Три грации рубенс артрит
Ревматоидный артрит – хроническое воспалительное аутоиммунное заболевание, которое вызывает изменения многих систем органов, однако наиболее характерное, визуально заметное проявление болезни – это постоянное воспаление и отек суставов, их деформация, обычно симметричная. До сих пор причины заболевания до конца неизвестны, и не менее загадочна история самого заболевания. Это показывает анализ древних медицинских текстов и анализ скелетов наших предков, а также поиски визуального проявления заболевания на картинах эпохи Возрождения.
Теории происхождения заболевания
Несмотря на объемные исследования, среди ученых нет единогласного мнения о древности и историческом происхождении ревматоидного артрита. На данный момент доминируют три научные теории. Одна группа ученых считает, что ревматоидный артрит – это современное заболевание, которое появилось только в 18-м веке. Свое мнение они обосновывают неоспоримым фактом, что проявления заболевания впервые медицински точно были описаны в диссертации врача Августина-Якоба Ландре-Бовэ в 1800 году, а также тем, что в костном материале древних жителей Европы до сих пор не были найдены убедительные доказательства существования этого заболевания, а другие патологии скелета, такие как анкилозирующий спондилит и спондилоартрит, оставили неоспоримые доказательства в костных материалах еще с доисторических времен.
Другая часть ученых считает, что наши предки болели ревматоидным артритом, но это не было распространенным заболеванием, так как отдельная диагностическая категория опознана и описана только в начале 19-го века.
Третья – новая, но довольно хорошо обоснованная – теория утверждает, что ревматоидный артрит развился среди популяции аборигенов Северной Америки, попав в Европу с товарами и путешественниками после открытия Америки в 1492 году. В основе этой теории лежат обширные исследования скелетов индейцев, которые, в отличие от оспоримых доказательств из Европы, убедительно демонстрируют признаки заболевания уже тысячи лет назад. Эту теорию стараются обосновать и искусством эпохи Возрождения, в котором исследователи пытаются найти указания на существование заболевания уже в 16–17-м вв.
Уже с 80-х годов 20-го века фигурирует пока что недоказанная, но увлекательная теория о знаменитом фламандском художнике Рубенсе как об одном из первых известных больных ревматоидным артритом в Европе.
Признаки болезни на картинах Рубенса
Питер Пауль Рубенс, «Три Грации»
Питер Пауль Рубенс (1577–1640) был признанным художником, чей талант был оценен еще при жизни. К тому же Рубенс был очень продуктивным художником. Для того чтобы выполнить все заказы, в его студии работало много помощников; на многих картинах он дорисовывал лишь лица, руки и добавлял последние акценты. Исследователи Рубенса заметили одну интересную особенность на картинах, написанных в последние 30 лет жизни художника. Обследование рук нарисованных персонажей вызывает подозрение, что у некоторых из них были характерные признаки ревматоидного артрита.
Один из чаще всего упоминаемых примеров ревматоидного артрита в творчестве Рубенса – картина «Три Грации», которую он написал уже в конце своей жизни, в 1638 году. На первый взгляд правая рука женщины слева кажется неправильно нарисованной, что маловероятно, учитывая мастерство Рубенса. Думается, что причина в чем-то другом и это не случайность. Пальцы нарисованы анатомически неестественно. Суставы пальцев ладони одновременно согнуты и разогнуты, что для нормального положения пальцев невозможно. И хотя настолько неестественное положение пальцев могло быть следствием травмы, это маловероятно, учитывая, что деформированы все пальцы. Такая деформация указывает, что художник, скорее всего, здесь изобразил руку, затронутую болезнью.
И хотя Рубенс писал в характерной для того времени манере реализма, часто в портретах на заказ для удовлетворения требований клиента художники могли не изобразить какие-то менее привлекательные особенности тела, например бородавки, прыщи и так далее. То, что в его работах появляется характерная для ревматоидного артрита особенность без какого-либо выраженного контекста, заставляет задать вопрос – почему так? Есть ли у этого какой-то тайный смысл?
Интригующая теория
Питер Пауль Рубенс, «Автопортрет»
Интересную теорию, которая доказывает, что заболевание пришло из Нового Света вместе с торговлей, товарами, но также и ранее неизвестными болезнями, в 80-х годах 20-го века выдвинул бельгийский ревматолог, профессор Тьерри Апельбум. Он утверждал, что живущий в оживленном городе Антверпене Рубенс сам мог быть первой известной жертвой нового заболевания в Европе.
Биография Рубенса свидетельствует, что он страдал хроническим воспалительным заболеванием суставов, которое в то время называли подагрическим ревматизмом и которое затронуло несколько его суставов – запястья, стопы и колени. Иногда «ревматизм» приковывал его к кровати, и ничто не могло облегчить боль. Нередко заболевание настолько обострялось, что не позволяло ему работать. Интерпретируя данные биографии Рубенса, принято считать, что болезненным недугом, мучившим художника, действительно была подагра. Но Апельбум не исключает возможности, что у художника все-таки был ревматоидный артрит, который он знал настолько хорошо, что изображал на своих картинах. На автопортретах Рубенс чаще всего не изображал своих рук. Здесь уместен вопрос – не прятал ли он их? Исключение составляет последний автопортрет 1639 года, на котором видна левая рука художника. Но и она не дорисована до конца, несколько пальцев как бы прячутся в складках одежды. Но заинтересованный наблюдатель может заметить отекшие суставы ладони и деформацию суставов пальцев.
Апельбум выдвигает более интересную версию. Он считает, что разные деформации суставов руки из-за заболевания, которые видны на поздних картинах Рубенса, – это не реалистическое отображение людей, а скорее особенный «автограф» художника, потому что идентичные ревматоидному артриту поражения появляются у разных людей на разных картинах. Такое совпадение очень маловероятно; более вероятно, что Рубенс на своих картинах изображал прогрессирование собственного заболевания. О том, что Рубенс «закодировал» свое заболевание, свидетельствует и то, что на картинах раннего периода видны легкие признаки ревматоидного артрита, а на поздних заметно постепенное развитие заболевания. Изучив ряд работ Рубенса, Апельбум, по его мнению, открыл, что патологии, которые видны на полотнах, начинаются с отека отдельного сустава пальца руки на картинах первого десятилетия 17-го века и заканчиваются выраженной деформацией запястья и пальцев художника на работах последних лет.
Историки выяснили, что такого рода детали редко наблюдаются в работах современников Рубенса, поэтому, скорее всего, это не связано с определенным жанром искусства, а с самим Рубенсом или, возможно, с кем-то из его постоянных сотрудников, который таким образом пытался оставить свидетельства о своем мучительном заболевании.
Источник
Произведения живописи великих мастеров прошлого – не просто художественное наследие. Это и исторические документы, запечатлевшие все нюансы своей эпохи. В том числе и состояние здоровья людей, ведь художники изображали своих натурщиц и натурщиков подробно и тщательно. И одно из заболеваний, историю которого можно попробовать проследить по картинам – ревматоидный артрит.
Первое медицинское описание заболевания, уродующего мелкие суставы, относится к концу XVIII века. Тем не менее, есть основания полагать, что европейцы познакомились с ревматоидным артритом как минимум на пару веков раньше. Существует гипотеза, что заболевание, причина которого до сих пор неизвестна, было завезено из Нового Света. Самые древние останки с характерными поражениями суставов кисти и стопы обнаружены в штате Теннесси на территории США, датируют их предположительно 4500 г до н.э.
Предполагается также, что ревматоидный артрит может иметь трансмиссивную природу, что могло бы объяснить самую настоящую эпидемию этого недуга, поразившего европейцев в эпоху Возрождения. Выходит также, что первичным очагом была Фландрия, один из наиболее активных контактеров с Новым Светом. Именно на картинах фламандских художников раньше всех появляются персонажи с характерными изменениями суставов кисти.
Одним из ярчайших представителей антверпенской школы был Питер Пауль Рубенс (1577-1640). Известно, что он страдал неким заболеванием, которое постепенно уменьшало подвижность мелких суставов и существенно затрудняло рисование. Среди возможных причин называются подагра, ревматическая лихорадка и ревматоидный артрит. В пользу последней версии говорит тот факт, что у многих его современников, бывших моделями для картин Рубенса, наблюдалась сходная симптоматика.
Например, его последняя жена Елена Фурман, на которой художник женился 1630 году (ей тогда было 16 лет), позировала для «Трех граций» (1638 г). Если внимательно присмотреться к рукам граций, можно заметить характерные изменения, свидетельствующие о наличии ревматоидного артрита.
То же самое можно заметить у натурщиков, ставших персонажами картин Рубенса «Чудо Святого Игнатия Лойолы» (1620 г):
и «Поклонение волхвов» (1629 г):
Симптомы заболевания присутствуют на картинах другого фламандского художника, Якоба Йорданса (1593-1678). Так, у служанки, запечатленной на заднем плане на холсте «Семья Йорданс в саду» (1621 год), вполне можно предположить ревматоидный артрит.
Однако такие персонажи можно найти и у более ранних фламандцев, например, на картинах Яна Госсарта (1479-1541) по прозвищу Мабюз, Юстуса ван Гента (вторая половина XV века), и даже Яна ван Эйка (1385-1441), что отодвигает начало эпидемии ревматоидного артрита, если таковая действительно имела место, максимально близко к временам судьбоносных путешествий Колумба.
Ян ван Эйк, «Богоматерь каноника ван дер Пале», 1436, музей Гронинге, Брюгге, Бельгия. Признаки ревматоидного артрита заметны на кистях рук пожилого каноника в белом, опустившегося на колени:
Ян Госсарт, фрагмент триптиха «Жертвователи», 1532, Национальный музей, Брюссель, Бельгия. Характерная деформация пальцев – у мужчины слева:
Впрочем, повторюсь, всё это лишь предположения и гипотезы, пока что не получившие должного подкрепления фактами и потому не перешедшие в ранг теорий. Это касается как времени знакомства человечества с заболеванием, так и его причин, насчет которых наука до сих пор не в курсе дела.
А так выглядит деформация вживую:
Источники:
1. Arthritis in Flemish paintings // Br Med J 1977;1:1414
2. Hypothesis: Rubens—one of the first victims of an epidemic of rheumatoid arthritis that started in the 16th–17th century? // Rheumatology 2005;44:681–683
Источник
Первое медицинское описание заболевания, уродующего мелкие суставы, относится к концу XVIII века. Тем не менее, есть основания полагать, что европейцы познакомились с ревматоидным артритом как минимум на пару веков раньше. Существует гипотеза, что заболевание, причина которого до сих пор неизвестна, было завезено из Нового Света. Самые древние останки с характерными поражениями суставов кисти и стопы обнаружены в штате Теннесси на территории США, датируют их предположительно 4500 г до н.э.
Предполагается также, что ревматоидный артрит может иметь трансмиссивную природу, что могло бы объяснить самую настоящую эпидемию этого недуга, поразившего европейцев в эпоху Возрождения. Выходит также, что первичным очагом была Фландрия, один из наиболее активных контактеров с Новым Светом. Именно на картинах фламандских художников раньше всех появляются персонажи с характерными изменениями суставов кисти.
Одним из ярчайших представителей антверпенской школы был Питер Пауль Рубенс (1577-1640). Известно, что он страдал неким заболеванием, которое постепенно уменьшало подвижность мелких суставов и существенно затрудняло рисование. Среди возможных причин называются подагра, ревматическая лихорадка и ревматоидный артрит. В пользу последней версии говорит тот факт, что у многих его современников, бывших моделями для картин Рубенса, наблюдалась сходная симптоматика.
Например, его последняя жена Елена Фурман, на которой художник женился 1630 году (ей тогда было 16 лет), позировала для «Трех граций» (1638 г). Если внимательно присмотреться к рукам граций, можно заметить характерные изменения, свидетельствующие о наличии ревматоидного артрита.
То же самое можно заметить у натурщиков, ставших персонажами картин Рубенса «Чудо Святого Игнатия Лойолы» (1620 г):
и «Поклонение волхвов» (1629 г):
Симптомы заболевания присутствуют на картинах другого фламандского художника, Якоба Йорданса (1593-1678). Так, у служанки, запечатленной на заднем плане на холсте «Семья Йорданс в саду» (1621 год), вполне можно предположить ревматоидный артрит.
Однако такие персонажи можно найти и у более ранних фламандцев, например, на картинах Яна Госсарта (1479-1541) по прозвищу Мабюз, Юстуса ван Гента (вторая половина XV века), и даже Яна ван Эйка (1385-1441), что отодвигает начало эпидемии ревматоидного артрита, если таковая действительно имела место, максимально близко к временам судьбоносных путешествий Колумба.
Ян ван Эйк, «Богоматерь каноника ван дер Пале», 1436, музей Гронинге, Брюгге, Бельгия. Признаки ревматоидного артрита заметны на кистях рук пожилого каноника в белом, опустившегося на колени:
Ян Госсарт, фрагмент триптиха «Жертвователи», 1532, Национальный музей, Брюссель, Бельгия. Характерная деформация пальцев – у мужчины слева:
Впрочем, повторюсь, всё это лишь предположения и гипотезы, пока что не получившие должного подкрепления фактами и потому не перешедшие в ранг теорий. Это касается как времени знакомства человечества с заболеванием, так и его причин, насчет которых наука до сих пор не в курсе дела.
А так выглядит деформация вживую:
Источники:
1. Arthritis in Flemish paintings // Br Med J 1977;1:1414
2. Hypothesis: Rubens—one of the first victims of an epidemic of rheumatoid arthritis that started in the 16th–17th century? // Rheumatology 2005;44:681–683
Источник
Ревматоидный артрит — тяжелое заболевание, которому подвержено от 0,5 до 2% людей по всему миру (рис. 1) [1]. Неутешительна ситуация и в России: по данным фармацевтической фирмы Roche, ревматоидным артритом болеет около миллиона человек. Женщин среди них большинство: по статистике, они заболевают в пять раз чаще мужчин.
Рисунок 1. Распространенность ревматоидного артрита в мире. Приведены данные по годам жизни, скорректированным по нетрудоспособности (DALY) — показателю, оценивающему суммарное «бремя» болезни.
Артрит — это собирательный термин для обозначения практически любых воспалительных болезней суставов. Соответственно, и причин для развития этого состояния достаточно много. Болезнь, которая называется ревматоидным артритом, обусловлена поражением сустава иммунными клетками, атакующими собственные ткани организма. Из-за этой атаки развиваются отек, избыточное разрастание тканей сустава и в конечном счете его деформация.
Сильные боли в суставах и их малоподвижность приводят к инвалидизации пациентов с ревматоидным артритом. К сожалению, пока не существует «волшебной пилюли», способной вылечить человека с этим диагнозом. Современная медицинская практика предполагает лишь симптоматическое лечение, позволяющее купировать боль и подавлять воспалительную реакцию. К тому же врачам приходится бороться с большим количеством осложнений, сопровождающих болезнь. Например, с почечной недостаточностью и инфекциями — основными причинами смерти пациентов с ревматоидным артритом.
Факторы, приводящие к развитию ревматоидного артрита, до сих пор не до конца известны. Тем не менее понятно, что для того чтобы заболеть, необходимо иметь к этому генетическую и эпигенетическую предрасположенность. Но и этого недостаточно: пусковым фактором для развития ревматоидного артрита у предрасположенных к нему пациентов служит стресс, причем совершенно разного рода — от перенесенной инфекции и переохлаждения до курения и ожирения.
Иммунитет на страже беспорядка: как иммунные клетки разрушают сустав
При ревматоидном артрите наиболее часто поражаются суставы кистей рук — межфаланговые и пястно-фаланговые (схема строения сустава приведена на рисунке 3). Клетки иммунной системы мигрируют в суставную сумку, вызывая ее воспаление, или синовит. Воспаление ведет к разрушению хряща и дальнейшей эрозии костной ткани. Так как хрящевая ткань практически не способна восстанавливаться, а костная в ходе постоянных процессов разрушения и регенерации деформируется, ревматоидные поражения остаются с пациентами на всю жизнь. Характерная картина поражения суставов кисти рук показана на рисунке 4.
Рисунок 3. Схема строения сустава. Сустав — это подвижное соединение костей скелета, позволяющее им совершать движения относительно друг друга. Поверхности костей, входящие в сустав, покрыты хрящевой тканью. Между ними находится суставная полость, содержащая синовиальную жидкость — «смазочный материал» для предотвращения взаимного трения поверхностей хрящей, а также для питания и увлажнения сустава. Весь сустав снаружи заключен в суставную сумку. Наружный слой сумки, образованный плотной волокнистой соединительной тканью, защищает сустав от внешних воздействий. Кроме того, к нему прикрепляются связки, отвечающие за подвижность сустава. Внутренний слой суставной сумки, который называется синовиальной оболочкой, выстилает всю внутреннюю поверхность сустава за исключением хрящей и отвечает за выработку суставной жидкости. Этот слой обильно иннервирован и снабжен кровеносными сосудами, осуществляющими обмен веществ.
Рисунок 4. «Ревматоидная кисть» — характерная деформация суставов кисти руки при ревматоидном артрите. Именно она позволяет отличить ревматоидный артрит от аналогичных поражений конечностей при других заболеваниях, например, псориатическом артрите и системной красной волчанке.
Для того чтобы началась «оккупация» (инфильтрация) сустава иммунными клетками, в синовиальной оболочке должны произойти функциональные изменения. Эндотелий сосудов начинает производить молекулы адгезии, необходимые для закрепления проплывающих мимо лейкоцитов и их проникновения из сосудистого русла в ткань. Кроме того, происходит разрастание сосудистой системы (неоангиогенез), что также помогает усиленной инфильтрации сустава иммунными клетками [3]. Освежить знания по строению и функционированию иммунной системы можно, обратившись к вводной статье цикла «Иммунитет: борьба с чужими и… своими» [4].
Фибробласты синовиальной сумки тоже активируются. Они становятся подвижными, теряют способность останавливать свое деление при контакте с другими клетками (так называемое контактное ингибирование) и избегают клеточной гибели (апоптоза). Это происходит из-за мутаций в генах опухолевых супрессоров — например, p53 [5], — а также из-за повышения продукции белка синовиолина, способного регулировать экспрессию p53, и стрессовых молекул, включая белки теплового шока.
Кроме того, фибробласты начинают производить большие количества матриксных металлопротеиназ и провоспалительных хемокинов — цитокинов, привлекающих иммунные клетки. Матриксные металлопротеиназы — специальные ферменты, способные расщеплять белковые компоненты внеклеточного матрикса. Они разрушают коллагеновые сети, составляющие основу хряща [6]. Тканевых ингибиторов металлопротеиназ, тоже вырабатываемых фибробластами, оказывается недостаточно для остановки лавинообразного процесса разрушения сустава.
Иммунные клетки, привлекаемые цитокинами, инфильтрируют синовиальную оболочку сустава. В таком иммунном инфильтрате присутствуют Т- и В-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы, тучные клетки и другие клетки врожденного иммунитета.
Несмотря на обилие в пораженном суставе Т-клеток, их функциональная роль до сих пор малопонятна. Попытки лечения пациентов путем прямого подавления активности Т-лимфоцитов (например, с помощью иммуносупрессанта циклоспорина) оказались неэффективны. Это может объясняться тем, что в патогенезе ревматоидного артрита принимают участие разные субпопуляции Т-лимфоцитов, чьи эффекты могут быть диаметрально противоположными. С одной стороны, иммуносупрессанты подавляют, как это и нужно, активность Т-хелперов первого типа (Th1) и Th17-лимфоцитов, которые выделяют множество провоспалительных цитокинов, усиливающих воспаление и привлекающих всё новые иммунные клетки в сустав. С другой стороны, они точно так же подавляют дифференцировку и функциональность регуляторных Т-клеток, которые могли бы остановить воспалительную реакцию.
В то же время использование абатацепта — препарата на основе молекулы CTLA-4 (не путать с терапевтическими антителами к ней [7]), блокирующего костимулирующий сигнал между лимфоцитом и антигенпрезентирующей клеткой, — оказалось достаточно успешным. Такого эффекта можно было ожидать, ведь в синовиальной оболочке достаточно много дендритных клеток, способных активировать Т-лимфоциты.
Свой вклад в «запутывание» роли Т-лимфоцитов может вносить динамика заболевания. Дело в том, что Т-клетки важны для запуска аутоиммунного процесса, однако позже, когда в воспалительный каскад вовлекаются всё новые и новые иммунные клетки (например, макрофаги), они отходят на второй план. Лечение же препаратами, нацеленными на Т-лимфоциты, начинается только после появления симптомов, то есть уже на втором этапе заболевания. Неудивительно, что при такой запаздывающей стратегии они оказываются неэффективными.
В-клетки и плазматические клетки синовиальной оболочки также участвуют в патогенезе ревматоидного артрита. Как правило, В-клетки образуют с Т-клетками особым образом пространственно организованные скопления, называемые третичными лимфоидными структурами. Напоминая по строению лимфоузлы, они осуществляют ту же функцию: способствуют встрече антигенпрезентирующих клеток с лимфоцитами и дальнейшему их созреванию. В роли антигенпрезентирующей клетки может выступать и сам В-лимфоцит. Кроме того, В-клетки синтезируют провоспалительные цитокины, чем дополнительно поддерживают работу патологического каскада.
Аутоантитела, продуцируемые В-лимфоцитами, уже много лет используются в качестве биомаркеров в диагностике ревматоидного артрита. Но их нельзя воспринимать лишь как «немых свидетелей» заболевания — они вносят вклад в его развитие и даже называются артритогенными. Как всё происходит, пока не совсем ясно, однако корреляция темпов развития болезни с уровнем в крови таких антител надежно установлена. Антитела (как правило, класса IgM) к собственным иммуноглобулинам класса IgG называют ревматоидным фактором (РФ). Это одно из проявлений нарушения толерантности к собственным антигенам, которым и характеризуется аутоиммунный процесс. Считается, что РФ образует с IgG макроскопические иммунные комплексы, которые наносят механические повреждения стенкам сосудов и синовиальным оболочкам, однако это не единственный возможный механизм патогенного действия РФ.
В сыворотке крови пациентов с ревматоидным артритом часто обнаруживают и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП). Цитруллин — это одна из аминокислот в организме, которая не кодируется в ДНК специфическим кодоном, а образуется из аргинина уже после синтеза белка (схема реакции представлена на рисунке 5). Замена аргинина на цитруллин влияет на химические свойства белка и делает его более гидрофобным, что сказывается на его пространственной структуре. Такие необычно свернутые белки могут быть замечены иммунной системой, и к ним образуются аутоантитела. Во многих белках синовиальной жидкости, включая фибрин и фибриноген, есть аргининовые остатки, которые в условиях воспаления модифицируются в цитруллин и вызывают аутоиммунный ответ. Согласно последним данным, РФ и АЦЦП усиливают действие друг друга [8].
Рисунок 5. Схема цитруллинирования белков. В реакции принимают участие ферменты деиминазы, заменяющие кетоиминовую группу аргинина (=NH) на кетоновую (=O).
Макрофаги — основные продуценты провоспалительных цитокинов, ответственных за развитие синовита. Кроме того, они синтезируют активные формы кислорода и азота, а также ферменты, разрушающие межклеточный матрикс. Этим же занимаются и другие клетки врожденного иммунитета, присутствующие в воспаленном суставе, — например, нейтрофилы и тучные клетки. Но всё же пальму первенства в запуске воспаления следует отдать макрофагам.
Коктейль из провоспалительных цитокинов запускает дифференцировку остеокластов, осуществляющих резорбцию кости, то есть попросту разрушающих ее. Под воздействием противовоспалительных препаратов этот процесс удается замедлить, но вернуть кости первоначальный облик невозможно, так как она не в состоянии регенерировать с сохранением прежней архитектуры.
Орел или решка: генетическая и эпигенетическая предрасположенность к заболеванию ревматоидным артритом
Ревматоидный артрит — комплексное заболевание, на развитие которого влияют как генетические факторы, так и факторы окружающей среды. Полногеномный поиск ассоциаций [9] показал, что существенное влияние на возникновение и развитие этого заболевания оказывают определенные варианты генов, регулирующих работу иммунной системы.
Сильнее всего на предрасположенность к ревматоидному артриту влияют гены главного комплекса гистосовместимости. Как мы помним из первой статьи этого цикла [4], именно кодируемые этими генами белки отвечают за презентирование антигена Т-лимфоцитам. Какие-то их варианты могут осуществлять этот процесс эффективнее в отношении собственных антигенов, способствуя тем самым запуску аутоиммунного процесса. Одним из самых интересных в этом отношении считается ген HLA-DRB1 [10], чья связь с ревматоидным артритом давно известна. Он кодирует компоненты поверхностного рецептора HLA-DR антигенпрезентирующих клеток, взаимодействующего с Т-клеточным рецептором. Различные аллели этого гена — например, кодирующие белки с аминокислотным мотивом QKRAA, — связаны с наибольшей предрасположенностью к заболеванию [11]. К самым «неблагоприятным» относят варианты из семейства DRB1*04 (определяющие серотип HLA-DR4) [12].
Аллельные варианты генов множества белков, вовлеченных в активацию Т-лимфоцитов, также отвечают за предрасположенность их носителей к ревматоидному артриту. Среди таких белков — молекулы, связанные с костимулирующим сигналом (CD28, CTLA-4), провоспалительные цитокины и их рецепторы (IL2, IL2RA, IL21), необходимые для функционирования Т-клеток, а также различные ферменты — важные внутриклеточные игроки в активации лимфоцитов (PTPN22, PRKCQ, TAGAP). Взаимодействие специфических аллельных вариантов разных генов (например, HLA-DRB1 и PTPN22) увеличивает вероятность заболевания [13].
Эпигенетические механизмы тоже могут регулировать работу иммунной системы, повышая риск развития ревматоидного артрита. Действие регуляторных РНК, модификации гистонов или ДНК могут приводить к изменению привычного «графика» работы ключевых генов, вовлеченных в патогенез.
Некоторые факторы окружающей среды увеличивают вероятность заболевания у людей, имеющих ассоциированные с ревматоидным артритом аллели. К таким факторам относят, например, курение [14]. Это связано с тем, что курение — серьезный стресс для дыхательной системы, который может повышать уровень посттрансляционных модификаций белков, в том числе и цитруллинирования. А, как мы помним, подобные неординарные белки и становятся антигенами в аутоиммунном процессе. Например, цитруллинированную форму α-енолазы можно найти примерно у 50% АЦЦП- положительных пациентов.
Инфекция — чека для запуска ревматоидного артрита
Инфекционные агенты — вирусы и бактерии — могут способствовать развитию ревматоидного артрита, причем, по-видимому, многими способами. Наиболее известный механизм — так называемая молекулярная мимикрия. Некоторые молекулы — чаще всего пептиды, входящие в состав микроба, — могут иметь структуру, схожую со структурой собственных биомолекул организма. Во время инфекции иммунная система распознает такие молекулы как чужеродные и эффективно борется с их носителями, но после нападает на клетки собственного организма, содержащие похожие антигены. В случае с ревматоидным артритом так может происходить, например, при заражении вирусом Эпштейна-Барр [15], цитомегаловирусом, кишечной палочкой и различными протеями.
Кроме того, при инфекционном заболевании образуются иммунные комплексы, состоящие из антигенов и специфических к ним антител. Если комплексов много, то такие антитела сами могут стать антигенами. Антитела против антител и есть тот самый ревматоидный фактор, о котором мы говорили ранее.
Инфекционные агенты могут и напрямую способствовать развитию ревматоидного артрита. Недавно было показано, что гигиена ротовой полости может влиять на заболеваемость ревматоидным артритом [16]. Дело в том, что бактерия, вызывающая пародонтоз, Porphyromonas gingivalis, способна синтезировать деиминазу и, соответственно, принимать участие в цитруллинировании белков хозяина, то есть человека.
Всё больше данных указывает на то, что состав микробиоты кишечника — еще один важный фактор, влияющий на вероятность развития ревматоидного артрита [17], [18], [19]. В модельных системах удалось убедительно показать, что определенные виды бактерий ассоциированы с ревматоидным артритом. Возможно, в недалеком будущем нас ждет разработка специальной диеты, позволяющей держать их под контролем и этим снижать риск развития аутоиммунитета.
Источник
