Антицитокиновая терапия ревматоидного артрита

За прошедшее десятилетие появление биологических терапевтических агентов в арсенале клиницистов можно назвать революционным событием. Биологическая терапия применяется, например, в онкологии, а также при ряде других нозологий, в частности, ревматоидном артрите, воспалительных заболеваниях кишечника и псориазе.

Антицитокиновая терапия — это биологическая терапия. Такой вид лечения называют также таргетной терапией, или «терапия мишеней», которые представлены цитокинами.

Антицитокиновые препараты являются биологическими модификаторами иммунного ответа. Их отличительная особенность — избирательное влияние на наиболее важные звенья патогенеза воспалительных заболеваний. «Пионером» биологической терапии считают Skurkovich SV, который в 1970 г. начал изучение роли интерферона в патогенезе иммунного воспаления. Сейчас в мире накоплен уже значительный опыт применения данного вида терапии.

Известно, что продукция цитокинов является нормой при физиологическом иммунном ответе. Однако при аутоиммунных процессах их концентрация превышает нормальную, что оказывает повреждающее действие на ткани и становится причиной хронического воспаления.

Одной из ключевых субстанций в группе цитокинов является фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа). Его уровень повышается при многих аутоиммунных нозологиях, в частности, как сказано выше, при б-ни Крона, псориазе (в т.ч. псориатическом артрите), ревматоидном артрите.

Препараты-антагонисты ФНО-альфа имеют генно-инженерное происхождение. Они представляют собой моноклональные антитела к ФНО-альфа и способны связывать его на мембране клеток и/или в сыворотке крови. Таким образом, прерывается патогенетическая цепь воспалительной реакции.

В России антицитокиновая терапия была официально разрешена к применению в 2001 году, расширение возможностей ее получения было связано с введением в 2006 году государственной программы дополнительного лекарственного обеспечения, внедрения программ высокотехнологичных видов помощи и развитием сети Центров Антицитокиновой Терапии.

2. Обзор тезисов по «биологической терапии», представленных в рамках конгресса Американской Коллегии Ревматологов (АКР), 2007 г.

к.м.н Мутовина З.Ю.

ФГУ МЦ УД Президента РФ

ЦКБ с поликлиникой, отделение ревматологии

В настоящее время биологическая терапия успешно применяется в ревматологии, демонстрируя высокую эффективность, и, безусловно, впечатляющую способность подавлять не только клинические проявления многих ревматических заболеваний, но и активно вмешиваться в патогенез болезни, тормозить деструктивные изменения в суставах. Однако многие механизмы патогенеза остаются недостаточно изученными, а некоторые результаты, полученные при использовании биологической терапии, свидетельствуют о потребности в дальнейшем изучении и обобщении. Так, по данным хорошо известного ревматологам исследования BEST, целью которого явилось изучение воздействия базисных противоревматических препаратов (БПРП) при раннем ревматоидном артрите (РА), проанализированы результаты 2-летнего наблюдения, свидетельствующие о высокой эффективности начальной терапии комбинацией метотрексата (МТ) и инфликсимаба (ИНФ) у пациентов с ранним РА, по сравнению с «отсроченной» терапией ИНФ (с предшествующим использованием других БПРП). Это проявилось в виде более существенного снижения индекса HAQ и успешного завершения терапии ИФ.1

Накапливающийся опыт использования биологических препаратов для лечения РА позволил сформулировать некоторые выводы на основе результатов длительных наблюдений, продемонстрировавших реальность такой ранее казавшейся недостижимой цели терапии, как стойкая «безлекарственная» ремиссия:

* За 4 года наблюдения в исследовании BEST независимые друг от друга терапевтические стратегии, контролируемые индексом активности заболевания DAS, привели

к стойкой положительной динамике как клинических, так и функциональных показателей у пациентов с ревматоидным артритом. Ранняя комбинированная терапия МТ+ИНФ у 51% больных привела к успешному прекращению использования ИФ; рентгенологическое прогрессирование в этой группе было менее выраженным, чем у больных, использующих последовательную монотерапию; было зафиксировано большее число пациентов с ремиссией без БПРП по сравнению с больными, получающими начальную комбинированную терапию, включающую преднизолон.2

* В результате 4-летнего наблюдения в исследование BEST были определены предикторы «безлекарственной» ремиссии у пациентов с ранним РА, получающих 4 DAS-контролируемые терапевтические стратегии. У пациентов с ранним РА принадлежность к мужскому полу, небольшая продолжительность клинических симптомов, низкий уровень боли по шкале ВАШ, низкий исходный уровень DAS

и отсутствие антител к циклическому цитрулинированному пептиду (АЦЦП) оказались предикторами «безлекарственной» ремиссии после использования DAS-контролируемой терапии независимо от варианта применяемой терапевтической стратегии. Продолжительность заболевания являлась самостоятельным предиктором возобновления терапии БПРП после периода «безлекарственной» ремиссии. Данные выводы еще раз подтверждают теорию «окна возможности» для индукции стойкой ремиссии РА.3

Получены отдаленные результаты наблюдений у пациентов с анкилозирующим спондилитом (АС): анализируя 2-летние данные клинического исследования ASSERT (Ankylosing Spondylitis Study for the Evalution of Recombinant Infliximab Therapy), J. Braun и соавторы пришли к выводу, что лечение инфликсимабом вызывает стойкое клинически значимое улучшение подвижности позвоночника у больных, страдающих АС.4

Ингибиторы ФНО-a совершили революционный переворот в лечении развернутого анкилозирующего спондилита. Однако на «дорентгенологической» стадии заболевания эффективность их еще не доказана. N. Barkham и соавторы провели рандомизированное клиническое исследование с целью оценить инфликсимаб-индуцированные изменения в позвоночнике и сакроилеальных сочленениях у пациентов

с «дорентгенологической» стадией АС, позитивных по HLA B27. Инфликисимаб показал себя как эффективный препарат у пациентов с очень ранними воспалительными болями в спине, быстро снижающий активность заболевания как при оценке МРТ, так и при клиническом наблюдении. Авторы выражают уверенность, что дальнейшие исследования подтвердят эффективность инфликсимаба при АС на стадии костного отека, как это уже доказано при анкилозе.5

Для другого ингибитора ФНО-a, адалимумаба (АДА), в 52-недельном рандомизированном клиническом исследовании была показана определенная эффективность и безопасность у пациентов с «дорентгенологической» стадией «раннего» спондилоартрита («ранний» анкилозирующий спондилит или спондилоартрит с сакроилеитом).6 В незавершенном в настоящее время открытом проспективном многоцентровом исследовании RHAPSODY (“Review of safety and effectiveness with Adalimumab in Patients with active Ankylosing Spondylitis”), было отмечено снижение частоты развития увеита у больных АС, в том числе у пациентов с атаками увеита в анамнезе.7 Следует подчеркнуть, что эти данные лишь подтверждают выводы, сделанные ранее по результатам исследований, проведенных для блокаторов ФНО-a, так инфликсимаб продемонстрировал свою высокую эффективность при увеитах у больных АС с внесуставными проявлениями.12,13,14,15 По данным J. Braun, число случаев обострения увеита на 100 человеко-лет при применении инфликсимаба составило 3,4, плацебо — 15,6 (р=0,005) — таким образом инфликсимаб способен снижать частоту развития увеита в 5 раз.

Известно, что количественный анализ объединенных результатов нескольких клинических исследований одного и того же вмешательства при одном и том же заболевании обеспечивает большую статистическую мощность анализа и точность оценки эффекта терапии. Именно этот принцип лежит в основе мета-анализа, являющегося главной и неотъемлемой частью доказательной медицины:

* J. Wajdula и соавторами был выполнен интегральный анализ 3 слепых плацебо-контролируемых и 2 последующих открытых исследований этанерцепта у пациентов с АС. Анализ был выполнен с целью определить, ассоциируется ли использование этанерцепта (ЭТА) у больных АС с увеличением частоты воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях между группами больных, получающих плацебо и ЭТА, не было выявлено достоверных различий в возникновении новых случаев и обострений ВЗК. В длительных клинических наблюдениях у пациентов, использующих препарат, частота развития ВЗК, ассоциированных с АС, на всем протяжении болезни оставалась постоянной.8

В настоящее время проблема ВЗК у больных АС и вопрос о влиянии биологических агентов на этот процесс вызывают серьезный интерес клиницистов. Оценка числа обострений и новых случаев ВЗК у пациентов с АС ранее уже проводилась рядом исследователей. Установлено в частности, что инфликсимаб снижает количество новых случаев и обострений на 91% по сравнению с плацебо. Эти данные получены при анализе когорт 7 плацебо-контролируемых исследований и их продленных фаз, 2 открытых исследований, а также предварительных данных 1 пилотного проекта.16

* В открытом исследовании II и III фазы C. Edward и соавторов пациенты получали повторные курсы ритуксимаба (РТ) (химерные моноклональные антитела к CD20) с целью оценить длительность эффекта повторных курсов терапии РТ у больных активным РА с непереносимостью одного или нескольких ингибиторов ФНО-a, или не ответивших на предшествующую терапию ими. В данный анализ были также включены пациенты, получающие РТ, из других плацебо-контролируемых исследований. Исследователями был выполнен комплексный анализ эффективности терапии, который основывался на сравнительной оценке полученных результатов с исходными данными. Полученные результаты показали, что повторные курсы терапии РТ приводят к стойкой положительной динамике относительно исходных данных у пациентов с активным РА, резистентных к предшествующей терапии ингибиторами ФНО-a, наблюдавшихся в течение 24 недель после применения третьего курса анти-В-клеточной терапии.9

Следует отметить, что существуют различия между результатами «рафинированных» клинических исследований с отбором больных по жестким критериям (возраст, сопутствующие заболевания, проводимая ранее терапия) и реальной клинической практикой. Так, V. Singh и соавторы оценили клинические и функциональные изменения у не ответивших на предшествующую анти-ФНО-терапию пациентов с РА, получающих абатацепт (препарат, вызывающий торможение иммунокомпетентных клеток) в клинической практике, и сравнили полученные результаты с данными клинического исследования ATTAIN (Abatacept Trial in Treatment of Anti-TNF Inadequate Responders). В исследовании ATTAIN было показано, что использование абатацепта приводит к достоверному улучшению клинических и функциональных показателей больных РА. Через 6 месяцев наблюдения пациенты, получающие абатацепт, продемонстрировали по сравнению с исходным уровнем клинически значимое улучшение функционального состояния, выражающееся в уменьшении индекса HAQ по крайней мере на 0,3 единицы (47,3% против 23,3%). Однако в клинической практике V. Singh и соавторы не наблюдали такого существенного клинически значимого улучшения функциональных возможностей, как это было продемонстрировано в исследовании III фазы ATTAIN. Клинически значимое улучшение показателей индекса HAQ через 90 дней было выявлено только у 18% больных (из 88 пациентов), что оказалось существенно меньше, чем показано в исследовании ATTAIN (47,3%). Результаты проведенного анализа демонстрируют, что положительная клиническая динамика на фоне терапии абатацептом в клинической практике может быть менее выражена, чем в представленных данных клинического исследования третьей фазы.10

Заключение: Появляющиеся новые результаты отдаленных клинических наблюдений у пациентов с ранним РА, получающих ИНФ и МТ демонстрируют не только стойкий эффект терапии, но и возможность достижения длительно сохраняющейся «безлекарственной» ремиссии. Данные ряда исследований свидетельствуют о стойкой положительной динамике у больных с развернутой стадией АС на фоне терапии ИНФ. Ингибиторы ФНО-a показали себя как эффективные препараты с благоприятным профилем безопасности при применении у пациентов на «дорентгенологической» стадии заболевания — стадии костного отека. ИНФ и АДА эффективны у больных АС с атаками увеита. Данные нескольких исследований свидетельствуют об эффективности терапии РТ у пациентов с резистентностью к одному или нескольким ингибиторам ФНО-a.

Результаты исследований демонстрируют, что благодаря биологическим агентам достижение «безлекарственной» ремиссии у больных ранним РА является реальной целью в клинической практике. Инфликсимаб является первым и единственным препаратом, для которого возможность достижения этого высочайшего, ранее казавшегося невозможным результата терапии была доказана в серьезном клиническом исследовании (BEST).

Следует отметить, что опыт применения биологических агентов включает около 1 500 000 больных по всему миру. Из них в клинические исследования было включено около 6 000 пациентов.11 Однако среди современных препаратов биологической терапии только инфликсимаб имеет более чем 15-летний опыт использования в практике клиницистов более чем у 1 миллиона пациентов, что в значительной степени отличает его от других представителей класса биологических препаратов.

В течение столь длительного периода реальной практикой доказана высокая эффективность и безопасность использования инфликсимаба.

3. Обзор тезисов Ежегодного Европейского Конгресса Ревматологов (EULAR), 2007 г.

к.м.н Мутовина З.Ю.

ФГУ МЦ УД Президента РФ

ЦКБ с поликлиникой, отделение ревматологии

Комментарии

Материалы совещания экспертов по регистру пациентов с ревматоидным артритом, получающих ритуксимаб (Мабтеру):

Опубликовано в журнале:

«Научно-практическая ревматология» 2008, приложение к № 1, С. 40-41

Лила А.М., Мазуров В.И., Жугрова Е.С., Завьялкина Е.В.
Медицинская академия последипломного образования, Санкт-Петербург

В патогенезе ревматоидного артрита (РА) важным звеном является нарушение функциональной активности В-клеточного звена иммунитета, что проявляется повышенной продукцией аутоантител и развитием других аутоиммунных реакций. С учетом этого, в последние годы для лечения РА применяются анти-В-клеточные препараты, одним из которых является ритуксимаб — химерные моноклональные антитела к CD20 антигену В-лимфоцитов.

Для оказания высокотехнологичной специализированной помощи больным с аутоиммунными заболеваниями в Санкт-Петербурге на базе медицинской академии последипломного образования (МАПО) был открыт центр антицитокиновой терапии (ЦАТ). В основе его функционирования были определены следующие основные задачи:

• оказание высокотехнологичной медицинской помощи больным, страдающих различными ревматическими заболеваниями;
• создание регистра больных, получающих антицитокиновую терапию;
• обеспечение консультативно-диагностической помощи ревматологам, терапевтам и врачам общей практики ЛПУ Северо-Западного федерального округа;
• осуществление тесного сотрудничества с российскими и зарубежными центрами антицитокиновой терапии для совершенствования лечебно-диагностической работы и накопления опыта работа с биологическими агентами;
• организация и проведение научных исследований, направленных на совершенствование существующих и разработку новых методов диагностики и лечения ревматических заболеваний.

В настоящее время в СПбМАПО создан регистр больных, которым проводится терапия ритуксимабом, включающий 9 пациентов (рис. 1). Основным критерием включения в регистр пациентов, страдающих РА, была неэффективность предшествующей антицитокиновой терапии и/или последовательно назначаемых (двух или больше) базисных препаратов.

Рис. 1. Регистр пациентов (СПбМАПО)

• Ревматоидный артрит — 6 (неэффективность базисных препаратови -3 , ремикейда — 3)
• Системная красная волчанка — 2 (высокая активность с полиорганными поражениями)
• Болезнь Шегрена — 1

Приводим клиническое наблюдение.

Пациент Р., 39 лет поступил в клинику терапии №1 им. Э.Э.Эйхвальда с курсом ревматологии СПбМАПО с жалобами на боли и ограничение движений в плечевых, локтевых, лучезапястных, пястно-фаланговых суставах, тазобедренных, коленных, голеностопных суставах, припухлость суставов, утреннюю скованность более 8 часов, повышение температуры тела до фебрильных цифр, общую слабость, утомляемость. Анамнез: в 2002 году впервые диагностирован РА с системными проявлениями, назначен метотрексат в дозе 10 мг в неделю. Проводимая терапия в течение 2-х лет была малоэффективной, заболевание прогрессировало, что проявлялось рецидивирующими синовитами, развитием суставных деструкций и системными проявлениями (анемия, гипотрофия мышц, пульмонит, нефрит, титр РФ составлял более 1200 iU/ml). В 2004 году, учитывая торпидность течения и высокую клинико-лабораторную активность РА, было проведено три курса пульс-терапии (метипред + циклофосфан) с последующим увеличением дозы метотрексата до 15 мг в неделю и назначением метипреда (12 мг в сутки). В 2005 году в связи с сохраняющейся высокой клинико-иммунологической активностью РА было принято решение о проведении больному трех курсов терапии по программе CVP (рис.2). После проведенного лечения у пациента наблюдалось улучшение состояния (уменьшение болей в суставах и увеличение объема движений, снижение длительности утренней скованности, нормализация температуры тела, улучшение гематологических показателей), однако спустя 4 месяца после окончания курса появились признаки обострения РА. В связи с неэффективностью проводимой базисной терапии в 2006 г была назначена антицитокиновая терапия — проведено 3 инфузии ремикейда в дозе 3 мг/кг массы тела, однако дальнейшее введение препарата было прекращено в связи с отсутствием положительного терапевтического эффекта. В 2007 г принято решение о проведение курса анти-В-клеточной терапии в варианте мабтеры (ритуксимаба) в дозе 500 мг еженедельно № 4 (рис.3). Через 6-7 недель после проведенного курса терапии больной отметил значимое улучшение общего состояния, что проявлялось уменьшением интенсивности болей в суставах и их припухлости, увеличением объема движений в суставах, а также выраженным снижением лабораторной активности заболевания, в т.ч. драматическим снижением показателей СОЭ и РФ (рис. 4,5). В настоящее время больной находится под динамическим наблюдением, планируется повторное введение мабтеры спустя 10 месяцев после первого введения препарата.

Рис. 2. Методика введения мабтеры

Интервал между повторными курсами — 6 месяцев

Рис. 3. Динамика РФ

Рис. 4. Программа CVP

С: циклофосфан 600 мг в/в капельно №5
V: винкристин 1,5 мг в/в капельно №1
Р: преднизолон 60 мг per os 5 дней с последующим снижением дозы

3 курса с интервалом 21 день

Рис. 5. Динамика СОЭ

Приведенное клиническое наблюдение демонстрирует быстропрогрессирующий, торпидный к проводимой терапии вариант течения РА, при котором получены положительные результаты на фоне применения анти-В-клеточной терапии (ритуксимаба). Результаты лечения других пациентов представлены на рис. 6.

Рис. 6. Результаты лечения

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)