Резистентная форма ревматоидного артрита

Комбинированная базисная терапия

Одним из своеобразных подходов к лечению резистентных форм РА является попытка патогенетически обоснованного сочетанного назначения базисных препаратов [Сигидин Я. А., Жуков­ская Г. Н., 1990]. Этот принцип терапии, до настоящего времени целенаправленно не разрабатывавшийся, представляется нам оправданным с точки зрения современных представлений о меха­низме действия антиревматоидных базисных средств.

Накоплен­ный за последние годы материал позволяет считать, что наиболее вероятным общим компонентом в механизме лечебного влияния этих средств является иммунодепрессия. Однако характер и мас­штабы иммунодепрессивного эффекта, как и конкретные пути его достижения, у разных препаратов совершенно различны. Антиметаболиты и алкилирующие средства вызывают иммунодепрессию в связи с универсальным цитостатическим действием, распростра­няющимся и на клетки иммунокомпонентной системы.

Препараты золота и хинолиновые производные тормозят взаимодействие Т-лимфоцитов и макрофагов за счет избирательного подавления функции последних. При этом воздействие золота более выражено. D-пеницилламин угнетает указанное взаимодействие, ингибируя функцию Т-хелперов. Левамизол тормозит патологическую эффекторную функцию иммунокомпетентных клеток благодаря активированию нормальных киллеров и макрофагов, т. е. осуществляет «иммунодепрессию посредством иммуностимуляции».

Поскольку точки приложения различных базисных средств оказываются, та­ким образом, различными, то становится очевидной целесообраз­ность последовательной замены различных препаратов этой груп­пы в случае их недостаточной эффективности. Отсутствие замет­ного улучшения при назначении одного из таких препаратов по­зволяет предположить, что те звенья иммунных реакций, на кото­рые влияет данное лекарство, не играют ведущей роли в развитии болезни у конкретного больного.

Принципиальные различия в механизмах действия базисных средств опровергают, в частности, мнение некоторых авторов, считающих, что в случае отсутствия лечебного действия D-пеницилламина его замена препаратами зо­лота также не приведет к улучшению, и наоборот. В то же время все сказанное не опровергает огромный клинический материал, свидетельствующий, что среди базисных препаратов наиболее вы­сокий терапевтический результат достигается при назначении со­единений золота и цитостатических иммунодепрессантов.

По-видимому, их механизм действия оказывается адекватным тем осо­бенностям иммунопатологии, которые встречаются при РА с наи­большей закономерностью и имеют относительно большее значе­ние в развитии болезни.

В прошлом предпринимались отдельные попытки одновремен­ного применения препаратов золота и хинолиновых производных, но они получили отрицательную оценку в связи с незначительным нарастанием лечебного эффекта и опасением суммирования воз­можных осложнений. В 80е годы вновь появились единичные работы, посвященные изучению эффективности комбинированной базисной терапии. Каждая из них заслуживает серьезного внима­ния.

Т. Bunch и соавт. (1984) провели у 56 больных быстро про­грессирующим РА двухлетнее двойное слепое клиническое изуче­ние D-пеницилламина в средней суточной дозе 7 мг/кг и плаквенила (2,2 мг/кг) при их раздельном и комбинированном назначе­нии. Через б мес непрерывной терапии значительное улучшение среди лечившихся D-пеницилламином было достигнуто у 43% больных, плаквенилом — у 17%, их комбинацией — у 29%.

Таким образом, комбинация D-пеницилламина и плаквенила оказа­лась явно нецелесообразной. Аналогичное заключение может быть сделано по итогам работы Т. Gibson и соавт. (1986), сопоставив­ших результаты назначения D-пеницилламина, хлорохина и их сочетанного применения. Через 12 мес лечения количество улуч­шившихся показателен было приблизительно одинаковым во всех 3 группах.

Кроме того, частота побочных эффектов при комбини­рованной терапии была максимальной. При сравнении клинической эффективности сульфасалазина (2 г/сут) и сочетания этого пре­парата с D-пеницилламином (500 мг/сут) оказалось, что комби­нация данных базисных средств, хотя и привела к несколько более высокому терапевтическому результату, чаще вызывала побочные эффекты [Taggart A. et al., 1987].

Более определенные указания на преимущества сочетанной базисной терапии РА получены в работах авторов, использовавших комбинации иммунодепрессивных препаратов. Так, D. McCarty и G. Carrera (1982) в открытом исследовании изучали эффектив­ность и переносимость комбинированной терапии малыми дозами разных иммунодепрессантов у 17 больных с тяжелым прогресси­рующим РА в течение 27 мес.

Средние суточные дозы циклофосфамида, азатиоприна и плаквенила составили соответственно 38,5, 55 и 221 мг. На фоне комбинированной терапии отмечалось до­стижение клинической ремиссии у 7 больных, у 5 из которых на­блюдалась полная (клинико-лабораторная) ремиссия. Доза преднизолона была заметно уменьшена у 9 из 10 больных. Особенно важно, что у 9 больных произошла рекортикация костных эрозий.

Побочные эффекты были мало выраженными и не требовали от­мены лечения, за исключением 4 больных, которые длительное время принимали кортикостероиды. На основании своих материа­лов авторы полагают, что комбинированная терапия малыми до­зами цитостатических препаратов, каждый из которых эффек­тивен при раздельном назначении только в больших дозах, может дать заметный суммарный эффект без нарастания побоч­ных реакций. В то же время они пришли к выводу, что данную схему вследствие плохой переносимости не следует рекомендо­вать больным, длительно получающим гормональную терапию.

В рандомизированном исследовании N. Tiliakos (1986) сочетанная терапия плаквенилом (400 мг/сут) и низкими дозами цитостати­ческих препаратов (циклофосфамид 25 мг/сут и метотрексат 5 мг/нед) у больных РА, не поддающихся лечению препаратами золота и D-пеницилламином, оказалась наиболее эффективной и хорошо переносимой. Сравнение проводилось между тремя груп­пами. Первая группа (12 больных) получала указанную комбина­цию препаратов, вторая группа (9 больных) — метотрексат (10—15 мг/нед) и третья (9 больных) —неиммунодепрессивные базисные препараты.

Через 16—25 мес в первой группе отмеча­лось улучшение клинических и лабораторных показателей у 50—90%, у 7 больных произошла рентгенологическая рекорти­кация эрозий. Во второй группе показатели улучшились у 30—40%, а в третьей группе состояние больных осталось без изме­нений. Кроме того, заметное улучшение при комбинированной терапии наступало значительно быстрее, чем в других группах.

Общей чертой всех рассмотренных выше работ является эмпи­рический принцип сочетания различных базисных препаратов. Авторы исходили из предпосылки об «арифметическом» сумми­ровании свойств лекарственных средств, что в ряде случаев не подтвердилось. Кроме того, даже при положительных результатах терапии происходило суммирование также побочных реакций.

На основании приведенных выше представлений о гетерогенном влия­нии базисных средств на иммунный процесс мы полагали, что базисная терапия может быть существенно усовершенствована за счет целенаправленного назначения препаратов с принципиально различным, но «комплементарным» механизмом действия, по­скольку при этом влияние на патологический процесс оказывается более разносторонним.

В подобных случаях можно ожидать, что больные, резистентные к каждому препарату в отдельности, ока­жутся чувствительными к их комбинации. Теоретически обосно­ванным нам представляется, в частности, сочетание препаратов золота и метотрексата. Будучи одними из самых эффективных базисных средств, они в то же время обладают качественно раз­ным механизмом лечебного действия. Метотрексат представляет собой фазоспецифичный иммунодепрессант, тормозящий клеточ­ные и гуморальные иммунные реакции за счет угнетающего влия­ния на развитие лимфоцитов в фазу синтеза.

Препараты золота имеют иную направленность действия, тормозя главным образом функцию макрофагов. Поскольку макрофаги играют ключевую роль как в иммунных реакциях, так и в хроническом воспалении, золото способно оказывать одновременное тормозящее влияние на эти оба патологических процесса. Таким образом, сочетанное назначение препаратов золота и метотрексата может привести к качественному синергизму обоих препаратов за счет влияния на различные линии иммунокомпетентных клеток (макрофагальные, лимфоидные), на их взаимодействие и на собственно воспалитель­ный процесс, т. е. на основные патогенетические этапы РА.

Для проверки изложенных теоретических представлений мы провели рандомизированное исследование комбинации ауранофина (6 мг в день) и метотрексата (5 мг в неделю) в сопоставлении с монотерапией ауранофином в той же дозе и метотрексатом (7,5 мг в неделю). Результаты подтвердили преимущество комби­нированного назначения препарата золота и метотрексата по срав­нению с отдельным назначением каждого из этих лекарственных средств как по лечебному эффекту, так и по переносимости.

По­следнее обстоятельство требует специального рассмотрения, по­скольку опасения суммирования побочных эффектов всегда были основным возражением против комбинации базисных препаратов. Мы полагаем, что в условиях приведенных выше наблюдений мягкое иммунодепрессивное действие метотрексата могло быть основной причиной уменьшения частоты аллергических осложнений ауротерапии.

Полученные результаты служат серьезным ос­нованием для отказа от сложившейся традиции назначать боль­ным РА при любых обстоятельствах только один базисный препа­рат. Комбинированная базисная терапия может послужить одной из предпосылок дальнейшего улучшения результатов антиревматоидной терапии больных с наиболее резистентными формами болезни.

Сигидин Я.А.

Опубликовал Константин Моканов

Аферез

Под аферезом в соответствии с буквальным значением тер­мина понимается удаление Какого-либо компонента циркулирую­щей крови. По существу рассмотренный выше дренаж грудного лимфатического протока также может рассматриваться как сво­еобразный вариант афереза. Создание усовершенствованных се­параторов сделало в настоящее время возможным удаление из кровотока как определенных количеств плазмы, так и избиратель­ноклеточных элементов.

При РА, не поддающемся классическому современному лечению, внимание исследователей привлекают по­тенциальные терапевтические возможности удаления циркулирую­щих иммунных комплексов (посредством плазмафереза) и лимфо­цитов (лимфоцитафврез), поскольку и тем, и другим принадлежит важная роль в развитии болезни.

Плазмаферез при РА осуществляется по разным схемам, но чаще проводится 2 раза в неделю в течение 3 нед. За одну про­цедуру обычно удаляется 40 мл плазмы/кг массы тела, но не бо­лее 3 л. Этот объем восполняется внутривенным введением альбу­мина и изотонического раствора натрия хлорида. Первые сооб­щения о результатах плазмафереза были весьма оптимистически­ми, но и в них обращалось внимание на кратковременность достигнутого улучшения.

Однако в контролируемых исследованиях, в том числе двойных слепых [Wallace D. et al., 1982; Dwosh J. et al., 1983], плазмаферез оказался неэффективным. Кроме того, степень клинического улучшения не обнаружила параллелизма со снижением уровня циркулирующих иммунных комплексов. Нельзя не учитывать также, что при плазмаферезе организм теряет боль­шой комплекс веществ (гормоны, факторы свертывания, электро­литы, естественные регуляторы воспаления и болевого восприятия и др.), в связи с чем результат оказывается трудно предсказуе­мым.

В то же время плазмаферез определенно показан больным РА с высоким содержанием криоглобулинов и особенно с синдро­мом повышенной вязкости крови. Те же соображения относятся и к гемосорбции — популярному у нас методу экстракорпоральной терапии, при котором кровь пропускается через колонки с адсор­бентами, после чего возвращается в кровоток. Неспецифичность «очищения» крови от патогенных факторов при этом представля­ется еще большей, чем при плазмаферезе.

Лимфоцитаферез в контролируемом рандомизированном иссле­довании J. Karsh и соавт. (1981) дал умеренный положительный эффект. Больные получили от 13 до 16 процедур в течение 5 нед (по 2—3 в неделю). У каждого больного за это время было удалено в среднем 137 млрд лимфоцитов, а в периферической крови их количество снизилось в среднем с 2100 до 900 в 1 мм3.

По сравнению с контрольной группой, где применялись «плацебопроцедуры», достоверно уменьшилось количество воспаленных суставов, но существенно не изменились боль, утренняя скованность, сила кисти и количество болезненных суставов. Своеобразно, что в открытом исследовании этих же авторов (1979) результаты оцени­вались более оптимистически.

Лечебный эффект дренирования грудного лимфатического про­тока превосходит эффект лимфоцитафереза, хотя при обоих ме­тодах из организма удаляются лимфоциты. По-видимому, это связано не только с тем, что при дренировании протока обычно удаляется большее число клеток в течение более длительного вре­мени, но и с тем, что это удаление происходит постоянно. Тем самым устраняется возможность для периодического нарастания количества лимфоцитов (что по принципу «рикошета» происходит после каждой процедуры лимфоцитафереза) с перспективой про­явления их патогенного влияния.

Одновременное удаление из крови плазмы и лимфоцитов с теоретических позиций кажется особенно оправданным, поскольку при этом можно ожидать сочетанного устранения гуморальных и клеточных повреждающих факторов. Реальные результаты, од­нако, оказались противоречивыми. Существуют 2 двойных слепых исследования лимфоплазмафереза.

В одном из них D. Wallace и соавт. (1982) отметили улучшение после 9 процедур. В то же время W. Verdickt и соавт. (1983) на большем контингенте не обнаружили достоверного клинического эффекта по сравнению с контрольной группой. Среди больных, получавших лимфоплазма ферез, заметно уменьшались показатели СОЭ, С-реактивного бел­ка и IgG, но уже через 5 нед после окончания цикла терапии они повысились до исходного уровня.

Таким образом, объективная оценка методов афереза (осо­бенно плазмафереза) побуждает отнестись к ним с известным скепсисом. Энтузиазм их первоначального использования сменил­ся определенным разочарованием. До последнего времени под­черкиваются положительные результаты и остаются в тени не­редкие случаи слабого или очень кратковременного лечебного эф­фекта, отсутствия улучшения и даже клинического ухудшения. К этому следует добавить очень высокую стоимость процедур и сложность их проведения.

Необходимо учитывать также воз­можность побочных эффектов (анемия, геморрагический диатез, тромбозы, задержка жидкости с гиперволемией, колебания уровня электролитов в крови, снижение уровня АД), хотя они и наблю­даются редко. В терапии больных РА эти методы вряд ли займут значительное место, хотя и сохранят несомненное значение по специальным показаниям (типа синдрома повышенной вязкости крови).

Общее облучение лимфоидной ткани

Этот метод может рассматриваться как «последнее прибежи­ще» в терапии особо тяжелого РА, не поддающегося остальным лечебным воздействиям. Первые наблюдения были опубликованы сравнительно недавно [Kotzin В. et al., 1981; Trentham D. et al., 1981 ]. Облучались основные группы лимфатических узлов (шей­ные, подмышечные, медиастинальные, корней легких, поддиафрагмальные, включая парааортальные, подвздошные, паховобедренные), вилочковая железа и селезенка.

Первые из указанных авторов назначали суммарную дозу 2000 рад за 5—б нед без дли­тельных перерывов (больные облучались 4—5 дней в каждую неделю); вторые—3000 рад в течение 13—15 нед, включая двухнедельные перерывы. Достоверное улучшение через 6 мес было достигнуто у 80% больных, причем у большинства оно дли­лось около года. Среди работ, подтвердивших впоследствии эти ре­зультаты, особенно важно выделить два рандомизированных двой­ных слепых исследования.

В одном из них S. Strober и соавт. (1985) сопоставили у 26 больных результаты общего облучения лимфоид­ной системы в дозах 2000 и 200 рад. Лечебный эффект большей дозы оказался достоверно выше и сопровождался заметным улуч­шением клинических и иммунологических показателей. J. Hanly и соавт. (1986) в аналогичном исследовании сравнили эффектив­ность доз 2000 и 750 рад у 20 больных.

Достоверное улучшение было отмечено в обеих группах, причем через 6 мес существенное уменьшение припухлости суставов произошло только в группе, получившей 750 рад. Эти результаты позволяют надеяться, что в особо тяжелых случаях РА вынужденное применение облучения лимфоидной ткани может проводиться в меньших дозах по срав­нению с используемыми ранее.

В результате облучения изменяются в основном клеточные иммунологические показатели: развивается длительная лимфопения, причем особенно уменьшается количество Т-хелперов; сни­жается также пролиферативная реакция лимфоцитов в ответ на воздействие митогенов. В то же время заметных изменений в гуморальных иммунологических показателях (содержание РФ, иммунных комплексов, ядерных антител, иммуноглобулинов) не отмечалось.

Побочные эффекты общего облучения лимфоидной ткани встречаются часто и могут быть тяжелыми. Слабость и утомляе­мость, нередко сочетающиеся с желудочно-кишечными расстрой­ствами, возникают почти у каждого. Весьма часты также анорексия, ксеростомия с потерей зубов и облысение. Среди прочих тя­желых осложнений необходимо отметить значительное похудание, признаки угнетения костного мозга (прежде всего лейкопению) и особенно инфекции (как бактериальные, так и вирусные типа опоясывающего лишая).

Существует мнение об отрицательном влиянии облучения на коронарную патологию. Описаны сравни­тельно частые летальные осложнения. К ним относятся сепсис (в 3 случаях), инфаркт миокарда, острая сердечнолегочная не­достаточность.

Побочное действие облучения лимфоидной системы у боль­ных РА наблюдается заметно чаще, чем при лимфогранулематозе.

Таким образом, несмотря на лечебный эффект этого метода терапии, он вряд ли может рассчитывать на широкое внедрение в ревматологию, поскольку сопровождается значительной частотой осложнений и высокой смертностью. Весьма возможно, что мень­шие дозы облучения приведут к лучшей переносимости.

Однако при этом может возрасти риск поздних онкогематологических осложнений, поскольку малые дозы, не уничтожая стволовые клетки, могут вызвать в них соответствующие мутации. Как и дре­наж грудного лимфатического протока, облучение лимфоидной ткани способствовало лучшим представлениям о патогенезе РА, в частности об особенно важной роли клеточных (именно Т-клеточных) иммунных реакций в развитии болезни.

Сигидин Я.А.

Опубликовал Константин Моканов