Стандарт лечения реактивного артрита у детей

В России среди ревматических заболеваний РеА у детей до 14 лет составляет 56%, у подростков 37% [2]. Приведенные данные указывают на значимость РеА в детском возрасте и диктуют необходимость дифференцированного диагностического и терапевтического подхода к различным вариантам данной суставной патологии у детей.
Реактивный артрит – это асептическое (негнойное) заболевание суставов, развивающееся в ответ на внесуставную инфекцию, при которой причинный агент не может быть выделен из сустава.
Термин «реактивный артрит» предложен финскими исследователями Ahvonen с соавт. в 1969 г., впервые описавшими артрит, развившийся после иерсиниозной инфекции. В дальнейшем «реактивный артрит» полностью вытеснил предложенный А.И. Нестеровым в 1959 г. термин «инфекционно-аллергический артрит».
Ранее считалось, что РеА «стерилен», так как из полости сустава не удавалось выделить ни живой причинный агент, ни его антигены. В дальнейшем, по мере совершенствования методологических приемов, из суставных тканей, синовиальной жидкости были выделены отдельные антигены микробов и даже сами микрооргонизмы, способные к размножению [2]. При наших многолетних наблюдениях за детьми с РеА неоднократно удавалось выделить из синовиальной жидкости ДНК хламидий, в одном случае – кишечную палочку. В связи с этим в литературе имеются указания на то, что термин «реактивный артрит» следует применять с осторожностью [2,3,4]. Однако он все еще широко распространен как в литературе, так и в международных классификациях ревматических болезней.
В рабочей классификации ревматических болезней 1985 г. выделялись три группы РеА:
• постэнтероколитический
• урогенитальный
• после носоглоточной инфекции
На IV Международном рабочем совещании по реактивным артритам (г. Берлин, 1999 г.) было достигнуто соглашение по определению реактивных артритов. Рекомендовано называть реактивными артритами воспалительные (негнойные) заболевания суставов, развивающиеся вскоре (обычно не позднее, чем через 4 недели) после острой кишечной или урогенитальной инфекции. Этиологическими факторами постэнтероколитического РеА следует считать иерсинии, сальмонеллы, шигеллы, геликобактер; урогенного – хламидии, уреаплазмы. Другие формы артритов – постстрептококковый, поствирусный, артрит Лайма, по заключению экспертов Международного совещания, следует объединить термином – «артриты, связанные с инфекцией», причем в эту группу не должен входить септический, гнойный артрит. Однако целый ряд вопросов требует дальнейшего изучения. В частности, остается неполным перечень микробных агентов, инициирующих РеА. Возможно, триггерное воздействие оказывают микоплазма, клостридии и другие инфекционные агенты [4].
Исходя из сказанного следует, что в развитии РеА ведущим является инфекционный агент. Иммунный ответ проявляется выработкой антител, циркулирующих в крови и синовиальной жидкости. Длительно сохраняющийся повышенный уровень антител указывает на наличие инфекционного агента, с одной стороны, и на персистенцию антигенов микроба в тканях и синовиальной жидкости, с другой. Кроме того, многочисленные литературные данные указывают на значимость генетической предрасположенности [2,4,5,6,7]. Авторы отмечают тесную взаимосвязь между РеА и одним из антигенов главного комплекса гистосовместимости – HLA–B27. При этом ассоциация HLA–B27 с урогенным артритом наблюдается в 80-90% случаев, с постэнтероколитическим – в 56%. В то же время роль HLA –B27 в развитии РеА полностью не изучена. Имеются лишь отдельные гипотезы:
– HLA–B27, являясь рецептором для микробов, способствует их распространению в организме, в том числе в полости суставов;
– HLA–B27, участвуя в клеточных иммунных реакциях, способен презентировать микробные клетки цитотоксическим Т–лимфоцитам. При этом возможен неаде-кватный иммунный ответ и персистенция микроба.
– в последние годы много сторонников теории микробной мимикрии, когда имеются сходные белки (антигенные детерминанты) у микроба и HLA–B27. При этом иммунный ответ направлен как против инфекционного агента, так и собственных клеток тканей, оказывая на них повреждающее воздействие. Перекрестно реаги-рующие антитела ослабляют иммунный ответ против инфекционного агента, что препятствует полной элиминации и способствует его персистированию [1,8].
Общим клиническим признаком РеА является предшествующая инфекция.
К моменту развития артрита клинические признаки инфекции, как правило, проходят. Возможно стертое, бессимптомное течение урогенитальных инфекций. В отдельных случаях артрит развивается одновременно с диареей, инфекцией мочевой системы, поражением глаз (конъюнктивит, ирит, иридоциклит). В дебюте суставного синдрома часто отмечаются субфебрилитет, слабость, снижение аппетита.
К клиническим особенностям РеА относятся:
• острый характер суставного синдрома
• асимметричность суставного синдрома
• олиго- или моноартрит средних и крупных суставов нижних конечностей
• возможность торпидного течения суставного синдрома
В постановке диагноза помогают диагностические критерии, принятые на Международном совещании ревматологов (1995 г.) (табл. 1).
Для постэнтероколитического РеА характерно острое начало с типичной локализацией – в суставах нижних конечностей. Однако иногда в процесс могут вовлекаться лучезапястные суставы. При этом выражены общие реакции в виде лихорадки (380-390), лейкоцитоза, ускорения СОЭ до 40-45 мм/час. Для этого варианта РеА типично торпидное течение суставного синдрома, в среднем составляющее 3-5 месяцев. В отдельных случаях возможна трансформация в ЮРА.
Урогенный РеА отличает торпидность течения в сочетании с высокой лабораторной активностью.
Одним из вариантов РеА является синдром Рейтера (по МКБ-10 М02.3 – болезнь Рейтера). Заболевание развивается во временной связи с кишечной или урогенитальной инфекциями. В настоящее время синдром Рейтера рассматривается как следствие хламидийной инфекции. При этом у 90% детей выявляется Chlamydia pneumoniae и лишь у 10% – Chlamydia trachomatis [10].
Клиническая картина характеризуется наличием уретро-окуло-синовиального синдрома. У детей поражение урогенитального тракта проявляется лейкоцитурией, дизурическими явлениями, клиникой вульвита или вульвовагинита у девочек, баланитом или баланопоститом у мальчиков. Под нашим наблюдением среди больных с синдромом Рейтера находилось трое мальчиков в возрасте 12-14 лет, у которых баланит протекал с яркими сливными эрозиями с фестончатыми краями.
Поражение глаз в виде конъюнктивита носит непродолжительный, эфемерный характер, однако возможно его рецидивирование. Литературные данные указывают на возможность развития иридоциклита, увеита [3,5,11].
Суставной синдром в виде острого асимметричного артрита протекает со скоплением большого количества синовиальной жидкости (до 50-70 мл в коленных суставах), с вовлечением крупных и мелких суставов нижних конечностей. Достаточно частым является поражение первого пальца стопы с формированием «сосискообразной» деформации. Характерен «симптом лестницы», при котором наблюдается постепенное вовлечение суставов снизу вверх. Типичны периартикулярные поражения в виде бурситов, тендовагинитов, энтезитов и энтезопатий.
К классической триаде симптомов может присоединиться поражение кожи в виде кератодермии ладоней и стоп, псориазоподобных бляшек на коже лица, туловища, конечностей. При затяжном течении развивается ониходистрофия (изменение цвета ногтей, ломкость, шероховатость, бугристость), что нередко расценивается, как микотическое поражение.
Продолжительность синдрома Рейтера при остром течении составляет 2-3 месяца, при затяжном течении возможна трансформация в ЮРА.
Реактивные артриты относят к разряду серонегативных спондилоартропатий. Это объясняется идентичной клинической симптоматикой РеА и дебюта спондилоартропатий. Последние в детском и подростковом возрасте манифестируют реактивным асимметричным олигоартритом нижних конечностей, который сочетается с энтезитами. Особого внимания заслуживает поражение тазобедренных суставов. У 1/3 детей и подростков артрит тазобедренных суставов является первым симптомом спондилоартропатий. В дебюте другие суставы поражаются лишь у 10-15% больных [4,12,15]. Существенно повышает вероятность спондилоартропатий поражение крестцово-подвздошных сочленений.
Заподозрить дебют спондилоартропатии у детей с клиникой РеА позволяют конкретные клинические признаки, имевшие место в прошлом или выявляемые на момент наблюдения. К ним относятся:
• боли в ягодичных мышцах (постоянные или перемежающиеся);
• боли в области крестца или утренняя скованность в поясничном отделе;
• боли в пятке, подошве или иная энтезопатия;
• наличие «сосискообразного» пальца на руке или ноге;
• диарея, дизурические явления за месяц до появления артрита.
Провести своевременную конкретную нозологическую диагностику спондилоартропатии у детей позволяют только динамическое наблюдение, проведение лабораторной и лучевой диагностики.
Обследование детей с РеА включает:
1. Семейный анамнез с акцентом на заболевания опорно-двигательного аппарата, обменные нарушения.
2. Эпидемиологический анамнез.
3. Клинический анализ крови.
4. Общий анализ мочи.
5. Биохимическое исследование крови (СРБ, белковые фракции, фибриноген, мочевая кислота, показатели функции почек и печени).
6. Для идентификации инфекционного агента:
– микробиологическое исследование кала, синовиальной жидкости, соскоба с конъюнктивы, наружных гениталий;
– иммунологические методы с целью выявления антител к антигенам энтеробактерий и внутриклеточных возбудителей в синовиальной жидкости и в сыворотке крови;
– исследование в моче, в эпителии урогенитального тракта, синовиальной жидкости ДНК и РНК хламидий, уреаплазмы с помощью полимеразной цепной реакции;
– посев синовиальной жидкости, отделяемого гениталий на клеточные структуры (культуральный метод – «золотой стандарт» для уточнения триггерной роли хламидий в патологии суставов).
7. Ренгенологическое исследование суставов, позвоночника, крестцово-подвздошных сочленений (по показаниям).
8. Электрокардиография (по показаниям).
При проведении дифференциального диагноза исключаются:
– острая ревматическая лихорадка;
– инфекционный артрит (септический);
– другие заболевания из разряда спондилоартропатий (ювенильный спондилоартрит, дебют болезни Бехтерева и др.);
– серонегативный ЮРА;
– обменный артрит;
– синовит на фоне синдрома гипермобильности суставов;
– другие воспалительные заболевания суставов.
Целью лечения РеА у детей является ликвидация причинного фактора – инфекционного агента, а также излечение либо достижение стойкой клинико-лабораторной ремиссии суставного синдрома.
Всем детям с РеА проводится медикаментозная терапия с учетом возраста, индивидуальной эффективности, соответствующего триггерного агента, а также тяжести и характера течения суставного синдрома.
1. Антибактериальная терапия назначается при выявлении инфекции. Это касается прежде всего хламидийной, мико- и уроплазменной инфекций, а также Helicobacter pylori. Препаратами выбора являются макролиды нового поколения, накапливающиеся внутриклеточно в воспаленных тканях (табл. 2).
Следует отметить, что при увеличении продолжительности одного курса антибактериальной терапии эффективность лечения не повышается [10]. При сохраняющемся суставном синдроме возможно назначение второго курса антибиотиков одним из указанных выше препаратов. При этом интервал между I и II курсами должен составлять не менее 5-7 дней. Необходимо помнить о том, что препараты пенициллинового ряда не показаны при хламидийной инфекции в связи с их трансформацией в L–формы, нечувствительные к антибиотикам. Кроме того, на L–формы практически не реагируют иммунокомпетентные клетки (фагоциты, Т-клетки), что способствует персистенции возбудителя и хронизации суставного синдрома.
По нашим наблюдениям, оправдано сочетание антибактериальной терапии с одним из иммунокорригирующих препаратов – ликопидом, стимулирующим функциональную активность фагоцитов, повышающим синтез специфических антител. Детям в возрасте от 1,5 до 15 лет ликопид назначался в дозе 1 мг/сут. Продолжительность курса составляла не более 15 дней. Начало терапии ликопидом предшествовало назначению макролида (5 дней – ликопид, далее 10 дней – макролид + ликопид). В случае хронизации суставного синдрома иммунокорригирующая терапия требует большой осторожности, так как нельзя исключить развитие иммуноагрессивной стадии воспалительного процесса.
При постэнтероколитических РеА антибактериальная терапия, как правило, неэффективна [16].
2. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Этот класс фармакологических средств является необходимым компонентом лечения РеА. НПВП достаточно быстро уменьшают болевой синдром, снижают интенсивность воспалительного процесса путем подавления активности фермента – циклооксигеназы (ЦОГ), принимающей участие в синтезе простагландинов. В последнее десятилетие представление о точках приложения НПВП в регуляции синтеза простагландинов существенно расширилось. Открыты 2 изоформы ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2, играющие различную роль в указанной регуляции. Именно ЦОГ-2 принимает участие в синтезе провоспалительных простагландинов, усиливающих процессы воспаления и клеточной пролиферации. Активность ЦОГ-1 определяет продукцию простагландинов, ответственных за нормальные физиологические клеточные реакции, не связанные с воспалением [13]. НПВП, воздействуя на обе изоформы ЦОГ, снижают активность воспалительного процесса и в то же время могут приводить к нежелательным реакциям со стороны различных органов и систем. В настоящее время разработаны и широко применяются НПВП, способные селективно ингибировать ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид).
Основные НПВП, применяемые при лечении РеА у детей, приведены в таблице 3.
Из данных этой таблицы следует, что терапия НПВП имеет возрастные ограничения. Препаратами выбора для детей до 5 лет являются парацетамол и ибупрофен. Однако минимальная эффективная лечебная доза ибупрофена ниже, чем парацетамола, что значительно снижает риск возможных побочных реакций. Ибупрофен блокирует ЦОГ как в ЦНС, так и в очаге воспаления, что обусловливает отчетливый противовоспалительный эффект. Анальгезирующее действие препарата также двойное (центральное и периферическое), в связи с чем оно более выражено, чем у парацетамола [14]. Препарат не образует токсических метаболитов, хорошо переносится и может быть назначен даже грудным детям.
3. Локальная терапия РеА включает внутрисуставное введение глюкокортикостероидов (ГК) и местное применение НПВП в виде мазей, кремов, гелей. Внутрисуставное введение ГК оказывает отчетливое противовоспалительное и анальгезирующее действие. В комплексе с указанной выше терапией, как правило, достаточно 1-3 введений для купирования суставного синдрома.
Применение мазевых форм НПВП, особенно у детей первых лет жизни, более безопасно и позволяет снизить дозу перорально принимаемых препаратов. Гелям отдается предпочтение, так как присутствующий в их составе спиртовой раствор способствует наиболее быстрому транскутантному эффекту. При этом НПВП подавляет продукцию медиатров воспаления непосредственно в тканях, окружающих сустав.
4. При торпидном течении РеА или хронизации процесса показано назначение сульфасалазина в суточной дозе 20-30 мг/кг, но не более 1,5-2 г в сутки. Начальная доза – 125-250 мг в сутки, повышение дозы до расчетной проводят постепенно, один раз в 5-7 дней. Клинический эффект наступает на 5-6 неделе лечения. Продолжительность курса индивидуальна, но не менее 2 месяцев.
Таким образом, при проведении комплексной терапии РеА у детей следует учитывать биологические особенности инфекционного агента, оценивать характер его взаимодействия с макроорганизмом, синхронизировать лечение с активностью и характером течения, тяжестью, динамикой воспалительного процесса в суставах.

Литература
1. Cassidy. J.T., Petty R.E. Textbook of Pediatric Rheumatology. Noronto, W.B. Saunders Company 2001; 819.
2. Алексеева Е. И., Жолобова Е.С. Реактивные артриты у детей. Вопросы современ-ной педиатрии, 2003, т.2, №1, с. 51-56.
3. Руководство по внутренним болезням. Ревматические болезни под ред. В.А. Насо-новой, Н.В. Бунчука, М. 1997, с. 305-335.
4. Агабабова Э. Р. Некоторые неясные и нерешенные вопросы серонегативных спондилоартропатий. Научно-практ. ревматология, 2001, №4, с. 10-17.
5. Агабабова Э. Р. Реактивный артрит и синдром Рейтера. Ревматология, 1997, гл.11, с. 324-331.
6. Алиева Д. М., Акбаров С.В. Клинические варианты реактивного артрита у детей. Научно-практ. ревматология, 2001, №4, с. 74-79.
7. Жолобова Е.С., Чистякова Е.Г., Исаева К.С. Наследственные и инфекционные факторы в развитии ювенильного хронического артрита. Тезисы Всероссийского конгресса «Детская кардиология 2002», М. 2002; 227.
8. Ikeda V., Yu D.T. The pathogenesis of HLA B27 arthritis: the role of HLA B27 in bacterial defense. Am J Ved Sci 1998; 316:257.
9. Kingsly G., Sieper J. Third International Workshop on Reactive Arthritis: an overview. Ann Rheum Dis 1996; 55: 564-570.
10. Чистякова Е.Г. Хронические заболевания суставов у детей (ювенильный ревматоидный артрит, болезнь Рейтера, ювенильный хронический артрит), ассоциированные с хламидийной инфекцией. особенности клиники и течения. Автореф. дисс. … канд.мед. наук, М. 1998.
11. Молочков В.А. Болезнь Рейтера Consilium medicum 2004, т. 6, №3, с. 200-202.
12. Годзенко А.А. Возможности локальной терапии при спондилоартрите. РМЖ, 2005, т. 13, №24, с. 1632-1636.
13. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные прпараты. РМЖ, 1999, №8,
с. 392-396.
14. Autret E., et al. Evaluation of ibuprofen versus aspirin and paracetamol on efficacy and comfort in children with fever. Eur J Clin 1997; 51: 367-71.
15. Агабабова Э. Р. Современные направления исследований при спондилоартропа-тиях. Актовая речь. Первый Всероссийский Конгресс ревматологов. Саратов, 2003.
16. Ревматология. Клинические рекомендации под ред. Е.Л. Насонова, М., 2005,
с. 86-90.