Атеросклероз и ревматоидный артрит

Ревматические болезни (РБ) характеризуются широкой распространенностью, поражением людей различных возрастных групп, прогрессирующим характером течения со склонностью к хронизации, приводящей к потере трудоспособности и ранней инвалидизации больных. Ревматоидный артрит (РА), системная склеродермия (ССД), системная красная волчанка (СКВ), анкилозирующий спондилит (АС) и многие другие приводят к сокращению продолжительности жизни больных, а 5-летняя выживаемость больных с тяжелыми формами системных болезней соединительной ткани не превышает 50%, что сопоставимо с исходами при лимфогранулематозе и распространенных поражениях коронарных артерий [6,8,10].

С позиции государственной статистики РБ не относятся к категории жизнеугрожающих, однако в клинической практике системные заболевания соединительной ткани нередко являются причиной смерти больных молодого и среднего возраста. Исследования последних лет показали, что ведущей причиной снижения продолжительности жизни при РБ являются кардиоваскулярные осложнения, связанные с атеросклеротическим поражением сосудов. Доклинические формы атеросклероза (эндотелиальная дисфункция, утолщение комплекса интим-медиа, увеличение уровня коронарного кальция) у больных РБ выявляются значительно чаще, чем в общей популяции. В последние годы активно обсуждается высокая смертность больных РБ от сердечно-сосудистых катастроф.

Установлено, что риск преждевременного развития и прогрессирования атеросклероза при РБ выше, чем в популяции и ассоциируется не  только с  традиционными факторами риска, но и с  активностью воспалительного процесса. РБ достоверно сокращают продолжительность жизни больных вследствие индуцирования раннего атеротромбоза, артериальной гипертензии и связанных с ними сосудистых катастроф типа инсультов и инфаркта миокарда (ИМ).

Причина прогрессирования атеросклероза при РБ до конца не ясна, и увеличение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) не может быть полностью объяснены традиционными факторами риска, такими как возраст, пол, курение, артериальная гипертония или сахарный диабет 2 типа. Клинические, лабораторные и эпидемиологические исследования показали, что прогрессирующее системное воспаление – один из нетрадиционных факторов увеличения сердечно-сосудистого риска у этих пациентов [3,6,7].

На сегодня доказано, что аутоиммунное воспаление, лежащее в основе патогенеза РБ, и атеросклероз имеют общие механизмы повреждения  сосудистой стенки. Ремоделирование артерий при атеросклеротическом их повреждении проявляется увеличением толщины сосудистой стенки, снижением эластичности, повышением жесткости и упругости, а вен — снижением тонуса, увеличением ёмкостных и кинетических качеств. Как известно, увеличение жесткости артерий связано с повышением риска развития инсульта, ишемической болезни сердца (ИБС) и сердечной недостаточности [1,2].

Ранее атеросклероз считался следствием пассивного накопления липидов в стенке сосуда, но, в настоящее время признано, что это динамический воспалительный процесс, начинающийся с активации сосудистого эндотелия, миграции лейкоцитов, окисления липидов и достигающий высшей точки при дестабилизации атеросклеротической бляшки (АТБ) и тромбозе. РА является примером хронического системного воспалительного заболевания и, что интересно, поразительные общие черты были отмечены между патогенезом атеросклероза и РА. Клеточный состав АТБ и воспалительного инфильтрата синовиальной оболочки при РА одинаков (локальное накопление моноцитов, макрофагов, Т-клеток). В развитии атеросклероза также участвуют эндотелиальные и гладкомышечные клетки сосудов. Они опосредуют хемотаксис лейкоцитов, разрушение внеклеточного матрикса [12,13,17]. Все клетки, вовлеченные в развитие атеросклероза, способны как вырабатывать цитокины, так и реагировать на их действие. В патогенезе атеросклероза цитокины играют двойственную роль: провоспалительные и Th-1- зависимые цитокины способствуют развитию атеросклероза, в то время как противовоспалительные, связанные с регуляторными Т-клетками (T-reg), демонстрируют отчетливое антиатерогенное действие.

Среди большого количества цитокинов, синтезируемых активированными Т-клетками, макрофагами и В-клетками, ключевая роль в развитии аутоиммунного воспаления и сердечно-сосудистых катастроф принадлежит ИЛ-6 – единственному цитокину, непосредственно индуцирующему синтез острофазовых белков (ОФБ) в гепатоцитах. У больных РА наблюдается строгая взаимосвязь между сывороточной активностью ИЛ-6 и уровнем ОФБ в крови, таких как С-реактивный белок (СРБ), α1-антитрипсин, фибриноген и гаптоглобин [18,19]. Повышение уровня ИЛ-6 коррелирует с риском развития коронарной болезни сердца и является предиктором возникновения сердечно-сосудистых событий у пациентов с клинически стабильной ИБС, доказанной ангиографически. Помимо этого, при нестабильной стенокардии и ИМ повышенный уровень ИЛ-6 связан с неблагоприятным прогнозом. При увеличении ИЛ-6 на 1 пг/мл относительный риск развития повторного ИМ или внезапной смерти возрастает в 1,7 раза [15,18,19].

Относительный риск развития ССЗ у больных РА колеблется от 1,4 до 3,96, при СКВ – от 5 до 10 по сравнению с общей популяцией. Риск развития ИМ у молодых женщин (35–44 лет) с СКВ выше в 50 и более раз, чем в популяции [4,5]. Хроническое системное воспаление в популяции в целом и у пациентов с РА, приводит к повышению кардиоваскулярного риска наряду с традиционными факторами риска (курение, дислипидемия, артериальная гипертензия, гиподинамия и прочие).

Учитывая общность патогенеза атеросклероза и РБ, в последние годы объектом интенсивных исследований становятся воспалительные маркеры атеросклероза у данной категории больных. Особое внимание уделяется белкам острой фазы воспаления СРБ, сывороточному амилоидному белку А, также показателям активации иммунитета (провоспалительным цитокинам, их растворимым рецепторам), дисфункции эндотелия (клеточным молекулам адгезии, фактору Виллебранда), органонеспецифическим аутоантителам (антителам к фосфолипидам и окисленному липопротеиду низкой плотности) и иммунным комплексам [8,9].

Небольшое увеличение концентрации СРБ отражает субклиническое воспаление в сосудистой стенке, связанное с атеросклеротическим процессом. В ряде работ прослежена связь между атеросклеротическим поражением сосудов (утолщение  комплекса интима-медия (КИМ), наличие АТБ по данным УЗ исследования сосудов) и концентрацией СРБ при СКВ и РА [9,12,18]. Имеются данные, что у мужчин с недифференцированным артритом увеличение концентрации СРБ до 5-15 мг/л связано с увеличением сердечно-сосудистой смертности в 3,7 раза (в течение 10 лет), при концентрации СРБ > 16 мг/л — в 4 раза.

Наиболее выраженными атерогенными свойствами обладают оксигенированные липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), белки теплового шока 60/65, индуцирующие сильный локальный иммунный ответ в бляшке. Кроме того, оксигенированные ЛПНП могут стимулировать апоптоз, участвующий в процессах дестабилизации бляшки. Показано увеличение уровней аутоантител (к оксигенированным ЛПНП, белкам теплового шока, кардиолипину, бета2-гликопротеину-1, кардиолипину) и иммунных комплексов у больных РБ по сравнению со здоровыми пациентами, что ассоциировалось с доклиническими проявлениями атеросклероза по данным УЗ исследования толщины КИМ у этих больных[12-15].

Проявления дисфункции эндотелия связывают с недостатком продукции или биодоступности оксида азота в стенке артерий, обеспечивающего вазодилатацию, торможение экспрессии молекул адгезии, агрегации тромбоцитов, антипролиферативное, антиапоптотическое и антитромботическое действие. При атеросклерозе нарушается баланс между гуморальными факторами, оказывающими потенциальное защитное действие (оксид азота, эндотелиальный фактор гиперполяризации, простациклин), и факторами, повреждающими стенку сосуда (эндотелин-1, тромбоксан А2, супероксид-анион) [10,11]. Критериями дисфункции эндотелия могут служить некоторые гуморальные факторы, связанные с деятельностью клеток эндотелия, такие как эндотелин-1, фактор Виллебранда, E-селектин, молекулы межклеточной адгезии, молекулы адгезии сосудистых клеток и другие. Дисфункция эндотелия выявляется при РА и СКВ как на ранней, так и на поздней стадиях заболевания: повышение уровней молекул межклеточной адгезии, молекул адгезии сосудистых клеток, E-селектина, фактора Виллебранда по сравнению со здоровыми пациентами, которое было достоверно связано с наличием атеросклеротических бляшек в сосудах либо признаками доклинического атеросклероза [7,13]. 

Изменения структурно-функциональных свойств сосудистого русла при РБ во многом определяется наличием достаточно продолжительного субклинического периода процесса его ремоделирования при атерогенезе, что определяет возможность диагностики и коррекции выявленных нарушений на доклиническом этапе. Проведенные исследования КИМ при РБ выявили увеличение его величины. Было показано, что у больных РА значения КИМ сонных артерий были выше, чем у здоровых, соответствующего возраста и пола, и ассоциировалась с большей длительностью и тяжестью заболевания. Толщина КИМ сонных артерий была выше у женщин больных РА в сравнении с женщинами контрольной группы, соответствующими по возрасту. Roman M.J. с соавт. обнаружили трехкратное увеличение размеров АТБ в сонных артериях у больных с РА в сравнении с контролем (44% против 15%, p

При СКВ кардиоваскулярные осложнения занимают ведущее место среди причин летальности. Установлено, что воспаление играет важную роль в развитии и прогрессировании атеросклеротического поражения сосудов. У больных СКВ вследствие аутоиммунного воспаления наблюдается гиперпродукция провоспалительных цитокинов и угнетение синтеза противовоспалительных факторов, что приводит к повреждению сосудистого эндотелия и нарушению его регуляторной функции [2,3,4]. В условиях воспаления проницаемость эндотелия для липопротеидов повышается, в результате чего происходит накопление ЛПНП в субэндотелиальном пространстве с дальнейшим их окислением и образованием атеросклеротической бляшки.

Таким образом, при РБ часты кардиоваскулярные ситуации, которые являются одной из основных причин летальности больных. Сердечно-сосудистые катастрофы обусловлены ранним развитием и быстрым прогрессированием атеросклеротического поражения сосудов. Следует отметить, что увеличение смертности при РБ обусловлено накоплением как традиционных факторов риска ССЗ, так и наличием хронического воспаления, побочными эффектами противоревматической терапии, и что, особенно важно, недостаточным вниманием к ранней диагностики ССЗ и их профилактики. Поэтому, важно проводить активную кардиоваскулярную профилактику, своевременно выявлять ССО наряду с основной патологией, что заметно окажет влияние на прогноз пациентов с РБ.

Список литературы

1.       В.Н. Антипова, М.В. Казеева. Кардиоваскулярный риск и метаболический синдром у ольных подагрой // Известия высших учеб. заведений. Поволжский регион. Мед. науки. – 2015. — № 1 (33). – С. 108 – 117.

2.       В.Н. Антипова, М.Н. Яшина. Кардиоваскулярная патология при ревматических заболеваниях (обзор литературы). – XLII Огарев. чтения: мат-лы науч. конф.: в 3 ч. – Ч. 2: Естеств. науки, 2014. – С. 158 – 164.

3.       И.Г. Винокурова. Оценка структуры и функции сосудистой стенки и влияние на них основных факторов риска у лиц с нормальным давлением и больных артериальной гипертензией молодого возраста: автореф. дисс.; канд. мед. наук : 14.01.04 / И.Г. Винокурова. — Хабаровск. – 2014. – 129 с.

4.       В.В. Иваненко. Взаимосвязь показателей жесткости сосудистой стенки различными сердечно- сосудистыми факторами риска / В.В. Иваненко, О.П. Ротарь, А.О. Конради // Артериальная гипертензия. – 2009. – Т. 15, № 3. – С. 290-300.

5.       Н.О. Катамадзе. Традиционные факторы сердечно-сосудистого риска и параметры электрокардиографического стресс-теста как предикторы субклинического атеросклероза: автореф. дисс.; канд. мед. наук : 14.01.05 / Н.О. Катамадзе. — Санкт-Петербург. – 2014. – 129 с.

6.       Е.П. Колесова. Структурно-функциональное состояние сосудов у больных ревматологическими заболеваниями: связь с маркерами хронического воспаления и традиционными сердечно- сосудистыми факторами риска: автореф. дисс.; канд. мед. наук : 14.01.05 / Е.П. Колесова. — Санкт- Петербург. – 2017. – 81 с.

7.       Е.И. Кузнецова.  Атеросклероз  при АНЦА-ассоциированных системных васкулитах / Е.И. Кузнецова, Л.А. Стрижаков, П.И. Новиков, С.В. Моисеев, В.Д. Щербакова // Науч-практич. ревматол. – 2012. – № 52. — С.92 — 96.

8.       А.Л. Маслянский. Субклиническое поражение сердечно-сосудистой системы у больных ревматологическими заболеваниями / Маслянский А. Л., Звартау Н. Э., Колесова Е. П., Козленок А. В., Васильева Е. Ю., Мазуров В.И., Конради А.О., Шляхто Е. В. // Российский кардиологический журнал. – 2015. — № 5 (121). – С. 93 – 100.

9.       Н.С. Мещерина. Подходы к коррекции иммунного воспаления и ремоделирования кардиоваскулярного русла у больных ревматоидным артритом генно-инженерными биологическими препаратами: автореф. дисс.; канд. мед. наук : 14.03.09 / Н.С. Мещерина. – Курск. – 2014. – 241 с.

10.    Е.Л. Насонов.  Ревматология.  Национальное руководство  /  Е.Л. Насонов,  З.С. Алекберова,  Т.В. Бекетова, Д.Ю. Вельтищев и др.; под ред. Е.Л. Насонова, В.А Насоновой. – М.: ГЭОТАР-Медиа. – 2008. – 720 с.

11.     Е.Л. Насонов. Российские клинические рекомендации. Ревматология  / Е.Л. Насонов, З.С. Алекберова, Т.В. Бекетова, Д.Ю. Вельтищев и др.; под ред. Е.Л. Насонова. – М.: ГЭОТАР-Медиа. – 2017. – 464 с.

12.     Р.А. Хохлов. Предикторы атеросклеротического поражения артерий конечностей по данным кардиоангиологического скрининга взрослого населения / Р.А. Хохлов, А.Э. Гайдашев, Н.М. Ахмеджанов // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. — 2015. — № 11(5). – С. 470 — 476.

13.    О.Ю. Чураков. Эхоструктурные изменения при ультразвуковом исследовании брахиоцефальных артерий у больных ревматоидным артритом / О.Ю. Чураков, Н.П. Шилкина // Архивъ внутренней медицины. – 2014. — № 5(19). – С. 59 – 61.

14.     Новые данные о связи ревматоидного артрита и атеросклероза (An update on the relationships between rheumatoid arthritis and atherosclerosis) / Zeynep Ozbalkan, Cumali Efe, Mustafa Cesur, Sibel Ertek, Narin Nasiroglu, Kaspar Berneis, Manfredi Rizzo. An update on the relationships between rheumatoid arthritis and atherosclerosis. Atherosclerosis 2010;212:377-382. Перевод с английского и комментарий проф. Арабидзе Г. Г. // Атеросклероз и дислипидемии .— 2011 .— №3. – С.4 – 11.

15.     Ambulatory arterial stiffness index: a systematic review and meta-analysis / A. Kollias, G.S. Stergiou, E. Dolan, E. O’Brien // Atherosclerosis. – 2012. – № 224 (2). – Р. 291-301.

16.     Bensen, J. T. Family history of coronary heart disease and pre-clinical carotid artery atherosclerosis in African-Americans and whites: the ARIC study: Atherosclerosis Risk in Communities / J. T. Bensen, R. Li,R. G. Hutchinson [et al.] // Genet. Epidemiol. -2009. — Vol. 16, No. 2. — P. 165-178.

17.     Chambless, L. E. Association of coronary heart disease incidence with carotid arterial wall thickness and major risk factors: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study, 1987-1993 / L. E. Chambless, G. Heiss, A. R. Folsom [et al.] // Am. J. Epidemiol. — 2007. — Vol. 146, No. 6. — P. 483 — 494.

18 Fernandez-Real J.M., Vayreda M., Richart C. et al. Circulating interleukin-6 levels, blood pressure, and insulin sensitivity in apparently healthy men and women. J.Clin Endocrinal Metab 2010; 86(3):1154-9.