis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004, 101, 4228-33.Gonzalez-Rey E., Fernandez-Martin A., Chorny A. et al. Vasoactive intestinal peptide induces CD4+CD25+ T regulatory cells with therapeutic effect in collageninduced arthritis. Arthritis Rheum., 2006, 54, 864-76.Gonzalez-Rey E., Chorny A., O’Valle F. et al. Adrenomedullin protects from experimental arthritis by down-regulating inflammation and Th1 response and inducing regulatory T cells. Am. J. Pathol., 2007, 170, 263-71.Gonzalez-Rey E., Chorny A., Varela N. et al. Therapeutic effect of urocortin on collagen-induced arthritis by down-regulation of inflammatory and Th1 responses and induction of regulatory T cells. Arthritis Rheum., 2007, 56, 531-43.Gonzalez-Rey E., Chorny A., Fernandez-Martin A. et al. Vasoactive intestinal peptide generates human tolerogenic dendritic cells that induce CD4 and CD8 59 regulatory T cells. Blood, 2006, 107, 3632-8.Anderson A.E., Isaacs J.D. T regs and rheumatoid arthritis. Acta Rheumatol. Port., 2008, 33, 17-33. Chen G., Li N., Zang Y.C. et al. Vaccination with selected synovial T cells in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 2007, 56, 453-63.Morgan M.E., Flierman R., van Duivenvoorde L.M. et al. Effective treatment of collagen-induced arthri- tis by adoptive transfer of CD25+ regulatory T cells. Arthritis Rheum., 2005, 52(7), 2212-21.</div>

Источник

Исследователи из Онкологического Института Дана-Фарбер (Dana-Farber Cancer Institute, США) разработали новую стратегию лечения аутоиммунных заболеваний, позволившую успешно предотвратить развитие ревматоидного артрита у мышей.

Функцией иммунной системы является защита организма от вторжения вредоносных вирусов, паразитов и других возбудителей болезней. Однако в случае нарушений, вызванных аутоиммунными заболеваниями, часть иммунной системы начинает атаковать собственные клетки хозяина вследствие ошибочного распознавания собственных клеточных идентификационных маркеров.

По оценкам специалистов, только в США от аутоиммунных заболеваний, среди которых ревматоидный артрит, системная красная волчанка, сахарный диабет 1 типа, рассеянный склероз и глютеновая болезнь (цилиакия), страдает 50 млн. человек.

Ревматоидный артрит возникает в результате воспалительного процесса, распространяющегося в организме и поражающего многие ткани и особенно суставы, часто вызывая сильные боли и приводя к деформации пальцев и конечностей. На настоящий момент существует несколько лекарственных препаратов, которые способны лишь немного снизить воспаление и ослабить проявление заболевания.

Новая терапия, разработанная исследователями из Онкологического Института Дана-Фарбер, заключается во введении в организм биологических веществ, блокирующих выделение цитокинов – молекул иммунной защиты, ошибочно направляющих атаку на организм в случае заболевания.

Ученые продемонстрировали, что введение в организм мышей с моделью артрита высокоспецифичных CD8+ Т-регуляторных клеток подавляет реакцию воспаления, повреждающую ткани и суставы. Метод оказался наиболее эффективен, когда CD8+ Т-регуляторные клетки вводились одновременно с белком, запускающим аутоиммунную реакцию, вызывающую артрит. Результаты исследования опубликованы в журнале the Journal of Clinical Investigation.

«Мы обнаружили, что данным способом можем практически полностью подавить заболевание», — расказывает руководитель исследования Харви Кантор (Harvey Cantor ), доктор медицины, руководитель Отделения Онкоиммунологии и СПИДа (Department of Cancer Immunology and AIDS) при Институте Дана-Фарбер.

По сообщению исследователей, введение CD8+ Т-регуляторных клеток в сочетании с низкими дозами метотрексата (традиционно используемого препарата для лечения ревматоидного артрита) даже после нескольких недель с момента развития артрита способно было значительно замедлить течение заболевания.

Новая стратегия также позволила заблокировать развитие артрита, когда исследователи вводили белковые антигены для расширения собственного пула Т-регуляторных клеток мышей, вместо введения клеток извне. Более того, по словам исследователей, результаты позволяют предположить, что разработанная методика является многообещающим терапевтическим подходом и к другим аутоиммунным заболеваниям.

В отличие от действия «вниз по течению» в сложном аутоиммунном каскаде реакций, стратегия, описанная в работе, нацелена «вверх», к тому моменту, где атака начинается с Т-хелперов – иммунных клеток с повышенной активностью, ошибочно реагирующих на «собственные» маркеры на здоровых клетках. Подобные Т-клетки могут становиться хронически гиперактивированными, стимулируя продолжительную атаку антител на ткани организма.

«Новая стратегия лечения, ингибирующая выработку таких цитокинов, как TNF или IL-1, удерживает запуск реакций, непрерывно индуцирующих новые эффекторные Т-клетки и секрецию цитокинов, — отмечает Кантор, — Мы полагаем, что целенаправленное поражение CD4 Т-клеток, инициирующих каскад, может стать более эффективным подходом к лечению ревматоидного артрита».

Т-регуляторные клетки играют важную роль в подавлении иммунного ответа, когда в нем пропадает необходимость, как, например, в случае успешного поражения вирусной или бактериальной инфекции. Ранее Кантором было установлено, что CD8+ Т-регуляторные клетки способны распознавать и устранять сверхактивные CD4 Т-хелперы, несущие маркер Qa-1 у мышей – эквивалент человеческой молекулы HLA-E.

В новых экспериментах группа Кантора показала, что Т-регуляторные CD8+ клетки, распознающие Qa-1, могут быть направлены на ингибирование группы Т-хелперов, вызывающих развитие артрита. Исследователи установили, что CD8+ Т-лимфоциты, распознавшие молекулу Hsp60 на Т-хелперах, несущих Qa-1, были более эффективны в подавлении гипер-реактивных Т-клеток. Ученые показали, что введение антигена Hsp60 мышам в уже запущенную экспансию CD8+ клеток уже существует у животных и замедляет или останавливает развитие заболевания.

На пути к клиническому применению исследователи протестируют новую методику на мышах, несущих иммунные клетки человека, провоцирующие аутоиммунный ответ.

По словам Кантора, они также исследуют возможность использования наночастиц, покрытых комплексом молекул Qa-1/Hsp60 для распространения CD8+ Т-клеток в качестве более обычного метода, который однажды можно будет использовать для лечения заболеваний человека.

Ревматоидный артрит регуляторные клетки

Исследователи из Онкологического Института Дана-Фарбер разработали новую стратегию лечения аутоиммунных заболеваний, позволившую успешно предотвратить развитие ревматоидного артрита у мышей. (фото: © nebari / Fotolia)

По материалам Dana-Farber Cancer Institute

Оригинальная статья:
jianmei W. Leavenworth, Xiaolei Tang, Hye-Jung Kim, Xiaoyang Wang, and Harvey Cantor. Amelioration of arthritis through mobilization of peptide-specific CD8 regulatory T cells. Journal of Clinical Investigation, 2013 DOI: 10.1172/JCI66938

Источник

Содержание:

«В движении жизнь» – это выражение, вероятно, слышали все. Действительно, для осуществления нормальной жизнедеятельности человеку приходится постоянно перемещать свое тело в пространстве. В ходе эволюции организм обзавелся прекрасными элементами, которые обеспечивают данную функцию на высшем уровне. Эти удивительные части тела – суставы. Все кости человека удивительно прочны и упруги по отдельности, что позволяет им выдерживать колоссальные нагрузки. Соединяясь же воедино, они формируют удивительно подвижный скелет, который позволяет выполнять невероятные движения. Все это достигается благодаря слаженной работе массы суставов.

К сожалению, есть заболевания, в результате прогрессирования которых суставы организма поражаются и теряют свою подвижность. В результате у пациента значительно снижается качество жизни. Ревматоидный артрит – очень актуальная проблема современной ревматологии. Это системное заболевание, поражающее соединительную ткань. В результате его развития у пациента поражаются мелкие суставы по эрозивно-деструктивному типу. Во всем мире от данного заболевания страдает около 60 миллионов пациентов, что составляет до 1% от всей популяции.

Еще более усугубляет всю ситуацию то, что врачи не смогли до настоящего времени определить точную причину развития заболевания. Есть отдельные теории и предположения, но ни одна из них не нашла действительно весомого подтверждения. С течением времени же все симптомы болезни неуклонно усугубляются, постепенно приводя к стойкой утрате нетрудоспособности человеком. Примерно в три раза чаще заболевают женщины. Средний возраст пациента при выявлении заболевания – 30-35 лет.

Причины ревматоидного артрита

В настоящее время есть несколько наиболее вероятных этиологических факторов болезни. Каждая версия имеет свои преимущества и недостатки. В целом же все больше медиков склоняются к тому, что ревматоидный артрит – полифакторное заболевание, которое развивается при комбинировании сразу нескольких причин.

— Генетическая предрасположенность – у пациентов с данным диагнозом установлена предрасположенность к нарушениям активности иммунной системы на генетическом уровне. Уже обнаружены некоторые антигены, наличие которых может приводить к изменению гуморального и клеточного иммунитета вследствие воздействия некоторых инфекций. Также можно проследить повышенную вероятность развития ревматоидного артрита у людей, ближайшие родственники которых также болели ним.

— Инфекционные агенты, способные в результате своих специфических свойств вызывать изменения в иммунитете человека, в результате чего собственные защитные факторы атакуют свою соединительную ткань. На роль этих возбудителей выдвигаются: вирус Эбштейн-Бара, ретровирусы, возбудители краснухи, герпеса, цитомегаловирус, микоплазмы. У врачей есть некоторые доказательства в пользу этой гипотезы:

У 80% пациентов выявляются повышенные титры антител к вирусу Эбштейн-Бара.
В лимфоцитах больных ревматоидным артритом Эбштейн-Бара выявляется намного чаще, чем у здоровых людей.

Выше были указаны факторы, которые создают предпосылки для развития заболевания. Выделяют также пусковые факторы, которые провоцируют его проявление у конкретного пациента в определенное время.

Переохлаждение.
Повышенное воздействие солнечного света (гиперинсоляция).
Интоксикация, в том числе и токсинами микроорганизмов.
Бактериальная инфекция.
Прием некоторых лекарственных препаратов.
Нарушение функции эндокринных желез.
Эмоциональное перенапряжение и стрессы.

Что интересно, кормление грудью на протяжении двух лет и более снижает вероятность развития ревматоидного артрита в два раза.

Механизм развития ревматоидного артрита

Установлено, что при воздействии одного или комбинации провоцирующих факторов в организме пациента запускает неверная иммунная реакция. Собственные клетки вырабатывают вещества, которые вызывают повреждение синовиальной оболочки суставов. Сначала развивается синовиит, который впоследствии переходит в пролиферативную стадию и вызывает повреждение самого хряща и костей.

Также иммунитет вырабатывает патологические цитокины, которые обладают рядом отрицательных свойств:

провоцируют выработку в повышенном количестве провоспалительных факторов, способствующих дальнейшему прогрессированию заболевания;
активирую некоторые ферменты, которые способны разрушать хрящ, покрывающий сустав и обеспечивающий эластичное скольжение поверхностей;
поставляют на мембраны тучных слеток специальные молекулы, которые заставляют эти лейкоциты проявлять аутоиммунное действие;
привлекают в став дополнительные иммунокомпетентные клетки, которые также отрицательно сказываются на течении заболевания в данном случае;
усиление ангиогенеза, что позволяет сосудам прорастать в хрящ и облегчает для агрессивных факторов попадание вглубь хрящевой ткани.

Классификация ревматоидного артрита

Есть несколько критериев, по которым классифицируется данное заболевание.

Клинико-анатомические формы

Ревматоидный артрит (олигоартрит, моноартрит, полиартрит) – форма заболевания, при котором происходит поражение исключительно суставов, а другие органы нормально функционируют без нарушения функции.
Ревматоидный артрит с системными проявлениями – дополнительно аутоиммунные процессы затрагивают серозные оболочки организма (перикард сердца, плевру), легкие, кровеносные сосуды, почки, нервную систему, вызывает отложение во внутренних органах патологического белка – амилоида.
Ревматоидный артрит, сочетающийся с деформирующим остеоартрозом, ревматизмом.
Ювенильный ревматоидный артрит.

Характеристика с точки зрения иммунологии

В зависимости от того, выявляется ли ревматоидный фактор в крови пациента, все случаи заболевания делят на серопозитивные и серонегативные. Это имеет большое значение для врачей во время диагностики и планирования предстоящего лечения.

Течение заболевани

Медленно прогрессирующее – заболевание на протяжении многих лет медленно переходит на другие суставы, больные сочленения не сильно повреждаются.
Быстро прогрессирующее – болезнь очень часто обостряется, постепенно вовлекая все больше суставов. Суставные поверхности претерпевают значительные изменения в худшую сторону. Лечение не дает большого эффекта.
Без заметного прогрессирования – наиболее благоприятная форма. С которой пациент может прожить всю жизнь, сохранив достаточно высокое качество жизни.

Рентгенологическая стадия заболевания

Околосуставной остеопороз – уменьшение плотности костной ткани за счет снижения содержания в ней кальциевых солей.
Остеопороз, дополняющийся незначительным снижением суставной щели.
Сужение суставной щели и остеопороз дополняются множественными узурами.
Ко всему указанному выше присоединяются костные анкилозы – главная и самая стойкая причина снижения подвижности вплоть до полного ее отсутствия.

Узуры – это глубокие эрозии на суставной поверхности хрящей.

Степень функциональной недостаточности опорно-двигательного аппарата

0 – пациент может совершать все движения в полном объеме.
1 – человек не может в полной мере выполнять все движения, которые обеспечивают ему возможность выполнять свои профессиональные обязанности.
2 – пациент не может трудиться за счет утраты профессиональной трудоспособности.
3 – человек не может самостоятельно себя обслуживать в полной мере.

Симптомы ревматоидного артрита

На начальных этапах заболевание протекает без яркой клинической картины. Пациент может годами и не подозревать о том, что у него ревматоидный артрит. Ведущим клиническим проявлением болезни является суставной синдром.

Утренняя скованность – специфическое проявление заболевания, на котором пациент не заостряет внимания. Во время сна синовиальные оболочки суставов несколько воспаляются за счет снижения секреции глюкокортикоидов в ночное время. Иногда пациенты просто не могут, нормально снять с себя одеяло. Спустя примерно час все симптомы проходят, и человек может активно двигаться.
Периодические боли в суставах, снижение аппетита, усталость, похудание – все это можно отметить в продромальном периоде.
Острые боли в суставах, лихорадка – вот так у пациента начинается болезнь. Чаще всего поражаются суставы кистей и стоп, запястья, коленные и локтевые. Другие сочленения поражаются реже. Около сустава отмечается отек, а поверхность кожных покровов имеет более высокую температуру, чем на остальном теле. Также область сустава гиперемирована за счет протекания воспалительных процессов.
При пальпации суставы болезненны, движение в них ограничено. По мере прогрессирования болезни пролиферативные процессы начинают преобладать, и может происходить значительное ограничение подвижности, деформация и подвывих суставов.
Ревматоидные узелки – специфическое проявление заболевания, при котором на разгибательной поверхности сустава можно пальпировать плотные подкожные образования. Этот признак является одним из важных диагностических критериев ревматоидного артрита.

Также у пациента могут поражаться практически все органы в теле, в зависимости от степени активности процесса, но это отмечается относительно редко.

Диагностика ревматоидного артрита

Лабораторные исследования

Общий анализ крови – выявляют анемию, увеличение скорости оседания эритроцитов, увеличение количества лейкоцитов.
Биохимическое исследование крови – позволяет определить степень активности воспалительного процесса.
Иммунологическое исследование крови – может определяться ревматоидный фактор, иногда обнаруживаются иммунные комплексы.

Инструментальная диагностика

Рентгенологическое исследование суставов – в классификации описаны все критерии, которыми руководствуются врачи при выставлении рентгенологической стадии заболевания.
Радиоизотопное исследование – вводимый элемент активно накапливается в пораженных суставах, а нормальная синовиальная ткань привлекает не так много атомов.
Пункция сустава и исследование синовиальной жидкости.
В самых тяжелых случаях – биопсия участка синовиальной оболочки.

Ревматоидный артрит: лечение

Системное лечение данного заболевания предусматривает использование следующих основных групп препаратов:

нестероидные противовоспалительные вещества;
базисные препараты;
гормональные вещества (глюкокортикоиды);
биологические агенты.

Нестероидные противовоспалительные вещества

Эти лекарства уже относительно давно хорошо себя зарекомендовали в лечении ревматоидного артрита и до сих пор являются лечебными средствами первой линии. Они позволяют относительно быстро купировать острые проявления заболевания и иногда добиться наступления стойкой ремиссии – состояния, при котором симптомы болезни отсутствуют, и пациент может жить полноценной жизнью.

Если пациент попадает к ревматологу в острый период заболевания, то одними только нестероидными противовоспалительными препаратами не обходятся – дополняют их высокими дозами глюкокортикоидов. Этот способ лечения называется пульс-терапией.

Эффект достигается за счет блокирования циклооксигеназы – фермента, благодаря которому в норме арахидоновая кислота распадается с образованием простагландинов и прочих биологически активных веществ, играющих важное значение в развитии воспалительной реакции.

Более старые препараты инактивируют циклооксигеназу-1, за счет чего при передозировке может происходить нарушение функции почек, печени, развиваться энцефалопатия. Современные препараты, используемые для лечения ревматоидного артрита, имеют большую селективность и не так опасны, поэтому пациентам нечего опасаться.

Врачи избегают комбинирования нестероидных противовоспалительных препаратов друг с другом, поскольку в таком случае значительно повышается вероятность развития у пациента побочных реакций, а вот лечебный эффект остается практически неизменным.

Базисные препараты для лечения ревматоидного артрита

Наиболее популярными и эффективными лекарствами для лечения ревматоидного артрита в настоящее время являются: препараты золота, метотрексат, лефлуномид, пеницилламин, сульфасалазин.

Есть также средства резерва: циклофосфан, азатиоприн, циклоспорин – они используются тогда, когда основные препараты не дали желаемого эффекта.

Еще относительно недавно врачи предпочитали постепенно наращивать дозу препарата, получаемую пациентом (принцип пирамиды). В настоящее время доказано, что при начале лечения с использованием высоких доз можно добиться более впечатляющих результатов за счет изменения характера течения заболевания. Только что обнаруженный ревматоидный артрит характеризуется практически полным отсутствием изменений в суставах пациента и высокой вероятностью наступления длительной ремиссии.

Если на протяжении первых месяцев заболевания лечение базисными препаратами не приносит желаемого эффекта, то врачи комбинируют их с глюкокортикоидами. Гормональные препараты снижают активность воспалительного процесса и позволяют подобрать эффективную базисную терапию. Считается, что врачи должны подобрать эффективное лечение ревматоидного артрита препаратами данной группы за полгода.

В процессе лечения пациент должен периодически проходить медицинский осмотр на предмет наличия побочных эффектов от приема препаратов и оценки степени активность самого заболевания.

Глюкокортикоиды

Данная группа препаратов может использоваться по-разному.

В виде пульс-терапии – прием пациентом высоких доз препарата в сочетании с веществами базисной терапии заболевания. Это позволяет очень быстро снизить активность процесса и убрать воспалительные явления. При этом курс приема препарата не может быть длительным ввиду высокой вероятности развития побочных эффектов.
В виде курсового лечения с целью угнетения воспалительной реакции при неэффективности других веществ. В данном случае доза значительно отличается в меньшую сторону, а медики стараются подобрать ее таким образом, чтобы пациент принимал минимум гормона, который при этом окажет необходимое действие.
Локальная терапия – в составе мазей, которыми смазывают пораженные суставы. Показанием в большинстве случаев является олигоартрит или моноартрит крупных суставов. Также использоваться они могут при наличии противопоказаний к системному лечению гормонами и значительным преобладанием местных симптомов над общими.
Внутрисуставное введение геля, содержащего в своем составе гормональные препараты. Это позволяет на относительно длительное (до месяца) время обеспечить непрерывное воздействие препарата на поврежденную суставную поверхность.

Биологические средства

Моноклональные антитела к некоторым цитокинам обеспечивают нейтрализацию фактора некроза опухолей, который в случае ревматоидного артрита провоцирует поражение собственных тканей.

Также есть исследования, предлагающие использовать в качестве лечения ревматоидного артрита регуляторы дифференцировки лимфоцитов. Это позволит избежать повреждения синовиальных оболочек Т-лимфоцитами, которые неверно «направляются» в суставы иммунитетом.

Другие лечебные мероприятия

Физиотерапевтические процедуры.
Профилактика остеопороза.
Лечебная гимнастика в период ремиссии.
Хирургическая коррекция патологии суставов.

Источник