Увеиты при ювенильном артрите

Увеит при ювенильном артрите.

.

Согласно классификации выделяют семь подтипов ювенильного идиопатического артрита (ЮИА):

• системный артрит (болезнь Стилла или ювенильный ревматоидный артрит по принятой в США классификации). Обычно развивается у детей до 5 лет; составляет 20% всех случаев ЮИА. Течение артрита осложняется увеитом не более чем у 6% пациентов;
• полиартрит (РФ-негативный). Составляет 40% всех пациентов с ЮИА и 7-14% ЮИА-ассоциированных увеитов;
• полиартрит (РФ-позитивный). В данной подгруппе пациентов увеит не возникает;
• олигоартрит. На долю этой и представленных ниже разновидностей ЮИА приходится 80-90% всех ЮИА-ассоциированных увеитов. Для них характерны две модели пациентов: девочки до 5 лет с наличием антинукпеарных тел и 25% вероятностью развития хронического иридоциклита; мальчики старше 6 лет с серонегативной, но в 75% HLA-B27-позитивной спондилоартропатией, осложняющейся рецидивирующим увеитом;
• псориатический артрит — артрит и псориаз;
• энтезит-обусловленный артрит,
• недифференцированный артрит— артрит, не подпадающий ни под одну категорию или укладывающийся в две и более из перечисленных выше категорий.

Частота встречаемости ЮИА — 0,008-0,226 на 1000 детей в год. Факторами риска развития ЮИА является обнаружение антинейтрофильных антител, дебют заболевания в возрасте до 6 лет, женский пол, HLA-DRB1, HLA-DRB1*13 (возникновение увеита).

Причины увеит при ювенильном артрите

Этиология заболевания неизвестна, в патогенезе несомненную роль играет извращенный иммунный ответ.

Вероятность возникновения переднего увеита у детей с верифицированным артритом колеблется в пределах 4-38%, составляя в среднем 8,3%. Увеит развивается, как правило, в течение первых 5-7 лет заболевания. Его выраженность практически не коррелирует с интенсивностью суставных поражений.

Симптомы и признаки увеит при ювенильном артрите

Офтальмологические проявления сводятся к развитию переднего увеита, характеризующегося острым началом и нередко практически бессимптомным течением длительностью не более 3 мес. Процесс обычно носит двусторонний характер, но второй глаз вовлекается в патологический процесс через несколько месяцев. Преимущественно увеит носит негранулематозный характер. Острые увеиты, как правило, рецидивируют (эпизоды воспаления длительностью менее 3 мес сменяются периодами ремиссии свыше 3 мес) и постепенно трансформируются в хронические формы (длящиеся свыше 3 мес), в том числе с вовлечением стекловидного тела. Важную роль играют осложнения хронического увеита и его длительной гормональной терапии — задние синехии, катаракта (частота возникновения достигает 60%), глаукома, КМО, лентовидная кератопатия, гипотония, субатрофия глазного яблока.

Диагностика увеит при ювенильном артрите

Дифференциальная диагностика проводится с саркоидозом, наиболее близким по клинической картине заболеванием.

Специфическая лабораторная диагностика отсутствует, так как ЮИА является диагнозом исключения.

Лечение увеита, ассоциированного с ювенильным идиопатическим артритом

Первая линия — четырехкратные инстилляции глюкокортикоидов и легких мидриатиков/циклоплегиков в целях купирования клеточной реакции в камерной влаге, но не ее опалесценции (которая может носить перманентный характер).

Вторая линия: при отсутствии эффекта — периокулярное применение глюкокортикоидов, памятуя о возрастающем риске развития катаракты и глаукомы, пероральный прием глюкокортикоидов не должен быть длительным во избежание негативного воздействия на процессы роста и костеобразования.

В качестве стероид-замещающего препарата целесообразно назначение напроксена. При необходимости лечение может быть дополнено 4-8-недельным приемом метотрексата, назначением циклоспорина, азатиоприна, адалимумаба, инфликсимаба.

Терапия лентовидной кератопатии с использованием хелатов (ЭДТА) оказывает временный эффект. Хирургическое лечение катаракты предполагает факоэмульсификацию с задним капсулорексисом и передней витрэктомией, завершающуюся имплантацией ИОЛ и введением триамцинолона в переднюю камеру. Хирургическое лечение рефрактерной глаукомы требует применения антиметаболитов, а также дренажных и шунтирующих устройств.

Ювенильный идиопатический артрит

Ювенильный идиопатический артрит встречается нечасто, развивается в течение 6 мес преимущественно у детей до 16 лет. Характеризуется наличием серонегативной реакции к IgM-ревматоидному фактору. По характеру активности процесса и степени поражения суставов в первые 6 мес различают следующие типы: (а) моноартрит, (б) олигоартрит, (в) полиартрит. Характерным для поражения глаз является развитие хронического увеита. Увеит не развивается у пациентов с полиартритом и олигоартритом. Наиболее часто (в 20% случаев) увеит развивается у детей с моноартритом, у которых наблюдают серопозитивные реакции к антинуклеарным антителам и ассоциированные с HLA-DR5.

NВ: ЮИА не является синонимом ювенильного ревматоидного артрита; последний представляет собой юношескую форму ревматоидного артрита, и развитие увеита для него не характерно.

Клинические особенности

Увеит хронический, негранулематозный, в 70% случаев — двухсторонний. Не ранее чем через год возникает увеит на втором глазу при первичном одностороннем поражении. При двухстороннем увеите тяжесть воспалительного процесса обычно одинакова.

1.    Течение чаще бессимптомное; диагностируется при биомикроскопии. Даже при обострении процесса
(клеток во влаге передней камеры до 4-4) пациенты не предъявляют никаких жалоб, лишь в некоторых случаях отмечают увеличение «плавающих точек» перед глазами.

2.    Признаки
• При тяжелой форме увеита инъекция сосудов отсутствует.
• РП мелкие или средние.
• При обострении увеита весь эндотелий как будто покрыт пылью, гипопион в передней камере не образуется.
• Задние синехии образуются при длительно существующем увейте.

3.    Прогноз
• В 10% случаев увеит протекает со слабой степенью тяжести (клеток во влаге передней камеры не более +1) длительностью менее 12 мес.

• В 15% случаев первичная атака длится менее 4 мес., тяжесть воспалительного процесса составляет от умеренно выраженной до интенсивной.

• В 50% случаев развиваются тяжелые формы увеита, продолжающиеся более 4 мес.

• В 25% случаев развивается очень тяжелая форма увеита, продолжающаяся несколько лет. У таких пациентов в 40% случаев развивается лентовидная кератопатия, в 30% — катаракта и в 15% — вторичная глаукома.

4.  Лечение
При лечении применяют стероиды; при обострении процесса необходимо производить более частые инстилляции препарата. Если отсутствует эффект от местной терапии, назначают препарат в виде парабульбарных инъекций. При устойчивости к стероидным препаратам наблюдается эффект от приема малых доз метотрексата.

5 .   Скрининг
С целью своевременной диагностики воспалительного процесса необходимо осуществлять динамическое наблюдение, особенно у детей, перенесших первое обострение артрита менее 7 лет назад. Частота биомикроскопического исследования определяется на основании различных факторов риска.
• Системное проявление — не требуется.
• Моноартрит — каждые 9 мес.
• Моноартрит + (АНА) — каждые 6 мес.
• Олигоартрит — каждые 4 мес.
• Олигоартрит + (АНА) — каждые 3 мес.

Другие ювенильные артриты и увеиты

1. Ювенильный анкилозирующий спондилит встречается нечасто и преимущественно наблюдается у мальчиков в возрасте 10 лет. В отличие от взрослых для детей свойственно поражение периферических суставов, но, как и у взрослых, встречается возвратный острый передний увеит.

2. Ювенильный синдром Reiter наблюдается редко и чаще развивается после перенесенной дизентерии.

3. Ювенильный псориатический артрит встречается редко, но часто протекает совместно с хроническим передним увеитом.

4. Саркоидоз редко встречается у детей и сочетается с артропатией и передним увеитом.

5. Хронический детский кожно-неврологический и суставной синдром (CINCA/NOMID) является редким идиопатическим заболеванием, характеризующимся наличием кожной сыпи, артропатией и поражением центральной нервной системы. У 50% детей развивается возвратный передний увеит.
6. Болезнь Lyme.

    Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) на современном этапе рассматривается как артрит неустановленной причины, возникший ранее 16-летнего возраста и протекающий не менее 6 нед. При ведении пациентов с ЮИА одной из важнейших проблем является возможность развития ревматоидного увеита. Увеит – воспаление различных частей сосудистой оболочки глаза, может проявляться покраснением глаза, болезненностью, светочувствительностью, снижением зрения, в этом случае диагностика не представляет сложности. В большинстве же случаев увеит протекает бессимптомно и может привести к значительной потере зрения и слепоте. Ревматоидный увеит рассматривается как внесуставное проявление ЮИА. В большинстве случаев ревматоидный увеит носит двусторонний характер, а при одностороннем процессе прогрессирование его с поражением контралатерального глаза часто отмечается в течение первых 12 мес. от манифестации суставного синдрома ЮИА [1]. Ранняя диагностика и своевременное начало терапии увеита, как топической, так и в рамках противоревматической терапии, позволят снизить частоту слепоты у пациентов с ЮИА, а также снизить бремя инвалидизации для пациента, его семьи и государства. 
    Факторы риска развития увеита при ЮИА:
    – раннее начало, до 6–7 лет [2-5];
    – повышение СОЭ [2];
    – положительные антинуклеарные антитела [3–5];
    – олигоартикулярный вариант [3–5].
    Основной клинической задачей в ведении пациента с ЮИА и поражением глаз является подавление воспалительной активности, как суставного синдрома, так и увеита. Большинство современных противоревматических препаратов эффективны не только в отношении активности суставного синдрома, но и оказывают действие на активность увеита [6–9]. В то же время даже современные биологические высокоэффективные препараты не всегда предупреждают развитие так называемого увеита de-novo.
    Цель и задачи исследования: на основе анализа городского регистра детей, получающих генно-инженерную биологическую терапию, изучить клинико-демографические данные пациентов, страдающих ЮИА с увеитом; оценить варианты течения увеита (одно- и двустороннее поражение глаз, активность процесса, дебют увеита по отношению к дебюту суставного синдрома); выявить варианты течения ЮИА, при которых достоверно чаще встречается увеит; оценить эффективность терапии.

    Материал и методы

    Проанализированы данные 53 пациентов, проживающих в г. Москве, в возрасте от 1 года до 17 лет, страдающих ЮИА с увеитом и находящихся на генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ). Данные о пациентах были получены из Единого московского регистра пациентов, получающих генно-инженерную биологическую терапию [10]. В данный регистр включено 237 пациентов, получающих следующие генно-инженерные биологические препараты: этанерцепт, адалимумаб, тоцилизумаб, абатацепт. Нами проанализированы следующие показатели: структура вариантов течения ЮИА с увеитом, структура генно-инженерных биологических препаратов, сопутствующая базисная противовоспалительная терапия (метотрексат, циклоспорин А), использовавшиеся у данных пациентов. 

    Результаты исследования

    1.  Место увеита в популяции пациентов с ювенильным идиопатическим артритом

    Всего в Москве на 01.06.2016 237 детей с ЮИА получают генно-инженерную биологическую терапию: 110 (46,4%) пациентов получают этанерцепт, 63 (26,6%) – адалимумаб, 46 (19,4%) – тоцилизумаб, 18 – (7,6%) абатацепт. Доля пациентов, страдающих ЮИА с увеитом, составляет 22,4% (53 пациента).
    Клинико-демографические данные. Среди пациентов с ЮИА и увеитом, находящихся на ГИБП, 41 (77,4%) девочка и 12 (22,6%) мальчиков, средний возраст на период исследования составил 9,5 года (4 года – 17 лет). Средний возраст дебюта ЮИА, ассоциированного с увеитом, составил 3,4 года (1,0–12,5 года). Дебют ЮИА с поражением глаз в 3,8% случаев (2 человека) отмечался до начала суставного синдрома, в 13,2% случаев (7 человек) увеит выявлен параллельно с дебютом суставного синдрома, в 83% случаев (44 человека) – после дебюта суставного синдрома. У 66% пациентов (35 человек) увеит носит двусторонний характер. Антинуклеарный фактор был положительным у 20,8% пациентов (11 человек).
    У 66% пациентов (35 человек) к настоящему времени достигнута ремиссия увеита, что свидетельствует о достаточно высокой эффективности ГИБП. Активность увеита сохраняется у 34% пациентов (18 человек). В настоящее время выявить достоверные причины сохранения активности увеита не удалось. У ряда пациентов ввиду недавно начатой ГИБТ еще не достигнута контрольная точка эффективности терапии, у другой группы пациентов в настоящее время достигнута ремиссия суставного синдрома, но сохраняется вялотекущее течение увеита.
    Терапия биологическими препаратами инициируется в федеральных центрах: ФГАУ НЦЗД МЗ РФ, ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой», УДКБ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, а также в Морозовской детской городской клинической больнице. Рабочей группой по детской ревматологии г. Москвы, разработан план диспансерного наблюдения за пациентами с ЮИА, в т. ч. ассоциированного с увеитом. Пациенты в обязательном порядке осматриваются офтальмологами с кратностью от 1 раза в 3 мес. до 1 раза в год, что позволяет своевременно выявлять увеит и контролировать лечение. Назначения офтальмолога включают местную терапию топическими кортикостероидами, мидриатиками и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Квалифицированная офтальмологическая помощь в виде консультаций, а при необходимости и оперативного лечения оказывается в Московском НИИ глазных болезней им. Гельмгольца, а также в офтальмологическом отделении Морозовской ДГКБ. 
    Анализ терапии ГИБП больных с ЮИА и увеитом представлен на рисунке 1.
  
Доминирующее число пациентов (38 человек, 71,7%), страдающих увеитом, получают терапию адалимумабом. Это обусловлено высокой эффективностью терапии данным препаратом как в отношении активности суставного синдрома, так и активности увеита [7, 9, 11]. Отдельная группа пациентов (8 человек, 15,1%) получает терапию абатацептом, это связано с тем, что на сегодняшний день накоплен значительный успешный опыт в применении данного препарата у пациентов с увеитом [8, 12]. По данным регистра, тоцилизумаб используется у 5 пациентов. Из них в 2-х случаях как препарат первой линии (в первом случае у пациента с системной формой ЮИА, во втором случае – у пациента с полиартикулярным серонегативным вариантом ЮИА с высокой клинико-лабораторной активностью). В 2-х случаях тоцилизумаб используется как препарат второй линии (после применения адалимумаба, вследствие обострения суставного синдрома) и в 1 случае как препарат четвертой линии (после применения инфликсимаба, адалимумаба, абатацепта, вследствие обострения суставного синдрома на каждом из препаратов). В настоящее время появляются работы, свидетельствующие о высокой эффективности тоцилизумаба в отношении активности увеита и рекомендующие данный препарат во второй и третьей линии терапии [13–17]. Этанерцепт используется в 2-х случаях. В первом случае у ребенка с отягощенным анамнезом по туберкулезной инфекции, на фоне активности суставного процесса и увеита. Во втором случае увеит дебютировал на 4-м году от начала генно-инженерной биологической терапии этанерцептом.
    Также нами рассчитана доля пациентов с увеитом по каждому генно-инженерному биологическому препарату (табл. 1). 

    Как видно из таблицы 1, 60,3% (38 человек) и 44,4% (5 человек) пациентов, получающих терапию адалимумабом и абатацептом соответственно, страдают увеитом. 
   

    2.  Структура вариантов течения ювенильного идиопатического артрита с увеитом у пациентов г. Москвы, получающих генно-инженерную биологическую терапию

    В своей работе мы пользовались классификацией ЮИА Международной лиги ревматологических ассоциаций (ILAR). По данным нашего регистра, пациенты с псориатическим вариантом ЮИА и увеитом не зарегистрированы, зарегистрированные варианты течения ЮИА представлены в таблице 2. 
    Из таблицы 2 мы видим, что увеит достоверно чаще (p<0,05) встречается у больных с  полиартикулярным серонегативным по РФ вариантом ЮИА – 26 пациентов (49,0%) и олигоартикулярным вариантом ЮИА – 22 пациента (41,5%).

    3.  Место базисной противовоспалительной терапии в лечении ювенильного идиопатического артрита с увеитом

    Всего из пациентов, страдающих увеитом и получающих ГИБП, сопутствующую    базисную противовоспалительную терапию получают 44 пациента (83%), из них 42 пациента получают метотрексат в дозе от 7,5 до 20 мг/нед. и 2 пациента получают циклоспорин А в дозе 150–200 мг/сут (табл. 3).

    Выводы

    1. Доля пациентов, страдающих ЮИА с увеитом, среди пациентов с ЮИА, получающих генно-инженерную биологическую терапию, составляет 22,4%.
    2. Средний возраст дебюта ЮИА, ассоциированного с увеитом, составляет 3,4 года (1,0–12,5 года). 
    3. Дебют увеита в 3,8% случаев отмечался до появления суставного синдрома ЮИА, в 13,2% случаев – параллельно с ним, в 83% случаев – после развития суставного синдрома. 
    4. У 66% пациентов увеит носит двусторонний характер. 
    5. Активность увеита на фоне ГИБП сохраняется у 34% пациентов, у 66% пациентов увеит находится в состоянии ремиссии.
    6. Доминирующее число пациентов (71,7%), страдающих увеитом, получают терапию адалимумабом.
    7. В группах пациентов, получающих терапию адалимумабом и абатацептом, 60,3 и 44,4% соответственно страдают увеитом.
    8. В структуре ЮИА с увеитом преобладает полиартикулярный серонегативный по РФ вариант – 49,0% и олигоартикулярный вариант – 41,5%. 
    9. Сопутствующую базисную противовоспалительную терапию получают 44 (83%) пациента с ЮИА и увеитом, получающих ГИБТ, из них 42 пациента получают метотрексат.