Селективные иммунодепрессанты в лечении ревматоидного артрита
Общеизвестно, что симптомы артрита очень сложно выявить на ранней стадии заболевания, также невозможно точно установить причины ревматоидного артрита. Поэтому полностью вылечить артрит невозможно, а только облегчить симптомы и остановить развитие болезни. Современные методы направлены на уменьшение воспаления, улучшение функции суставов и предотвращение инвалидизации больных. Раннее начало лечения улучшает прогноз.
Лечение ревматоидного артрита заключается в применении двух типов препаратов: противовоспалительных и базисных.
Хирургическое лечение применяют для коррекции выраженных деформаций суставов.
Симптоматическое (противовоспалительное) лечение
Итак, первыми в линии препаратов выбора для симптоматического лечения ревматоидного артрита располагаются противовоспалительные или быстродействующие препараты. Это нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и гормоны (кортикостероиды), которые снимают воспаление и уменьшают боль.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).
Они эффективно снижают воспаление в суставах и уменьшают болевые ощущения. Эти препараты способны существенно облегчить жизнь больного, но вылечить ревматоидный артрит с помощью НПВП не возможно, так как при их отмене болезнь постепенно возвращается.
Однако, существует несколько правил для правильного выбора подходящего НПВП.
Во-первых, начинать лечение следует с наименее токсичных препаратов, которые быстро всасываются и легко выводятся из организма:
— диклофенак (диклоберл, наклофен),
— ибупрофен (ибупром, ибутард),
— кетопрофен (кетонал) и их производные,
— мовалис , селективный противовоспалительный препарат.
Более «тяжелыми» препаратами считаются:
— индометацин,
— пироксикам,
— кеторолак и их аналоги.
Они выводятся из организма дольше, поэтому их стараются назначать реже, в основном тем пациентам, у которых меньше риск развития побочных эффектов со стороны почек, сердечно-сосудистой системы и желудка.
Во-вторых, одним из основных критериев является эффективность препарата. Если лечебный эффект от применения НПВП не наступил в течение 3-7 дней, то его необходимо поменять на другой.
Селективные противовоспалительные препараты
очень хорошо зарекомендовали себя в лечении ревматоидного артрита. Данная группа препаратов была разработана, с целью, снизить количество побочных эффектов при длительном приеме лекарства. Одними из наиболее назначаемых, являются
— мелоксикам (мовалис),
— целекоксиб (целебрекс).
При ревматоидном артрите они практически так же эффективены, как другие НПВП, однако, в отличие от вышеназванных, имеют минимум противопоказаний и гораздо реже вызывают побочные реакции, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта. Их можно принимать длительно, курсами от нескольких недель до нескольких месяцев и даже лет.
Кортикостероидные гормональные препараты (кортикостероиды)
не сдают своих позиций в назначении терапии больному артритом. Среди данной группы препаратов выделяют
— преднизолон,
— триамцинолол,
— дексаметазон,
— метилпреднизолон,
— бетаметазон.
Однако, однозначно сказать, что эффект, достигнутый от применения данной группы препаратов будет превышать сумму побочных действий на организм, не возможно. Даже самые современные кортикостероиды все равно являются стероидными гормонами и, наряду с быстрым купированием болевого синдрома и улучшением общего состояния больного в целом, они влекут за собой целый ряд изменений в организме, зачастую необратимых.
Базисное лечение ревматоидного артрита
Главным же средством в лечении являются, так называемые, медленнодействующие препараты«второй линии» или базисные препараты. Считается, что они воздействуют на основание болезни, ее «базис». Эти препараты вызывают ремиссию и предотвращают или замедляют разрушение суставов, но не являются противовоспалительными препаратами. В настоящее время в качестве базисной терапии используют чаще всего: цитостатики, антималярийные препараты, сульфаниламиды, пеницилламин.
1. Цитостатики.
Цитостатические препараты: метотрексат, арава, ремикейд, азатиоприн (имуран), циклофосфан (эндоксан), циклоспорин (сандимун, экворал), были заимствованы ревматологами у онкологов.
По мнению большинства современных ревматологов цитостатики — лучшая группа базисных препаратов для лечения не только ревматоидного, но и псориатического артрита.
Не стоит пугаться от названия «цитостатики», зная спектр их побочных эффектов: дозы этих препаратов при лечении артритов примерно в 5-20 раз меньше используемых при лечении опухолей! Использование цитостатиков помогает, как минимум, 70-80% больных, побочные явления возможны у 15-20% пациентов и редко бывают тяжелыми.
В течение всего периода терапии цитостатиками необходимо, с помощью лабораторных методов исследования, контролировать показатели крови и мочи у пациента. Если же пациент легко переносит цитостатическую терапию, можно ждать улучшения самочувствия уже через 2-4 недели после начала лечения.
В настоящее время, учитывая постоянно ведущиеся разработки новых препаратов, перечень цитостатиков для лечения ревматоидного артрита довольно широк.
Метотрексат. Для базисного лечения ревматоидного артрита метотрексат принимают только 1 раз (по 10 мг) в неделю. В первый раз выбирают конкретный день недели и с этих пор на протяжении всего курса лечения, метотрексат принимают только в этот день недели. Терапевтический эффект обычно проявляется через 5-6 недель от начала приема и достигает максимума обычно за полгода, год. В день приема метотрексата желательно обойтись без употребления НПВП.
Арава рекомендуется больным, у которых артрит протекает очень активно, и тем, кто плохо переносит метотрексат. Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель от начала приема аравы и может нарастать в течение 4-6 месяцев.
(Химерными принято называть антитела с человеческими Fc-фрагментами (часть молекулы имуноглобулина), выработанные грызунами при помощи техники рекомбинантной ДНК).
Ремикейд (инфликсимаб) — быстродействующий и довольно эффективный базисный препарат. По сути представляет собой химерные мышино-человеческие IgGL моноклональные антитела к фактору некроза опухоли-? и фрагмента молекулы Iglk человека. Его применяют в тех случаях, когда другие базисные препараты, в частности метотрексат, не дают должного эффекта.
Ремикейд действует быстрее многих других базисных препаратов.
Однако применять ремикейд надо с большой осторожностью. До начала лечения ремикейдом необходимо выявить и пролечить все имеющиеся у пациента инфекции. Если этого не сделать, применение ремикейда может спровоцировать сильнейшее обострение недолеченных инфекционных процессов вплоть до развития сепсиса.
Также, во время лечения ремикейдом рекомендуется применять антиаллергические препараты, чтобы предотвратить возможные аллергические реакции.
Биологические препараты это одна из новейших групп препаратов для лечения ревматоидного артрита. Они инактивируют специальный белок (фактор некроза опухоли (ФНО)), который играет важную роль в воспалительной процессе. Эти препараты действуют быстро и эффективно уменьшают воспаление. К ним относится ингибитор ФНО этанерцепт (энбрел), анакинра (кинерет), хумира (адалимубаб), актемра (тоцилизумаб), ритуксимаб (ритуксан, мабтера), оренция (абатацепт).
Этанерцепт (энбрел) — ингибитор ФНО. ФНО — это цитокин, продуцируемый моноцитами и макрофагами, двумя типами лейкоцитов. ФНО стимулирует иммунный ответ за счет увеличения транспорта лейкоцитов к местам воспаления, а также с помощью дополнительных молекулярных механизмов, инициирующих и усиливающих воспаление. Его ингибирование этанерцептом ослабляет воспалительный процесс, что особенно полезно при лечении, аутоиммунных заболеваний.
Анакинра (кинерет) еще один новый биологический препарат, используемый при лечении тяжелопротекающего ревматоидного артрита. Действие препарата основано на ингибировании специального сигнального белка (интерлейкин-1), который активирует воспалительные клетки.
Хумира (адалимубаб) от компании Abbot Laboratories хорошо зарекомендовал себя в мировой практике ревматологов. Это селективный иммунодепрессант, который представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело, пептидная последовательность которого идентична lgG1 человека. Адалимумаб селективно связывается с ФНО-? и нейтрализует его биологические функции за счет блокады взаимодействия с поверхностными клеточными р55 и р75 рецепторами к ФНО-?.
Актемра (тоцилизумаб), результат сотрудничества компаний Ф.Хоффман Ля Рош и Чугай (Chugai), первое моноклональное антитело, ингибирующее интерлейкин-6, один из важнейших медиаторов фазы воспаления, одобренное для лечения ревматоидного артрита в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом. Первоначально этот препарат был зарегистрирован в Японии для лечения болезни Кастельмана. В апреле же 2008, после серии исследований, его начали применять и для лечения ревматоидного артрита.
Ритуксимаб (ритуксан, мабтера) – препарат от компании Ф.Хоффман Ля Рош, содержащий антитела, изначально применялся в качестве терапии неходжкинской лимфомы (онкогематологическое заболевание). Позднее же выявилась его эффективность и в лечении ревматоидного артрита. Фармакологический эффект ритускимаба основан на снижении числа ?-лимфоцитов, которые играют важную роль в воспалении. Нужно отметить, что применение препарата никак не влияет на осуществление иммунной системой организма нормальных защитных функций.
Оренция (абатацепт) от Bristol-Myers Squibb Holdigs Pharma Ltd. (США) – блокирует активацию Т – лимфоцитов. Лечение этим селективным модулятором Т-клеточной костимуляции — является рациональной альтернативной терапией детей с ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА), которые резистентны или интолерантны к препаратам базисной монотерапии, включая метотрексат.
Все эти препараты были разработаны в течение последнего десятилетия, а на мировом фармацевтическом рынке начали появляться не более пяти лет назад. В связи с этим они ещё весьма дороги. Ещё одним их недостатком является то, что они могут вводиться только в инъекционной форме (подкожно или внутривенно), причем в стационарных условиях, так как процедура проводится от получаса до нескольких часов под контролем специалиста. Поэтому данные препараты пока еще не получили широкого применения. Обычно их применяют в комбинации с метотрексатом или с другим базовым препаратом.
Также необходимо знать, что биологические препараты обычно не комбинируют друг с другом из-за высокой вероятности развития побочных эффектов!
Другие цитостатические препараты, такие как азатиоприн (имуран), циклофосфан (эндоксан) и циклоспорин (имуспорин, консупрен, сандимун, экворал), из-за их плохой переносимости и высокой частоты побочных эффектов, применяются только при неэффективности остальных базисных препаратов.
2. Антималярийные препараты
Антималярийные препараты делагил и плаквенил (иммард) с давних пор использовались инфекционистами для лечения тропической лихорадки.
Однако в XX в. ревматологи заметили, что при очень длительном применении делагил и плаквенил способны влиять на активность ревматоидного процесса. К сожалению, со временем выяснилось, что эти препараты действуют медленно: лечебный эффект развивается спустя полгода — год непрерывного приема лекарства. Единственное их достоинство — хорошая переносимость и малое количество побочных эффектов.
3. Сульфаниламиды.
Сульфасалазин (салазопирин EN-Табс) — антимикробные препараты, успешно применяемые в базисном лечении ревматоидного артрита.
По силе лечебного действия сульфаниламиды совсем немного уступают цитостатикам, вполне сопоставимы по эффективности с пеницилламином, и явно превосходят по силе действия делагил и плаквенил. Главным преимуществом сульфаниламидов является их хорошая переносимость — при длительном приеме побочные эффекты развиваются только у 10-20% больных. Однако, для достижения лечебного эффекта данной группой препаратов, необходим весьма длительный промежуток времени – около 3-х месяцев, а «пик формы» достигается спустя 6-12 месяцев от начала лечения.
4.Пеницилламин.
Пеницилламин (купренил) обычно назначается в тех случаях, когда терапия цитостатиками не приносит больному облегчения.
Однако, следует учитывать, что пеницилламин является довольно токсичным препаратом, который значительно чаще вызывает осложнения — при его применении побочные реакции возникают в 30-40% случаев.
Также, к итогу вышеперечисленной базисной терапии, можно добавить. Ранее, для лечения применялись препараты солей золота (тауредон, кризанол), однако, ввиду серьезных побочных эффектов: «золотой» дерматит, «золотая» нефропатия, а также дороговизны данных лекарственных средств, врачи постепенно от них отказались.
В современной науке продолжаются исследования по разработке новых препаратов для лечения артрита
Оптимальное лечение включает в себя не только медикаментозную терапию, но и немедикаментозное лечение: лечебную физкультуру, изменение образа жизни и другие мероприятия.
© Провизор 1998–2017
Источник
Благодаря своим цитостатическим свойствам иммунодепрессанты дают неспецифический антивоспалительный эффект за счет тормозящего действия на клеточную (пролиферативную) фазу воспаления. В отличие от прежних представлений, подавление воспалительного процесса происходит неодновременно с явной иммунодепрессией, а иногда достоверных признаков последней по общепринятым иммунологическим показателям вообще не наблюдается.
Мы не рекомендуем назначать без особых показаний (неэффективность всех остальных препаратов) ранее очень популярный иммунодепрессант хлорбутин (лейкеран), на фоне лечения которым в наших наблюдениях у 4 больных развились злокачественные опухоли. Ряд авторов считают, однако, что в подобных случаях речь может идти лишь о случайных совпадениях. Метотрексат, считающийся в настоящее время лучшим иммунодепрессантом, назначают преимущественно в малых дозах, что почти полностью устранило проблему его побочных эффектов. Применяют обычно по 7,5 мг в неделю: в течение любых двух последовательных дней 3 раза по 2,5 мг с интервалом между приемами по 12 ч.
Азатиоприн назначают по 150 мг/сут, хлорбутин—по 6—8 мг/сут. Первые признаки клинического эффекта наступают обычно через 3—4 нед. Через 2— 3 мес при хорошей переносимости этих лекарств больных переводят на поддерживающее лечение, которое может продолжаться длительно (при необходимости и терапевтическом эффекте до 2—3 лет). Поддерживающие суточные дозы азатиоприна составляют 100—75—50 мг, хлорбутина — 2 мг. Метотресат обычно назначают в неизменной дозе (7,5 мг в неделю), при полной ремиссии или сомнениях в переносимости эта доза может быть уменьшена до 5 мг. Эффективность каждого из этих препаратов при РА приблизительно равна эффекту препаратов золота.
Переносимость их, как правило, хорошая (лучше, чем большинства остальных базисных средств). Однако иммунодепрессанты назначают реже в связи с традиционными представлениями об опасности аплазии, кроветворения, а также подавления противоинфекционного и особенно противоопухолевого иммунитета. В действительности же используемые при РА дозы иммунодепрессантов лишь у небольшого числа больных вызывают умеренное угнетение кроветворения (нейтропения, реже тромбоцитопения и анемия), нарушение менструального цикла и сперматогенеза, тошноту, кожный зуд.
Азатиоприн у некоторых больных вызывает холестатическую желтуху. Активирование инфекций встречается редко. Вероятность риска онкологических осложнений при лечении больных РА азатиоприном пока неясна. Метотрексат считается единственным иммунодепрессантом, не оказывающим потенциального канцерогенного действия.
Значительно реже используется при РА такой иммунодепрессант, как циклофосфамид. Это объясняется тем, что серьезные побочные влияния свойственны ему чаще (помимо осложнений, характерных для всей группы иммунодепрессантов, он способен вызвать обратимое облысение и такое осложнение, как геморрагический цистит). Однако собственно лечебный эффект этого препарата при РА, по-видимому, выше, чем эффект метотрексата, хлорбутина и азатиоприна, т. е. его можно использовать в более резистентных случаях болезни. Начальная суточная доза циклофосфамида составляет 100—150 мг, поддерживающая — 75—50— 25 мг и даже 25 мг через день.
Среди новых иммунодепрессантов заслуживает внимания циклоспорин А, хорошо зарекомендовавший себя в трансплантологии. Он представляет собой грибковый метаболит, обладающий выраженным тормозящим влиянием на пролиферацию и функцию Т-лимфоцитов, особенно хелперов. Предполагается, в частности, что препарат угнетает образование рецепторов для интерлейкина2 и блокирует рецепторы для пролактина.
При РА циклоспорин применялся у ограниченного числа больных в суточной дозе 2,5—10 мг/кг, отмечено отчетливое клиническое улучшение, в том числе в двойном слепом исследовании [van Rijthoven A. et al., 1986]. В то же время наблюдались серьезные побочные эффекты: снижение функции почек с нарастанием уровня креатинина, артериальная гипертония, желудочно-кишечные расстройства, гиперплазия десен, парестезии, тремор, гипертрихоз, повышение уровня печеночных ферментов. Побочное действие препятствует более широкому применению циклоспорина в ревматологии. Наиболее перспективны малые дозы: 2,5—3 мг/кг в день.
В последние годы в литературе появились положительные отзывы об отечественном иммунодепрессивном препарате проспидине. Однако отсутствие проверочных исследований пока не позволяет судить о его действительном месте в лечении больных РА.
При появлении инфекционных или гематологических осложнений (в частности, снижение абсолютного числа нейтрофилов ниже 2·109/л) иммунодепрессанты необходимо отменить. Их можно назначать вновь после полного исчезновения осложнений, но в уменьшенной дозе (50% от исходной). Противопоказания к их назначению — выраженные цитопении, паренхиматозные поражения печени, сопутствующие инфекции, беременность.
Таким образом, в настоящее время препараты золота и иммунодепрессанты (особенно метотрексат) являются бесспорно, наиболее эффективными длительно действующими препаратами для лечения больных РА, значительно превосходя в этом отношении остальные базисные средства. В результате их назначения ремиссии развиваются не только значительно чаще, но оказываются более длительными и полными, что позволяет отказаться в эти периоды от приема остальных лекарственных препаратов (включая преднизолон и НПВП).
В применении базисных препаратов осложняющим обстоятельством является длительный период, требующийся для установления их эффективности либо неэффективности (до нескольких месяцев). Относительно более коротким этот период оказывается для и^мунодепрессантов. Для конкретного больного не существует надежных показателей, по которым до начала лечения можно надежно предсказать эффект терапии.
Тем не менее на основании обобщенных данных о сравнительной эффективности базисных препаратов представляется целесообразной следующая схема их использования. При отсутствии явных противопоказаний (изменения в анализах мочи и т. д.) следует начинать терапию с препаратов золота. В случае их неэффективности, что становится ясным через 3—4 мес, или непереносимости назначают D-пеницилламин.
При отсутствии удовлетворительных результатов через такой же срок препарат заменяют сульфасалазином или салазопиридазином. «Очередность» использования этих базисных средств и D-пеницилламина может меняться, т. е. после вынужденной отмены ауротерапии вполне допустимо назначить сульфасалазин или салазопиридазин, а D-пеницилламин при необходимости применить позже. Хинолиновые препараты занимают в этой иерархии последнее место, причем только при относительно легких вариантах болезни. Рассчитывать на их лечебный эффект при тяжелых формах РА практически невозможно. Левамизол не рекомендуется для повседневной практики.
Если возможности всех перечисленных базисных средств оказались исчерпанными и активность болезни не подавляется противовоспалительными препаратами, то при отсутствии противопоказаний следует начать терапию одним из иммунодепрессантов. Представляется наиболее рациональным первым применить метотрексат (исходя из возможности применения малых доз, их хорошей переносимости и отсутствия канцерогенное), а при необходимости его замены из-за малого эффекта или побочного действия назначать другие иммунодепрессанты в следующем порядке: азатиоприн, циклофосфамид, хлорбутин.
Подбор адекватного базисного средства может у отдельных больных потребовать весьма много времени. В этот период, особенно если он затягивается, чрезвычайно важно подавить активность процесса и устранить болевой синдром с помощью НПВП, средств местной терапии (см. ниже) и при необходимости — кортикостероидов.
Применение кортикостероидов при РА следует максимально ограничить в связи с частым развитием стероидозависимости и возможностью серьезных осложнений. Не случайно существует афоризм об обратной пропорциональности квалификации ревматолога и частрты назначения им стероидных препаратов при РА. Тем не менее у некоторых больных воспалительный процесс бывает настолько ярким, что негормональные противовоспалительные препараты оказываются явно неэффективными и не уменьшают боли в суставах, экссудативные изменения, лихорадку (динамика лабораторных показателей в первый период терапии имеет гораздо меньшее значение).
Необходимо подчеркнуть, что существует своеобразная категория больных РА, у которых практически полностью неэффективны любые нестероидные препараты (даже в сочетании и при использовании больших доз), но быстрое и яркое клиническое улучшение достигается при назначении даже малых доз преднизолона. Возможно, что это связано с некоторыми качественными особенностями воспалительного процесса. В таких случаях приходится назначать стероидные препараты—лучше всего преднизолон в суточной дозе 10—15 мг с последующим медленным снижением дозы (после достижения эффекта) на ¼ —1/8 таблетки каждые 5—7 дней.
При редко встречающихся особенно тяжелых гиперпиретических и суставно-висцеральных формах РА дозу преднизолона иногда необходимо повысить до 25—30 мг/сут; в подобных случаях отменить его бывает очень трудно. Следует учитывать, что уменьшить дозу и тем более отменить гормональные препараты надежно удается лишь в тот период, когда проявляется эффект длительно действующих антиревматоидных средств (т. е. через несколько месяцев приема последних).
В большинстве случаев присоединение небольшой дозы преднизолона к оказавшемуся неэффективным НПВП не сопровождается отменой последнего. В период развития ремиссии или яркого улучшения на фоне лечения базисными препаратами вначале делается попытка снизить дозу преднизолона (до его отмены) и лишь затем, если эта попытка удалась, начать уменьшать дозу нестероидных средств с тем, чтобы при наиболее благоприятных результатах оставить в терапии только поддерживающие дозы базисного препарата.
Сигидин Я.А.
Опубликовал Константин Моканов
Источник
