Увеит при ювенильном ревматоидном артрите

    Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) на современном этапе рассматривается как артрит неустановленной причины, возникший ранее 16-летнего возраста и протекающий не менее 6 нед. При ведении пациентов с ЮИА одной из важнейших проблем является возможность развития ревматоидного увеита. Увеит – воспаление различных частей сосудистой оболочки глаза, может проявляться покраснением глаза, болезненностью, светочувствительностью, снижением зрения, в этом случае диагностика не представляет сложности. В большинстве же случаев увеит протекает бессимптомно и может привести к значительной потере зрения и слепоте. Ревматоидный увеит рассматривается как внесуставное проявление ЮИА. В большинстве случаев ревматоидный увеит носит двусторонний характер, а при одностороннем процессе прогрессирование его с поражением контралатерального глаза часто отмечается в течение первых 12 мес. от манифестации суставного синдрома ЮИА [1]. Ранняя диагностика и своевременное начало терапии увеита, как топической, так и в рамках противоревматической терапии, позволят снизить частоту слепоты у пациентов с ЮИА, а также снизить бремя инвалидизации для пациента, его семьи и государства. 
    Факторы риска развития увеита при ЮИА:
    – раннее начало, до 6–7 лет [2-5];
    – повышение СОЭ [2];
    – положительные антинуклеарные антитела [3–5];
    – олигоартикулярный вариант [3–5].
    Основной клинической задачей в ведении пациента с ЮИА и поражением глаз является подавление воспалительной активности, как суставного синдрома, так и увеита. Большинство современных противоревматических препаратов эффективны не только в отношении активности суставного синдрома, но и оказывают действие на активность увеита [6–9]. В то же время даже современные биологические высокоэффективные препараты не всегда предупреждают развитие так называемого увеита de-novo.
    Цель и задачи исследования: на основе анализа городского регистра детей, получающих генно-инженерную биологическую терапию, изучить клинико-демографические данные пациентов, страдающих ЮИА с увеитом; оценить варианты течения увеита (одно- и двустороннее поражение глаз, активность процесса, дебют увеита по отношению к дебюту суставного синдрома); выявить варианты течения ЮИА, при которых достоверно чаще встречается увеит; оценить эффективность терапии.

    Материал и методы

    Проанализированы данные 53 пациентов, проживающих в г. Москве, в возрасте от 1 года до 17 лет, страдающих ЮИА с увеитом и находящихся на генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ). Данные о пациентах были получены из Единого московского регистра пациентов, получающих генно-инженерную биологическую терапию [10]. В данный регистр включено 237 пациентов, получающих следующие генно-инженерные биологические препараты: этанерцепт, адалимумаб, тоцилизумаб, абатацепт. Нами проанализированы следующие показатели: структура вариантов течения ЮИА с увеитом, структура генно-инженерных биологических препаратов, сопутствующая базисная противовоспалительная терапия (метотрексат, циклоспорин А), использовавшиеся у данных пациентов. 

    Результаты исследования

    1.  Место увеита в популяции пациентов с ювенильным идиопатическим артритом

    Всего в Москве на 01.06.2016 237 детей с ЮИА получают генно-инженерную биологическую терапию: 110 (46,4%) пациентов получают этанерцепт, 63 (26,6%) – адалимумаб, 46 (19,4%) – тоцилизумаб, 18 – (7,6%) абатацепт. Доля пациентов, страдающих ЮИА с увеитом, составляет 22,4% (53 пациента).
    Клинико-демографические данные. Среди пациентов с ЮИА и увеитом, находящихся на ГИБП, 41 (77,4%) девочка и 12 (22,6%) мальчиков, средний возраст на период исследования составил 9,5 года (4 года – 17 лет). Средний возраст дебюта ЮИА, ассоциированного с увеитом, составил 3,4 года (1,0–12,5 года). Дебют ЮИА с поражением глаз в 3,8% случаев (2 человека) отмечался до начала суставного синдрома, в 13,2% случаев (7 человек) увеит выявлен параллельно с дебютом суставного синдрома, в 83% случаев (44 человека) – после дебюта суставного синдрома. У 66% пациентов (35 человек) увеит носит двусторонний характер. Антинуклеарный фактор был положительным у 20,8% пациентов (11 человек).
    У 66% пациентов (35 человек) к настоящему времени достигнута ремиссия увеита, что свидетельствует о достаточно высокой эффективности ГИБП. Активность увеита сохраняется у 34% пациентов (18 человек). В настоящее время выявить достоверные причины сохранения активности увеита не удалось. У ряда пациентов ввиду недавно начатой ГИБТ еще не достигнута контрольная точка эффективности терапии, у другой группы пациентов в настоящее время достигнута ремиссия суставного синдрома, но сохраняется вялотекущее течение увеита.
    Терапия биологическими препаратами инициируется в федеральных центрах: ФГАУ НЦЗД МЗ РФ, ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой», УДКБ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, а также в Морозовской детской городской клинической больнице. Рабочей группой по детской ревматологии г. Москвы, разработан план диспансерного наблюдения за пациентами с ЮИА, в т. ч. ассоциированного с увеитом. Пациенты в обязательном порядке осматриваются офтальмологами с кратностью от 1 раза в 3 мес. до 1 раза в год, что позволяет своевременно выявлять увеит и контролировать лечение. Назначения офтальмолога включают местную терапию топическими кортикостероидами, мидриатиками и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Квалифицированная офтальмологическая помощь в виде консультаций, а при необходимости и оперативного лечения оказывается в Московском НИИ глазных болезней им. Гельмгольца, а также в офтальмологическом отделении Морозовской ДГКБ. 
    Анализ терапии ГИБП больных с ЮИА и увеитом представлен на рисунке 1.
  
Доминирующее число пациентов (38 человек, 71,7%), страдающих увеитом, получают терапию адалимумабом. Это обусловлено высокой эффективностью терапии данным препаратом как в отношении активности суставного синдрома, так и активности увеита [7, 9, 11]. Отдельная группа пациентов (8 человек, 15,1%) получает терапию абатацептом, это связано с тем, что на сегодняшний день накоплен значительный успешный опыт в применении данного препарата у пациентов с увеитом [8, 12]. По данным регистра, тоцилизумаб используется у 5 пациентов. Из них в 2-х случаях как препарат первой линии (в первом случае у пациента с системной формой ЮИА, во втором случае – у пациента с полиартикулярным серонегативным вариантом ЮИА с высокой клинико-лабораторной активностью). В 2-х случаях тоцилизумаб используется как препарат второй линии (после применения адалимумаба, вследствие обострения суставного синдрома) и в 1 случае как препарат четвертой линии (после применения инфликсимаба, адалимумаба, абатацепта, вследствие обострения суставного синдрома на каждом из препаратов). В настоящее время появляются работы, свидетельствующие о высокой эффективности тоцилизумаба в отношении активности увеита и рекомендующие данный препарат во второй и третьей линии терапии [13–17]. Этанерцепт используется в 2-х случаях. В первом случае у ребенка с отягощенным анамнезом по туберкулезной инфекции, на фоне активности суставного процесса и увеита. Во втором случае увеит дебютировал на 4-м году от начала генно-инженерной биологической терапии этанерцептом.
    Также нами рассчитана доля пациентов с увеитом по каждому генно-инженерному биологическому препарату (табл. 1). 

    Как видно из таблицы 1, 60,3% (38 человек) и 44,4% (5 человек) пациентов, получающих терапию адалимумабом и абатацептом соответственно, страдают увеитом. 
   

    2.  Структура вариантов течения ювенильного идиопатического артрита с увеитом у пациентов г. Москвы, получающих генно-инженерную биологическую терапию

    В своей работе мы пользовались классификацией ЮИА Международной лиги ревматологических ассоциаций (ILAR). По данным нашего регистра, пациенты с псориатическим вариантом ЮИА и увеитом не зарегистрированы, зарегистрированные варианты течения ЮИА представлены в таблице 2. 
    Из таблицы 2 мы видим, что увеит достоверно чаще (p<0,05) встречается у больных с  полиартикулярным серонегативным по РФ вариантом ЮИА – 26 пациентов (49,0%) и олигоартикулярным вариантом ЮИА – 22 пациента (41,5%).

    3.  Место базисной противовоспалительной терапии в лечении ювенильного идиопатического артрита с увеитом

    Всего из пациентов, страдающих увеитом и получающих ГИБП, сопутствующую    базисную противовоспалительную терапию получают 44 пациента (83%), из них 42 пациента получают метотрексат в дозе от 7,5 до 20 мг/нед. и 2 пациента получают циклоспорин А в дозе 150–200 мг/сут (табл. 3).

    Выводы

    1. Доля пациентов, страдающих ЮИА с увеитом, среди пациентов с ЮИА, получающих генно-инженерную биологическую терапию, составляет 22,4%.
    2. Средний возраст дебюта ЮИА, ассоциированного с увеитом, составляет 3,4 года (1,0–12,5 года). 
    3. Дебют увеита в 3,8% случаев отмечался до появления суставного синдрома ЮИА, в 13,2% случаев – параллельно с ним, в 83% случаев – после развития суставного синдрома. 
    4. У 66% пациентов увеит носит двусторонний характер. 
    5. Активность увеита на фоне ГИБП сохраняется у 34% пациентов, у 66% пациентов увеит находится в состоянии ремиссии.
    6. Доминирующее число пациентов (71,7%), страдающих увеитом, получают терапию адалимумабом.
    7. В группах пациентов, получающих терапию адалимумабом и абатацептом, 60,3 и 44,4% соответственно страдают увеитом.
    8. В структуре ЮИА с увеитом преобладает полиартикулярный серонегативный по РФ вариант – 49,0% и олигоартикулярный вариант – 41,5%. 
    9. Сопутствующую базисную противовоспалительную терапию получают 44 (83%) пациента с ЮИА и увеитом, получающих ГИБТ, из них 42 пациента получают метотрексат.

Увеит, или внутриглазной воспалительный процесс, был известен еще до появления возможности осматривать глазное дно. Наиболее частая локализация внутриглазного воспаления — сосудистая оболочка — дала название этому заболеванию.

В современной офтальмологии увеитом обозначают различные типы внутриглазного воспаления — отирита до хориоретинита. Генерализованное воспаление называется панувеитом.

Роль иммунной системы

Глаз надежно защищен иммунитетом от возникновения инфекционного увеита, но компоненты иммунной системы сами могут провоцировать воспалительный процесс. Ее клетки памяти сохраняются в глазу достаточно долго, чтобы вызвать рецидив внутриглазного воспаления при следующей встрече с возбудителем.

Кроме того, иммунная система активизируется и при молекулярной мимикрии — маскировке некоторых микроорганизмов под собственные клетки человеческого тела. Этой особенностью обладают хламидии,клебсиеллы, иерсинии. Воздействие внешних факторов также способно запустить патологические аутоиммунные реакции, поражающие органы и системы.

Увеит при аутоиммунных заболеваниях

Увеит часто сопровождает аутоиммунные болезни человека. Иногда он является дебютом заболевания. Но чаще развивается вслед за появлением системных симптомов.

Увеит при аутоиммунной патологии имеет свои особенности:

1. Чаще это передний вариант, острое течение. Исключением будет хронический увеит в случае ювенильного ревматоидного артрита у девочек. Может встречаться задний и генерализованныйварианты.
2. Характерно двустороннее поражение, в отличие от инфекционных заболеваний. Глаза могут поражаться несимметрично, с различным временным интервалом.
3. Тип течения зависит от основной патологии. Увеиты могут быть вялотекущими или непрерывно-рецидивирующими. При болезни Бехтерева частота рецидивов очень вариабельна.

Сочетание увеита с системными симптомами — поражением кожи, опорно-двигательной системы, легких — должно настораживать в отношении вероятного аутоиммунного заболевания. Об этом нужно думать и в том случае, когда увеит не реагирует на стандартную терапию.

Саркоидоз

Эта болезнь представляет собой системный гранулематоз с преимущественным поражением легких и в меньшей степени кожи. Болеют чаще женщины молодого и среднего возраста. Частота поражения глаз может достигать 40%.

Увеит чаще бывает передний или генерализованный. В сетчатке и сосудистой оболочке обнаруживаются гранулемы. Они могут присутствовать и в конъюнктиве век.

Симптомы гранулематозного увеита при саркоидозе:

• «мушки», мелькающие перед глазами;
• снижение остроты зрения;
• боль.

В радужке при осмотре видны узелки и жирные преципитаты.

Осложнениями гранулематозного увеита являются катаракта, глаукома, гипотония и субатрофияглазного яблока. При заднем увеите часто развивается неоваскуляризация сетчатки и диска зрительного нерва.

Болезнь Бехтерева, или анкилозирующий спондилоартрит

Болезнь Бехтерева — заболевание опорно-двигательной системы, которое начинается в молодом возрасте, в 20-30 лет. У 96% заболевших при лабораторном исследовании выявляют антиген HLA-B27. Считается, что комплекс антигена с микробными или другими факторами запускает аутоиммунную реакцию организма.

Глазные симптомы встречаются у 25% заболевших. Существует предположение, что внутриглазная реакция иммунной системы возникает из-за молекулярной мимикрии.

Развивается передний увеит, протекающий остро. Почти всегда поражаются оба глаза, но не одновременно. Выявлению активного процесса в глазу предшествует появление боли и светобоязни. Симптомы обычно возникают на 1-2 дня раньше.

При биомикроскопическом обследовании виден передний негранулематозный увеит, нечасто определяется гипопион. В передней камере накапливается фибрин, что приводит к значимому снижению зрения. Наслоения фибрина приводят к образованию задних сращений. Если обострение продолжается долго, развивается отек макулы.

Осложнениями увеитов при болезни Бехтерева являются катаракта и вторичная глаукома.

Увеит может повторяться часто — каждые 3-4 недели. Но бывают и случаи редких обострений — не чаще одного раза в году. Для рецидивов увеита при болезни Бехтерева характерна сезонность.

Тяжесть глазных поражений не коррелирует с тяжестью основного заболевания.

Главные признаки системного заболевания — ограничение движений в спине и сакроилеит.

Ювенильный ревматоидный артрит

Этим заболеванием страдают чаще девочки, дебют приходится на возраст от двух до восьми лет. Основной симптом — воспалительное поражение суставов.
Основным механизмом возникновения ювенильного ревматоидного артрита считают молекулярную мимикрию, в ответ на которую развивается аутоиммунное поражение.

Увеит обычно сопровождает моно- или олигоартриты. Если болезнь протекает с поражением всех суставов — полиартритом, глаза страдают редко.

Среди детей выделяют следующие группы риска по развитию хронического поражения глаз:

• Девочки с единичным поражением суставов нижних конечностей.
• Мальчики с поражением суставов и рецидивирующим увеитом.

Хронический увеит развивается у половины больных детей уже к шестилетнему возрасту.

Чаще всего хронические заболевания глаз развиваются вслед за поражением суставов, после дебюта ювенильного ревматоидного артрита. Но существуют и такие варианты болезни, когда увеит является первым симптомом аутоиммунного заболевания, а артрит возникает спустя несколько месяцев или даже лет.

Тяжесть поражения глаз не связана со степенью артрита. Для ювенильной формы характерны уменьшение или полное исчезновение суставных изменений в процессе взросления, в то время как поражение зрения сохраняется на всю жизнь.

У большинства девочек увеит протекает в хронической форме и бессимптомно, поэтому для них очень важно регулярное наблюдения офтальмологом для своевременного выявления болезни.

К осложнениям хронических увеитов при ювенальном артрите относят задние синехии, приводящие к неправильной форме зрачка. Иногда происходит его заращение. Также может развиться лентовидная дистрофия радужки, катаракта, гипотония глаза. В 20% случаев возникает глаукома. Может наблюдаться значительное воспаление в стекловидном теле, макулярный отек с формированием макулярныхскладок.

Важным диагностическим критерием является лабораторное выявление в крови антинуклеарногофактора (отмечается у девочек).

Болезнь Крона, неспецифический язвенный колит

При этих заболеваниях предполагается аутоиммунный характер патологического процесса, поражаются все отделы пищеварительной системы с симптомами энтерита или колита.

Увеит сопровождает эти заболевания в 5-10% случаев. Увеит обычно передний негранулематозный, носит острый характер. В роговице можно заметить нежные преципитаты, в передней камере глаза определяется фибрин.
Задние синехии при этих заболеваниях встречаются нечасто и легко разрушаются.

Из глазных симптомов при болезни Крона будут встречаться:

• боязнь света;
• боль в области глаза;
• покраснение.

Передний увеит может сопровождаться эписклеритом, серозной отслойком сетчатки, невритом зрительного нерва. Главный системный признак — диарея. Страдают люди молодого и среднего возраста.

Псориаз

Псориаз — это кожное заболевание, механизм развития которого недостаточно ясен. Основная роль принадлежит аутоиммунным процессам. Может сопровождаться артритом. Увеит при псориазе обычно возникает после развития артрита или одновременно с ним. Вероятно, механизмы поражения органов однотипны.

Как и при болезни Крона увеиты обычно передние, негранулематозные. При исследовании выявляются нежные роговичные преципитаты. Диагноз не сложен, поскольку увеит протекает на фонепсориатического артрита.

Этому заболеванию подвержены большей частью мужчины, возрастная группа — от 20-25 до 40 лет. При лабораторном обследовании выявляется положительный антиген гистологической совместимости HLA-B27.

Главный признак основного заболевания — специфическое поражение кожи в виде шелушащихся пятен.

Лечение увеитов при аутоиммунной патологии

Основная роль в лечении увеитов при аутоиммунной патологии принадлежит стероидным гормонам – преднизолону, метилпреднизолону, дексаметозону. Они могут применяться субконъюнктивально,периокулярно, внутрь и парентерально. При необходимости проводится пульс-терапия.

Гормональное лечение должно назначаться с осторожностью, учитывая количество побочных эффектов и синдром отмены, и контролироваться терапевтом и при необходимости эндокринологом.