Роль цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита
Текст работы размещён без изображений и формул.
Полная версия работы доступна во вкладке «Файлы работы» в формате PDF
Хорошо известно, что ЮРА является хроническим аутоиммунным воспалительным заболеванием, приводящим к прогрессирующему повреждению и разрушению суставов. Патологический процесс при этом начинается в синовиальной оболочке сустава.
Развитие ЮРА провоцируется множеством экзогенных и эндогенных антигенных факторов, действующих на фоне наследственной предрасположенности и постоянно поддерживающих аутоиммунный ответ на компоненты синовиальной оболочки.
Большинство специалистов полагают, что ревматоидный артрит развивается вследствие генетической предрасположенности к артритогенным антигенам, приводящей к нарушению иммунной аутотолерантности и развитию хронического воспаления. Считается, что этот механизм сопровождается активацией хелперных Т-клеток CD4+ и локальным высвобождением медиаторов воспаления и цитокинов, что приводит к разрушению сустава [1].
CD4+ Т-клетки играют центральную роль в инициации и сохранении хронического аутоиммунного ответа, характерного для ревматоидного воспаления.
Вероятно, провоспалительные цитокины ответственны за часть клинических симптомов во всех типах ЮРА. Эффективность биологической терапии в блокировании действия этих цитокинов у пациентов с ЮРА свидетельствует о том, что они играют фундаментальную роль в воспалении.
Генетическая основа ЮРА непростая, но считается, что у родных братьев или сестер риск рецидива развития этой болезни приблизительно в 15 раз чаще [3]. На сегодняшний день существует два генетических фактора риска: главный комплекс гистосовместимости (HLA) и ген PTPN22.
Доказано, что с ревматоидным артритом ассоциируется специфические аллели HLA-DRB1, которые имеют общую последовательность аминокислот в третьей гипервариабельной области b-цепи, обуславливающей форму эпитопа. Эпитоп расположен на антигенсвязывающем участке молекулы DR. Этот участок является специфическим местом связывания антигена (ов), что лежит в основе воспалительного синовита.
Ген PTPN22 кодирует белок Lyp — тирозиновую фосфатазу лимфоцитов, взаимодействующую с сигнальной молекулой цитоплазматической с-Src тирозинкиназы (Csk). Мутации в данном гене повышают каталитическую активность Lyp. Все это приводит к увеличению отрицательной регуляции активации Т-лимфоцитов [4].
Важную роль в патогенезе болезни играют цитруллинированные белки, образующиеся в организме. Цитрулинированный белок выполняет роль антигена и индуцирует выработку аутоантител. Аутоантитела, в свою очередь, обуславливают повреждающее действие на суставы.
По данным недавних исследований, причиной развития аутоиммунных заболеваний может быть и кишечная микробиота [5].
Также в патогенезе ЮРА участвуют цитокины, среди которых важная роль принадлежит интерлейкину 1. Кроме этого, и многие другие цитокины могут быть вовлечены в патогенез ЮРА, включая фактор некроза опухолей альфа (TNF-α) и различные виды интерлейкинов (IL): IL-1a, IL-1b, IL-6, IL-7, IL -15, IL-17A, IL-17F, IL-18, IL-21, IL-23, IL-32 и IL-33.
Связывание цитокинов с рецептором через ряд промежуточных стадий приводит к активации транскрипции определенных генов. Основными семействами факторов транскрипции являются AP-1 (с-fos, c-jun), ядерный фактор «каппа-би» (NF-kB), митоген-активируемая протеинкиназа p38 (p38 MAПK), а также переносчики сигнала и активаторы транскрипции (signal transducers and activators of transcription — STAT) [10].
Центральная роль в патогенезе ЮРА, вероятно, принадлежит антигенспецифическим Т-клеткам. Т-клеточные инфильтраты состоят преимущественно из Т- лимфоцитов CD4+ и Т-клеток памяти.
CD 4+ лимфоциты стимулируют В-клетки, моноциты, макрофаги и фибробласты для получения иммуноглобулинов и провоспалительных цитокинов (IL-1, TNF- α, IL-6, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-21, IFN-γ). Провоспалительные цитокины действуют локально, но также имеют системные эффекты, например, оказывая влияние на продуцирование белков острой фазы, развитие анемии, заболеваний со стороны сердечно-сосудистой системы.
Активированные В-клетки продуцируют иммуноглобулины, включая ревматоидный фактор (RF) и антинуклеарные антитела (ANA).
Точная роль RF остается неизвестной, но она может включать активацию комплемента путем образования иммунных комплексов. Циркулирующие иммунные комплексы являются маркерами активности заболевания, повреждают эндотелий сосудов и окружающие ткани, в частности синовиальную оболочку сустава.
Активированные макрофаги, лимфоциты и фибробласты, а также их продукты, включая сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и остеопонтин стимулируют ангиогенез [6].
У большинства пациентов с ЮРА в синовиальной жидкости или ткани обнаруживаются TNF-α и IL-1. Эти провоспалительные цитокины продуцируются активированными моноцитами, макрофагами, а также синовиальными фибробластами. Считается, что именно TNF-α и IL-1 имеют большое значение в разрушении хряща.
IL-6 представляет собой многофункциональный цитокин, который имеет широкий спектр биологического действия в различных клетках-мишенях и регулирует иммунную реакцию, синтез белков острой фазы, гемопоэз и обмен веществ в костной ткани.
Стимулируя гепатоциты, IL-6 индуцирует образование белков острой фазы, в частности C-реактивный белок (CRP). Кроме этого, IL-6 стимулирует секрецию гепсидина, который уменьшает всасывание железа и ингибирует его высвобождение из макрофагов, что приводит к дефициту железа и развитию анемии. Таким образом, под влиянием IL-6 активизируются ферментные системы, разрушающие хрящ.
IL-17 продуцируется клетками Th17 и индуцирует массивную тканевую реакцию из-за широкого распределения рецепторов к этому цитокину. IL-17 в значительных количествах присутствует в воспалённом синовиуме и в небольших количествах в периферической крови пациентов с ЮРА. K. Nistala и соавт. (2008) обнаружили высокий уровень Th17 и IL-17 A в суставах детей с ЮРА [7].
Полагают, что IL-17 играют ключевую роль в аутоиммунном воспалении [8]. IL-17 стимулирует синовиоциты и макрофаги, которые продуцируют провоспалительные молекулы, например TNF-α и IL-1 и синергирует с этими цитокинами для увеличения IL-6 и IL-8. Кроме того, IL-17 вносит непосредственный вклад к совместному разрушению, путем регулирования матриксных металлопротеиназ и стимулирует остеокластогенез посредством активации рецептора индукции ядерного фактора-κB (RANKL).
Существуют также и противовоспалительные цитокины. Наиболее изученными являются 2 противовоспалительных цитокина, связанных с ЮРА, это IL-10 и IL-4. Известно, что почти все клетки как врожденного, так и адаптивного иммунитета могут экспрессировать IL-10, включая дендритные клетки (DC), макрофаги, тучные клетки, естественные киллерные клетки (NK), эозинофилы, нейтрофилы, B-клетки , CD8 + T-клетки и TH1, TH2 и TH17 CD4 + T-клетки [9]. IL -10 способен ослаблять патологическое аутоиммунное воспаление путем ингибирования различных аспектов иммунного ответа. IL-10 ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов макрофагами, таких как IL-1β, IL-6, IL8, IL-12 и THF-α. В Т-клетках IL-10 ингибирует продукцию IL-2 и IFN-γ, а также блокирует пролиферацию Т-клеток. Таким образом, IL-10 может быть эффективным средством подавления хронического аутоиммунного воспаления у человека путем противодействия провоспалительной активности, опосредованной IFN-γ.
IL-4 обнаружен как продукт Т-клеток, отличный от IL-2, который может стимулировать пролиферацию и дифференцировку В-клеток, обработанных анти-Ig-M, в клетки, секретирующие IgG.
IL-4 ингибирует резорбцию кости, воздействуя как на активность остеокластов, так и на выживаемость, и уменьшает самопроизвольную секрецию провоспалительных цитокинов и иммуноглобулина в кусочках культур ex-vivo из ревматоидной синовиальной мембраны. Кроме того, IL-4 подавляет поверхностную экспрессию CD5 на B-клетках и ингибирует спонтанную продукцию ревматоидного иммуноглобулина и IgM у пациентов с ревматоидным артритом.
IL-4 продуцируется активированными Т-клетками, тучными клетками, Nk-клетками, базофилами и эозинофилами. Важное значение в регулировании иммунных реакций имеет его способность подавлять активацию и воспалительные функции моноцитов и макрофагов. IL-4 увеличивает экспрессию молекул МНС класса II и некоторых ингибиторов цитокинов, таких как антагонист рецептора к IL-1 (IL-1Ra).
Таким образом, гиперпродукция провоспалительных цитокинов лежит в основе неоангиогенеза, повреждения синовиальной оболочки сустава, хряща (а впоследствии и кости), также в основе развития системных проявлений болезни и трансформации острого иммунного воспаления (свойственного ранней стадии ювенильного артрита) в хроническое с развитием паннуса и необратимым разрушением суставных структур.
Список литературы:
1. Кумар В. Основы патологии заболеваний по Робинсу и Котрану / В. Кумар, А.К. Аббас, Н. Фаусто, Дж.К. Астер.; пер. с англ.; под ред. Е.А. Коган. В 3 т. Том 3.- М.: Логосфера, 2016. – 500 с.
2. Баранов А.А. Детские болезни: учебник с компакт-диском / А. А. Баранов. – М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2010. – 1006 с.
3. Moroldo M.B., Tague B.L., Shear E.S., Glass D.N., Giannini E.H. Juvenile rheumatoid arthritis in affected sib-pairs // Arthritis Rheum. – 1997. – Vol.40. – P.1962-1966.
4. Vang T., Congia M., Macis M. D. et al. Autoimmune-associated lymphoid tyrosine phosphatase is a gainof-functionvariant // Nat Genet. – 2005. – Vol.37. – P.1317–1319.
5. Verwoerd A., Ter Haar N.M., de Roock S., Vastert S.J., Bogaert D. The human microbiome and juvenile idiopathic arthritis // Pediatr Rheumatol Online J. – 2016. – Vol.55.
6. Youn-Soo Hahn, Joong-Gon Kim. Pathogenesis and clinical manifestations of juvenile rheumatoid arthritis // Korean J Pediatr. – 2010. – Vol.53(11). – P.921–930.
7. Турцевич И.З. Роль Th -17 клеток в патогенезе энтезит–ассоциированного артрита и системного варианта юиа / Г.А. Новик. – Современная медицина: актуальные вопросы: сб. ст. по матер. XXXVII междунар. науч.-практ. конф. № 11(36). – Новосибирск: СибАК, 2014.
8. Weaver C.T., Harrington L.E., Mangan P.R., Gavrieli M., Murphy K.M. Th17: an effector of CD4 T cell lineage with regulatory T cell ties // Immunity. – 2006. – Vol.24. – P.677-88.
9.Mauri C., and Bosma, A. Immune regulatory function of B cells // Annu. Rev. Immunol. – 2012. – Vol.30. – P.221–241.
10. Роль цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита / А.А. Новиков, Е.Н. Александрова, М.А. Диатроптова, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. – 2010. – №2. – С.71–82.
Источник
Герцог О.А., Сенников С.В.
ГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН, г.Новосибирск
Введение.
Ревматоидный артрит — хроническое системное воспалительное заболевание соединительной ткани с поражением преимущественно периферических суставов по типу прогрессирующего симметричного эрозивно-деструктивного полиартрита [1], а также характерными внесуставными проявлениями. Ревматоидный артрит (РА) является наиболее частым воспалительным заболеванием суставов, распространенность которого в популяции около 1%, а экономические потери от РА для общества сопоставимы с ишемической болезнью сердца. Не смотря на проводимые исследования, РА по–прежнему остается заболеванием с неизвестной этиологией. Более того, есть веские основания предполагать, что даже если удастся доказать роль какого–либо инфекционного агента в развитии некоторых форм РА, его элиминация с помощью антибактериальных или противовирусных препаратов вряд ли позволит «излечить» заболевание. Это связано с тем, что потенциальный этиологический фактор вероятней всего принимает не прямое, а опосредованное участие в развитии болезни, приводя в действие пусковой механизм начала болезни у генетически восприимчивых людей [2]. Синовиальная оболочка является основной мишенью воспалительного процесса при РА. Хронический воспалительный процесс ведет к чрезмерной гиперплазии синовии с пролиферацией клеток синовиальной линии, генерации новых сосудов, и диффузной или нодулярной инфильтрации мононуклеарными клетками [26,65]. На границе соединения хряща и кости воспаленная синовиальная ткань плотно соединяется с хрящом и растет над его поверхностью в виде слоя ткани, который называется паннусом. Пролиферация и инвазивный рост синовиальных клеток паннуса, является, в конечном счете, результатом деструкции суставов. Гиперплазированная синовиальная оболочка при РА инфильтрирована главным образом, Т-лимфоцитами с фенотипом CD4+, CD45 RO+. Лимфоциты CD8+ присутствуют в меньших количествах, соотношение лимфоцитов CD4:CD8 составляет от 4:1 до 14:1. Так же присутствуют плазматические клетки, дендритные клетки, макрофаги, которые наряду с синовиоцитами, оказались главным источником «провоспалительных» цитокинов. Кроме того, эти клетки могут играть роль в представлении местного антигена Т-лимфоцитам в синовиальной оболочке. Например дендритные клетки обнаруживаются в синовиальной оболочке преимущественно в районах богатых Т-лимфоцитами [21]. Большое количество предполагаемых аутоантигенов описано при помощи присутствующих в сыворотке больных РА аутоантител. Несмотря на это, существует мало доказательств вовлечения их в патогенез РА. В качестве антигенов при РА выступают антигены, ассоциированные с тканями сустава, такие как коллаген 2-го типа, человеческий гликопротеин хондроцитов 39, а также не ассоциированные с тканями сустава, например цитрулинированные пептиды, глюкозо–6–фосфат изомераза, белки теплового шока [17]. В ходе иммунного ответа при РА происходят два тесно взаимосвязанных процесса: 1). Активация CD4+ Т-лимфоцитов по Th1 типу, характеризующаяся избыточным синтезом интерлейкина (ИЛ)-2, интерферона-
γ и ИЛ-17; 2). Дисбаланс между гиперпродукцией провоспалительных цитокинов преимущественно макрофагальной природы, таких как фактор некроза опухоли-a (ФНО-a), ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и антивоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, растворимый антагонист ИЛ-1, растворимые ФНО-a рецепторы), с преобладанием продукции первых над вторыми [20,25]. Целью данного обзора является осветить их роль в патогенезе РА.
Поделитесь с Вашими друзьями:
Источник
Ãåíåòè÷åñêàÿ îñíîâà þâåíèëüíîãî ðåâìàòîèäíîãî àðòðèòà, ìåõàíèçì ôîðìèðîâàíèÿ è ïðîòåêàíèÿ, ïàòîãåíåç. Ãèïåðïðîäóêöèÿ ïðîâîñïàëèòåëüíûõ öèòîêèíîâ, ëåæàùàÿ â îñíîâå íåîàíãèîãåíåçà, ïîâðåæäåíèÿ ñèíîâèàëüíîé îáîëî÷êè ñóñòàâà, õðÿùà, (âïîñëåäñòâèè è êîñòè).
Ñòóäåíòû, àñïèðàíòû, ìîëîäûå ó÷åíûå, èñïîëüçóþùèå áàçó çíàíèé â ñâîåé ó÷åáå è ðàáîòå, áóäóò âàì î÷åíü áëàãîäàðíû.
Ðàçìåùåíî íà https://www.allbest.ru//
Ðàçìåùåíî íà https://www.allbest.ru//
Ñîâðåìåííûå àñïåêòû ïàòîãåíåçà þâåíèëüíîãî ðåâìàòîèäíîãî àðòðèòà
Ñîöêîâ À.Þ.
Þâåíèëüíûé ðåâìàòîèäíûé àðòðèò- ýòî õðîíè÷åñêîå âîñïàëèòåëüíîå çàáîëåâàíèå ñóñòàâîâ ó äåòåé äî 16 ëåò ñ íåèçâåñòíîé ýòèîëîãèåé è ñëîæíûì ïàòîãåíåçîì, õàðàêòåðèçóþùååñÿ íåóêëîííî ïðîãðåññèðóþùèì òå÷åíèåì è ñîïðîâîæäàþùååñÿ ó íåêîòîðûõ áîëüíûõ âîâëå÷åíèåì â ïàòîëîãè÷åñêèé ïðîöåññ âíóòðåííèõ îðãàíîâ, íåðåäêî çàêàí÷èâàþùååñÿ èíâàëèäèçàöèåé [2]. Þâåíèëüíûé ðåâìàòîèäíûé àðòðèò(ÞÐÀ) îòíîñèòñÿ ê îäíîìó èç íàèáîëåå ðàñïðîñòðàí¸ííûõ ðåâìàòè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé â äåòñêîì âîçðàñòå. Ðàñïðîñòðàíåííîñòü ÞÐÀ â ðàçíûõ ñòðàíàõ êîëåáëåòñÿ îò 0,05 äî 0,6 %. Íà òåððèòîðèè Ðîññèéñêîé Ôåäåðàöèè ðàñïðîñòðàíåííîñòü ÞÐÀ ó äåòåé äî 18 ëåò äîñòèãàåò 62,3 íà 100 òûñ. äåòñêîãî íàñåëåíèÿ. Âûñîêàÿ ÷àñòîòà åãî âñòðå÷àåìîñòè ïî ñðàâíåíèþ ñ äðóãèìè ðåâìàòè÷åñêèìè çàáîëåâàíèÿìè, îò÷åòëèâàÿ òåíäåíöèÿ ê ðàííåé èíâàëèäèçàöèè, íåðåäêîå âîâëå÷åíèå â ïàòîëîãè÷åñêèé ïðîöåññ âíóòðåííèõ îðãàíîâ ñòàâÿò ÞÐÀ â îñîáîå ïîëîæåíèå ñðåäè äðóãèõ áîëåçíåé ýòîãî ïðîôèëÿ. Íåñìîòðÿ íà çíà÷èòåëüíûå äîñòèæåíèÿ ïîñëåäíèõ ëåò, íå âî âñåõ ñëó÷àÿõ îòìå÷àåòñÿ ýôôåêòèâíîñòü ïàòîãåíåòè÷åñêîé òåðàïèè ÞÐÀ, â ñâÿçè ñ ýòèì î÷åíü âàæíî ïîíèìàíèå ïàòîãåíåçà äàííîé ïàòîëîãèè.  ñòàòüå ïðåäñòàâëåíû ñîâðåìåííûå àñïåêòû ïàòîãåíåçà ÞÐÀ, è îïèñàíà ðîëü ðàçëè÷íûõ öèòîêèíîâ ïðè äàííîì çàáîëåâàíèè.
MODERN ASPECTS OF THE PATHOGENESIS OF JUVENILE RHEUMATOID ARTHRITIS
Sozkov A.Yu., Fedoseev D.A., Sivakova L.V.
Perm state medical university, Perm, Russia (614990, Perm, Petropavlovskaya street, 26)
Juvenile rheumatoid arthritis is a chronic inflammatory joint disease in children under 16 years of age with unknown etiology and complex pathogenesis, characterized by a steadily progressive course and accompanied in some patients by the involvement of internal organs in the pathological process, often resulting in disability [2]. Juvenile rheumatoid arthritis (JRA) is one of the most common rheumatic diseases in childhood. The prevalence of JRA in different countries ranges from 0.05 to 0.6%. On the territory of the Russian Federation the prevalence of JRA among children under 18 reaches 62.3 per 100 thousand children. The high frequency of its occurrence in comparison with other rheumatic diseases, a distinct tendency to early disability, and the frequent involvement of internal organs in the pathological process place JRA in a special position among other diseases of this profile. Despite significant advances in recent years, not all cases indicate the effectiveness of pathogenetic therapy of JRA, therefore it is very important to understand the pathogenesis of this pathology. The article presents the modern aspects of the pathogenesis of JRA, and describes the role of various cytokines in this disease.
Key words: juvenile rheumatoid arthritis, inflammation, TNF-á and IL-1.
Õîðîøî èçâåñòíî, ÷òî ÞÐÀ ÿâëÿåòñÿ õðîíè÷åñêèì àóòîèììóííûì âîñïàëèòåëüíûì çàáîëåâàíèåì, ïðèâîäÿùèì ê ïðîãðåññèðóþùåìó ïîâðåæäåíèþ è ðàçðóøåíèþ ñóñòàâîâ. Ïàòîëîãè÷åñêèé ïðîöåññ ïðè ýòîì íà÷èíàåòñÿ â ñèíîâèàëüíîé îáîëî÷êå ñóñòàâà.
Ðàçâèòèå ÞÐÀ ïðîâîöèðóåòñÿ ìíîæåñòâîì ýêçîãåííûõ è ýíäîãåííûõ àíòèãåííûõ ôàêòîðîâ, äåéñòâóþùèõ íà ôîíå íàñëåäñòâåííîé ïðåäðàñïîëîæåííîñòè è ïîñòîÿííî ïîääåðæèâàþùèõ àóòîèììóííûé îòâåò íà êîìïîíåíòû ñèíîâèàëüíîé îáîëî÷êè.
Áîëüøèíñòâî ñïåöèàëèñòîâ ïîëàãàþò, ÷òî ðåâìàòîèäíûé àðòðèò ðàçâèâàåòñÿ âñëåäñòâèå ãåíåòè÷åñêîé ïðåäðàñïîëîæåííîñòè ê àðòðèòîãåííûì àíòèãåíàì, ïðèâîäÿùåé ê íàðóøåíèþ èììóííîé àóòîòîëåðàíòíîñòè è ðàçâèòèþ õðîíè÷åñêîãî âîñïàëåíèÿ. Ñ÷èòàåòñÿ, ÷òî ýòîò ìåõàíèçì ñîïðîâîæäàåòñÿ àêòèâàöèåé õåëïåðíûõ Ò-êëåòîê CD4+ è ëîêàëüíûì âûñâîáîæäåíèåì ìåäèàòîðîâ âîñïàëåíèÿ è öèòîêèíîâ, ÷òî ïðèâîäèò ê ðàçðóøåíèþ ñóñòàâà [1].
CD4+ Ò-êëåòêè èãðàþò öåíòðàëüíóþ ðîëü â èíèöèàöèè è ñîõðàíåíèè õðîíè÷åñêîãî àóòîèììóííîãî îòâåòà, õàðàêòåðíîãî äëÿ ðåâìàòîèäíîãî âîñïàëåíèÿ.
Âåðîÿòíî, ïðîâîñïàëèòåëüíûå öèòîêèíû îòâåòñòâåííû çà ÷àñòü êëèíè÷åñêèõ ñèìïòîìîâ âî âñåõ òèïàõ ÞÐÀ. Ýôôåêòèâíîñòü áèîëîãè÷åñêîé òåðàïèè â áëîêèðîâàíèè äåéñòâèÿ ýòèõ öèòîêèíîâ ó ïàöèåíòîâ ñ ÞÐÀ ñâèäåòåëüñòâóåò î òîì, ÷òî îíè èãðàþò ôóíäàìåíòàëüíóþ ðîëü â âîñïàëåíèè.
Ãåíåòè÷åñêàÿ îñíîâà ÞÐÀ íåïðîñòàÿ, íî ñ÷èòàåòñÿ, ÷òî ó ðîäíûõ áðàòüåâ èëè ñåñòåð ðèñê ðåöèäèâà ðàçâèòèÿ ýòîé áîëåçíè ïðèáëèçèòåëüíî â 15 ðàç ÷àùå [3]. Íà ñåãîäíÿøíèé äåíü ñóùåñòâóåò äâà ãåíåòè÷åñêèõ ôàêòîðà ðèñêà: ãëàâíûé êîìïëåêñ ãèñòîñîâìåñòèìîñòè (HLA) è ãåí PTPN22.
Äîêàçàíî, ÷òî ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì àññîöèèðóåòñÿ ñïåöèôè÷åñêèå àëëåëè HLADRB1, êîòîðûå èìåþò îáùóþ ïîñëåäîâàòåëüíîñòü àìèíîêèñëîò â òðåòüåé ãèïåðâàðèàáåëüíîé îáëàñòè b-öåïè, îáóñëàâëèâàþùåé ôîðìó ýïèòîïà. Ýïèòîï ðàñïîëîæåí íà àíòèãåíñâÿçûâàþùåì ó÷àñòêå ìîëåêóëû DR. Ýòîò ó÷àñòîê ÿâëÿåòñÿ ñïåöèôè÷åñêèì ìåñòîì ñâÿçûâàíèÿ àíòèãåíà (îâ), ÷òî ëåæèò â îñíîâå âîñïàëèòåëüíîãî ñèíîâèòà.
Ãåí PTPN22 êîäèðóåò áåëîê Lyp — òèðîçèíîâóþ ôîñôàòàçó ëèìôîöèòîâ, âçàèìîäåéñòâóþùóþ ñ ñèãíàëüíîé ìîëåêóëîé öèòîïëàçìàòè÷åñêîé ñ-Src òèðîçèíêèíàçû (Csk). Ìóòàöèè â äàííîì ãåíå ïîâûøàþò êàòàëèòè÷åñêóþ àêòèâíîñòü Lyp. Âñå ýòî ïðèâîäèò ê óâåëè÷åíèþ îòðèöàòåëüíîé ðåãóëÿöèè àêòèâàöèè Ò-ëèìôîöèòîâ [4].
Âàæíóþ ðîëü â ïàòîãåíåçå áîëåçíè èãðàþò öèòðóëëèíèðîâàííûå áåëêè, îáðàçóþùèåñÿ â îðãàíèçìå. Öèòðóëèíèðîâàííûé áåëîê âûïîëíÿåò ðîëü àíòèãåíà è èíäóöèðóåò âûðàáîòêó àóòîàíòèòåë. Àóòîàíòèòåëà, â ñâîþ î÷åðåäü, îáóñëàâëèâàþò ïîâðåæäàþùåå äåéñòâèå íà ñóñòàâû.
Ïî äàííûì íåäàâíèõ èññëåäîâàíèé, ïðè÷èíîé ðàçâèòèÿ àóòîèììóííûõ çàáîëåâàíèé ìîæåò áûòü è êèøå÷íàÿ ìèêðîáèîòà [5].
Òàêæå â ïàòîãåíåçå ÞÐÀ ó÷àñòâóþò öèòîêèíû, ñðåäè êîòîðûõ âàæíàÿ ðîëü ïðèíàäëåæèò èíòåðëåéêèíó 1. Êðîìå ýòîãî, è ìíîãèå äðóãèå öèòîêèíû ìîãóò áûòü âîâëå÷åíû â ïàòîãåíåç ÞÐÀ, âêëþ÷àÿ ôàêòîð íåêðîçà îïóõîëåé àëüôà (TNF-á) è ðàçëè÷íûå âèäû èíòåðëåéêèíîâ (IL): IL-1a, IL-1b, IL-6, IL-7, IL -15, IL-17A, IL-17F, IL-18, IL-21, IL-23, IL-32 è IL-33.
Ñâÿçûâàíèå öèòîêèíîâ ñ ðåöåïòîðîì ÷åðåç ðÿä ïðîìåæóòî÷íûõ ñòàäèé ïðèâîäèò ê àêòèâàöèè òðàíñêðèïöèè îïðåäåëåííûõ ãåíîâ. Îñíîâíûìè ñåìåéñòâàìè ôàêòîðîâ òðàíñêðèïöèè ÿâëÿþòñÿ AP-1 (ñ-fos, c-jun), ÿäåðíûé ôàêòîð «êàïïà-áè» (NF-kB), ìèòîãåíàêòèâèðóåìàÿ ïðîòåèíêèíàçà p38 (p38 MAÏK), à òàêæå ïåðåíîñ÷èêè ñèãíàëà è àêòèâàòîðû òðàíñêðèïöèè (signal transducers and activators of transcription — STAT) [10].
Öåíòðàëüíàÿ ðîëü â ïàòîãåíåçå ÞÐÀ, âåðîÿòíî, ïðèíàäëåæèò àíòèãåíñïåöèôè÷åñêèì Ò-êëåòêàì. Ò-êëåòî÷íûå èíôèëüòðàòû ñîñòîÿò ïðåèìóùåñòâåííî èç Ò- ëèìôîöèòîâ CD4+ è Ò-êëåòîê ïàìÿòè.
CD 4+ ëèìôîöèòû ñòèìóëèðóþò Â-êëåòêè, ìîíîöèòû, ìàêðîôàãè è ôèáðîáëàñòû äëÿ ïîëó÷åíèÿ èììóíîãëîáóëèíîâ è ïðîâîñïàëèòåëüíûõ öèòîêèíîâ (IL-1, TNF- á, IL-6, IL-15, IL16, IL-17, IL-18, IL-21, IFN-ã). Ïðîâîñïàëèòåëüíûå öèòîêèíû äåéñòâóþò ëîêàëüíî, íî òàêæå èìåþò ñèñòåìíûå ýôôåêòû, íàïðèìåð, îêàçûâàÿ âëèÿíèå íà ïðîäóöèðîâàíèå áåëêîâ îñòðîé ôàçû, ðàçâèòèå àíåìèè, çàáîëåâàíèé ñî ñòîðîíû ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé ñèñòåìû.
Àêòèâèðîâàííûå Â-êëåòêè ïðîäóöèðóþò èììóíîãëîáóëèíû, âêëþ÷àÿ ðåâìàòîèäíûé ôàêòîð (RF) è àíòèíóêëåàðíûå àíòèòåëà (ANA).
Òî÷íàÿ ðîëü RF îñòàåòñÿ íåèçâåñòíîé, íî îíà ìîæåò âêëþ÷àòü àêòèâàöèþ êîìïëåìåíòà ïóòåì îáðàçîâàíèÿ èììóííûõ êîìïëåêñîâ. Öèðêóëèðóþùèå èììóííûå êîìïëåêñû ÿâëÿþòñÿ ìàðêåðàìè àêòèâíîñòè çàáîëåâàíèÿ, ïîâðåæäàþò ýíäîòåëèé ñîñóäîâ è îêðóæàþùèå òêàíè, â ÷àñòíîñòè ñèíîâèàëüíóþ îáîëî÷êó ñóñòàâà.
Àêòèâèðîâàííûå ìàêðîôàãè, ëèìôîöèòû è ôèáðîáëàñòû, à òàêæå èõ ïðîäóêòû, âêëþ÷àÿ ñîñóäèñòûé ýíäîòåëèàëüíûé ôàêòîð ðîñòà (VEGF) è îñòåîïîíòèí ñòèìóëèðóþò àíãèîãåíåç [6].
Ó áîëüøèíñòâà ïàöèåíòîâ ñ ÞÐÀ â ñèíîâèàëüíîé æèäêîñòè èëè òêàíè îáíàðóæèâàþòñÿ TNF-á è IL-1. Ýòè ïðîâîñïàëèòåëüíûå öèòîêèíû ïðîäóöèðóþòñÿ àêòèâèðîâàííûìè ìîíîöèòàìè, ìàêðîôàãàìè, à òàêæå ñèíîâèàëüíûìè ôèáðîáëàñòàìè.
Ñ÷èòàåòñÿ, ÷òî èìåííî TNF-á è IL-1 èìåþò áîëüøîå çíà÷åíèå â ðàçðóøåíèè õðÿùà.
IL-6 ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé ìíîãîôóíêöèîíàëüíûé öèòîêèí, êîòîðûé èìååò øèðîêèé ñïåêòð áèîëîãè÷åñêîãî äåéñòâèÿ â ðàçëè÷íûõ êëåòêàõ-ìèøåíÿõ è ðåãóëèðóåò èììóííóþ ðåàêöèþ, ñèíòåç áåëêîâ îñòðîé ôàçû, ãåìîïîýç è îáìåí âåùåñòâ â êîñòíîé òêàíè.
Ñòèìóëèðóÿ ãåïàòîöèòû, IL-6 èíäóöèðóåò îáðàçîâàíèå áåëêîâ îñòðîé ôàçû, â ÷àñòíîñòè C-ðåàêòèâíûé áåëîê (CRP). Êðîìå ýòîãî, IL-6 ñòèìóëèðóåò ñåêðåöèþ ãåïñèäèíà, êîòîðûé óìåíüøàåò âñàñûâàíèå æåëåçà è èíãèáèðóåò åãî âûñâîáîæäåíèå èç ìàêðîôàãîâ, ÷òî ïðèâîäèò ê äåôèöèòó æåëåçà è ðàçâèòèþ àíåìèè. Òàêèì îáðàçîì, ïîä âëèÿíèåì IL-6 àêòèâèçèðóþòñÿ ôåðìåíòíûå ñèñòåìû, ðàçðóøàþùèå õðÿù.
IL-17 ïðîäóöèðóåòñÿ êëåòêàìè Th17 è èíäóöèðóåò ìàññèâíóþ òêàíåâóþ ðåàêöèþ èç-çà øèðîêîãî ðàñïðåäåëåíèÿ ðåöåïòîðîâ ê ýòîìó öèòîêèíó. IL-17 â çíà÷èòåëüíûõ êîëè÷åñòâàõ ïðèñóòñòâóåò â âîñïàë¸ííîì ñèíîâèóìå è â íåáîëüøèõ êîëè÷åñòâàõ â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè ïàöèåíòîâ ñ ÞÐÀ. K. Nistala è ñîàâò. (2008) îáíàðóæèëè âûñîêèé óðîâåíü Th17 è IL-17 A â ñóñòàâàõ äåòåé ñ ÞÐÀ [7].
Ïîëàãàþò, ÷òî IL-17 èãðàþò êëþ÷åâóþ ðîëü â àóòîèììóííîì âîñïàëåíèè [8]. IL-17 ñòèìóëèðóåò ñèíîâèîöèòû è ìàêðîôàãè, êîòîðûå ïðîäóöèðóþò ïðîâîñïàëèòåëüíûå ìîëåêóëû, íàïðèìåð TNF-á è IL-1 è ñèíåðãèðóåò ñ ýòèìè öèòîêèíàìè äëÿ óâåëè÷åíèÿ IL-6 è IL-8. Êðîìå òîãî, IL-17 âíîñèò íåïîñðåäñòâåííûé âêëàä ê ñîâìåñòíîìó ðàçðóøåíèþ, ïóòåì ðåãóëèðîâàíèÿ ìàòðèêñíûõ ìåòàëëîïðîòåèíàç è ñòèìóëèðóåò îñòåîêëàñòîãåíåç ïîñðåäñòâîì àêòèâàöèè ðåöåïòîðà èíäóêöèè ÿäåðíîãî ôàêòîðà-êB (RANKL). þâåíèëüíûé ðåâìàòîèäíûé àðòðèò öèòîêèí
Ñóùåñòâóþò òàêæå è ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûå öèòîêèíû. Íàèáîëåå èçó÷åííûìè ÿâëÿþòñÿ 2 ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûõ öèòîêèíà, ñâÿçàííûõ ñ ÞÐÀ, ýòî IL-10 è IL-4. Èçâåñòíî, ÷òî ïî÷òè âñå êëåòêè êàê âðîæäåííîãî, òàê è àäàïòèâíîãî èììóíèòåòà ìîãóò ýêñïðåññèðîâàòü IL-10, âêëþ÷àÿ äåíäðèòíûå êëåòêè (DC), ìàêðîôàãè, òó÷íûå êëåòêè, åñòåñòâåííûå êèëëåðíûå êëåòêè (NK), ýîçèíîôèëû, íåéòðîôèëû, B-êëåòêè , CD8 + T-êëåòêè è TH1, TH2 è TH17 CD4 + T-êëåòêè [9]. IL-10 ñïîñîáåí îñëàáëÿòü ïàòîëîãè÷åñêîå àóòîèììóííîå âîñïàëåíèå ïóòåì èíãèáèðîâàíèÿ ðàçëè÷íûõ àñïåêòîâ èììóííîãî îòâåòà. IL-10 èíãèáèðóåò ïðîäóêöèþ ïðîâîñïàëèòåëüíûõ öèòîêèíîâ ìàêðîôàãàìè, òàêèõ êàê IL-1â, IL-6, IL8, IL-12 è THF-á.  Òêëåòêàõ IL-10 èíãèáèðóåò ïðîäóêöèþ IL-2 è IFN-ã, à òàêæå áëîêèðóåò ïðîëèôåðàöèþ Òêëåòîê. Òàêèì îáðàçîì, IL-10 ìîæåò áûòü ýôôåêòèâíûì ñðåäñòâîì ïîäàâëåíèÿ õðîíè÷åñêîãî àóòîèììóííîãî âîñïàëåíèÿ ó ÷åëîâåêà ïóòåì ïðîòèâîäåéñòâèÿ ïðîâîñïàëèòåëüíîé àêòèâíîñòè, îïîñðåäîâàííîé IFN-ã.
IL-4 îáíàðóæåí êàê ïðîäóêò Ò-êëåòîê, îòëè÷íûé îò IL-2, êîòîðûé ìîæåò ñòèìóëèðîâàòü ïðîëèôåðàöèþ è äèôôåðåíöèðîâêó Â-êëåòîê, îáðàáîòàííûõ àíòè-Ig-M, â êëåòêè, ñåêðåòèðóþùèå IgG.
IL-4 èíãèáèðóåò ðåçîðáöèþ êîñòè, âîçäåéñòâóÿ êàê íà àêòèâíîñòü îñòåîêëàñòîâ, òàê è íà âûæèâàåìîñòü, è óìåíüøàåò ñàìîïðîèçâîëüíóþ ñåêðåöèþ ïðîâîñïàëèòåëüíûõ öèòîêèíîâ è èììóíîãëîáóëèíà â êóñî÷êàõ êóëüòóð ex-vivo èç ðåâìàòîèäíîé ñèíîâèàëüíîé ìåìáðàíû. Êðîìå òîãî, IL-4 ïîäàâëÿåò ïîâåðõíîñòíóþ ýêñïðåññèþ CD5 íà B-êëåòêàõ è èíãèáèðóåò ñïîíòàííóþ ïðîäóêöèþ ðåâìàòîèäíîãî èììóíîãëîáóëèíà è IgM ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì.
IL-4 ïðîäóöèðóåòñÿ àêòèâèðîâàííûìè Ò-êëåòêàìè, òó÷íûìè êëåòêàìè, Nk-êëåòêàìè, áàçîôèëàìè è ýîçèíîôèëàìè. Âàæíîå çíà÷åíèå â ðåãóëèðîâàíèè èììóííûõ ðåàêöèé èìååò åãî ñïîñîáíîñòü ïîäàâëÿòü àêòèâàöèþ è âîñïàëèòåëüíûå ôóíêöèè ìîíîöèòîâ è ìàêðîôàãîâ. IL-4 óâåëè÷èâàåò ýêñïðåññèþ ìîëåêóë ÌÍÑ êëàññà II è íåêîòîðûõ èíãèáèòîðîâ öèòîêèíîâ, òàêèõ êàê àíòàãîíèñò ðåöåïòîðà ê IL-1 (IL-1Ra).
Òàêèì îáðàçîì, ãèïåðïðîäóêöèÿ ïðîâîñïàëèòåëüíûõ öèòîêèíîâ ëåæèò â îñíîâå íåîàíãèîãåíåçà, ïîâðåæäåíèÿ ñèíîâèàëüíîé îáîëî÷êè ñóñòàâà, õðÿùà (à âïîñëåäñòâèè è êîñòè), òàêæå â îñíîâå ðàçâèòèÿ ñèñòåìíûõ ïðîÿâëåíèé áîëåçíè è òðàíñôîðìàöèè îñòðîãî èììóííîãî âîñïàëåíèÿ (ñâîéñòâåííîãî ðàííåé ñòàäèè þâåíèëüíîãî àðòðèòà) â õðîíè÷åñêîå ñ ðàçâèòèåì ïàííóñà è íåîáðàòèìûì ðàçðóøåíèåì ñóñòàâíûõ ñòðóêòóð.
Ñïèñîê ëèòåðàòóðû
Êóìàð Â. Îñíîâû ïàòîëîãèè çàáîëåâàíèé ïî Ðîáèíñó è Êîòðàíó / Â. Êóìàð, À.Ê.
Àááàñ, Í. Ôàóñòî, Äæ.Ê. Àñòåð.; ïåð. ñ àíãë.; ïîä ðåä. Å.À. Êîãàí. Â 3 ò. Òîì 3.- Ì.: Ëîãîñôåðà, 2016. — 500 ñ.
Áàðàíîâ À.À. Äåòñêèå áîëåçíè: ó÷åáíèê ñ êîìïàêò-äèñêîì / À. À. Áàðàíîâ. — Ì.: ÃÝÎÒÀÐ-ÌÅÄÈÀ, 2010. — 1006 ñ.
Moroldo M.B., Tague B.L., Shear E.S., Glass D.N., Giannini E.H. Juvenile rheumatoid arthritis in affected sib-pairs // Arthritis Rheum. — 1997. — Vol.40. — P.1962-1966.
Vang T., Congia M., Macis M. D. et al. Autoimmune-associated lymphoid tyrosine phosphatase is a gainof-functionvariant // Nat Genet. — 2005. — Vol.37. — P.1317-1319.
Verwoerd A., Ter Haar N.M., de Roock S., Vastert S.J., Bogaert D. The human microbiome and juvenile idiopathic arthritis // Pediatr Rheumatol Online J. — 2016. — Vol.55.
Youn-Soo Hahn, Joong-Gon Kim. Pathogenesis and clinical manifestations of juvenile rheumatoid arthritis // Korean J Pediatr. — 2010. — Vol.53(11). — P.921-930.
Òóðöåâè÷ È.Ç. Ðîëü Th -17 êëåòîê â ïàòîãåíåçå ýíòåçèò-àññîöèèðîâàííîãî àðòðèòà è ñèñòåìíîãî âàðèàíòà þèà / Ã.À. Íîâèê. — Ñîâðåìåííàÿ ìåäèöèíà: àêòóàëüíûå âîïðîñû: ñá. ñò. ïî ìàòåð. XXXVII ìåæäóíàð. íàó÷.-ïðàêò. êîíô. ¹ 11(36). — Íîâîñèáèðñê: ÑèáÀÊ, 2014.
Weaver C.T., Harrington L.E., Mangan P.R., Gavrieli M., Murphy K.M. Th17: an effector of CD4 T cell lineage with regulatory T cell ties // Immunity. — 2006. — Vol.24. — P.677-88.
Mauri C., and Bosma, A. Immune regulatory function of B cells // Annu. Rev. Immunol. — 2012. — Vol.30. — P.221-241.
Ðîëü öèòîêèíîâ â ïàòîãåíåçå ðåâìàòîèäíîãî àðòðèòà / À.À. Íîâèêîâ, Å.Í. Àëåêñàíäðîâà, Ì.À. Äèàòðîïòîâà, Å.Ë. Íàñîíîâ // Íàó÷íî-ïðàêòè÷åñêàÿ ðåâìàòîëîãèÿ. — 2010.- ¹2. — Ñ.71- 82.
Ðàçìåùåíî íà Allbest.ru
…
Источник
