Что такое таргетная терапия при ревматоидном артрите
Начало 21 века прошло под знаком стремительного развития фармакологии, иммунологии и молекулярной биологии, что отразилось на принципах терапии многих аутоиммунных заболеваний. К аутоиммунным болезням относится и ревматоидный артрит, лечение которого всегда считалось одной из наиболее актуальных проблем научной медицины. Как изменились взгляды на фармакотерапию РА за последние 10 лет, какие новые препараты появились в распоряжении ревматологов? Обзору прогрессивных методов лечения РА мы посвящаем этот материал.
Современное лечение ревматоидного артрита: общие принципы
В этом материале мы не будем говорить о прописных истинах, а рассмотрим те препараты, на которых строится современное лечение ревматоидного артрита. Как правило, пациенты с диагнозом РА знают о своей болезни немало, а потому рассказывать о роли аутоиммунного воспаления мы не будем. Вместо этого сразу перейдем к новым методам лечения болезни, ибо обзоров инновационных лекарственных препаратов в сети, к сожалению, недостаточно. Если же вы хотите узнать больше о базовых методах фармакотерапии РА, ознакомьтесь с материалом «Ревматоидный артрит: симптомы и лечение».
Итак, генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) для таргетной терапии – это новое слово в лечении РА. Эти препараты также часто называют средствами «антицитокиновой терапии». При серопозитивном ревматоидном артрите лечение, как правило, начинается с базисных противовоспалительных препаратов (БПВП); антицитокиновые препараты включаются в схемы терапии при тяжелой и среднетяжелой форме заболевания, а также при наличии противопоказаний для назначения метотрексата и других цитостатиков.
ГИБП целенаправленно воздействуют на молекулярные мишени, участвующие в аутоиммунном воспалении. Иными словами, современные методы лечения направлены на глубинные молекулярные механизмы иммунных реакций, которые лежат в основе патогенеза РА. Блокируя определенные звенья иммунного ответа, ГИБП останавливают лавину патологических изменений в пораженных суставах, купируют воспаление и препятствуют прогрессированию болезни. А теперь поговорим обо всем этом подробнее.
Ревматоидный артрит: лечение, препараты
Ниже мы рассмотрим основные группы биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита и раскроем тезисы, озвученные в небольшом вступлении.
1. Блокаторы ФНО-α
Ингибиторы фактора некроза опухоли являются теми лекарственными средствами, с которых началось современное лечение ревматоидного артрита. ФНО-α – это белок из семейства цитокинов, участвующий в миграции лимфоцитов и стимулирующий синтез медиаторов воспаления. Блокируя ФНО-α, мы можем остановить каскад аутоиммунного воспаления на одной из ранних стадий – выделение медиаторов воспаления (цитокины) клетками иммунной системы.
Одним из первых препаратов таргетной терапии ревматоидного артрита был Ремикейд (МНН Инфликсимаб). Применяется инфликсимаб, как правило, в комбинации с метотрексатом (препарат из группы БПВП), назначается при тяжелых и среднетяжелых формах РА и считается препаратом 1-й линии антицитокиновой терапии. Это значит, что если лечение преднизолоном ревматоидного артрита (и/или другими БПВП) недостаточно эффективно, доктора включают в схемы терапии инфликсимаб. Если же инфликсимаб на дает желаемого результата, ревматологи могут принять решение о переводе пациента на ингибиторы ФНО-α нового поколения (пример – этанерцепт, или Энбрел).
2. Блокаторы CD20 рецепторов В-лимфоцитов
Ранее считалось, что в патогенезе РА главную роль играют цитотоксические Т-лимфоциты, однако исследования, проведенные в начале 21 века, показали, что и значение В-звена иммунитета тоже достаточно велико. В клинических испытаниях, посвященных изучению роли ингибитора CD20 (ритуксимаб, или Мабтера) в схемах химиотерапии неходжкинских лимфом, был обнаружен позитивный ответ у пациентов с лейкозом, страдающих одновременно и ревматоидным артритом. Дальнейшее изучение свойств ингибитора CD20 подтвердило огромный потенциал лекарства при РА.
Масштабные клинические испытания (REFLEX и DANCER) препарата ритуксимаб доказали, что он достоверно замедляет прогрессирование РА, позволяет достичь стойкого ответа по критериям ACR, купирует болевой синдром, улучшает функциональное состояние суставов и повышает качество жизни. Отзывы пациентов, которые уже получают лечение этим уникальным лекарством (Мабтера разрешен в РФ с 2006 года), являются лишним доказательством его высокой эффективности.
Мишенью для ритуксимаба являются В-лимфоциты: связываясь с рецепторами CD20 на их поверхности, он блокирует их действие и останавливает последующую активацию Т-лимфоцитов и синтез цитокинов, отвечающих за воспаление в суставах. Яркий пример «точечного» действия на один рецептор, следствием которого становится комплексное блокирование механизмов аутоиммунного воспаления.
У читателя может возникнуть вопрос. Если «новое в лечении» РА настолько эффективно, почему ученые продолжают искать альтернативные пути фармакологической терапии? Ответ прост – далеко не все пациенты получают адекватный результат от терапии определенными таргетными препаратами. Одним ингибиторы ФНО-α помогают, другие не получают желаемого эффекта, либо терапевтический эффект ослабевает по мере увеличения длительности курса терапии. В этом случае на помощь приходят еще более новые препараты для таргетной терапии, в том числе уже изученные нами блокаторы CD20 и ингибиторы рецепторов CD80 и CD86, о которых пойдет речь далее.
3. Блокаторы CD80 и CD86 рецепторов Т-лимфоцитов
Активация Т-лимфоцитов – важнейшее звено патогенеза РА. Происходит эта активация при участии специфических рецепторов CD80 и CD86, расположенных на поверхности Т-лимфоцитов. Заблокировав эти клеточные маркеры, мы препятствуем активации Т-лимфоцитов цитокинами и тем самым останавливаем каскад патологических изменений в суставах. На эту мишень (CD80 и CD86) нацелено действие препарата абатацепт (Орсения), еще одного инновационного средства из группы ГИБП для лечения ревматоидного артрита. Как правило, абатацепт назначается в качестве второй линии терапии, то есть при отсутствии желаемого терапевтического отклика на ФНО-α.
4. Блокатор JAK-киназ Т-лимфоцитов
Наконец, мы добрались до наиболее прогрессивной группы таргетных препаратов – блокатор JAK-киназ тофацитиниб (Яквинус). Чтобы не слишком усложнять и без того непростой для понимания материал, скажем, что JAK-киназы – это сигнальные мембранные белки, влияющие на активность клеточного звена иммунитета. Взаимодействие с этими белками различных цитокинов (интерферон-гамма, интерлейкины) приводит к активации Т-лимфоцитов, что, как вы уже понимаете, ведет к обострению аутоиммунного воспаления в суставах. Блокировка JAK-киназ, напротив, останавливает аутоиммунные реакции и улучшает состояние пациента с РА.
Перед нами поистине новое слово в лечении РА, наиболее инновационная группа лекарств. Масштабные клинические испытания (ORAL Scan) завершены только в конце 2013 года. Клинические эксперименты, в которых участвовало более 5000 пациентов с РА, доказали отличный профиль безопасности тофацитиниба и высокую эффективность при тяжелых формах ревматоидного артрита. Еще одним достоинством препарата является таблетированная форма выпуска, что делает длительное лечение тофацитинибом максимально комфортным и избавляет человека от необходимости регулярных инъекций лекарственных средств.
Итоги
На примере четырех групп антицитокиновых препаратов мы познакомились с основными направлениями современной фармакотерапии ревматоидного артрита. Читатель, который смог дочитать этот материал до конца, должен понимать две вещи. Во-первых, эти препараты назначаются при тяжелой и среднетяжелой форме РА, лечить легкую форму столь мощными (и дорогостоящими) средствами нецелесообразно.
Во-вторых, при всей эффективности эти лекарства не являются панацеей, именно поэтому ученые продолжают искать новые мишени для фармакотерапии. Терапевтический отклик на определенный ГИБП достигается примерно у 70 % пациентов с тяжелым РА, а оставшимся 30 % приходится искать другой препарат таргетной терапии. Это означает, что при лечении РА одним из ключевых факторов остается опыт лечащего ревматолога и его умение выбрать из множества возможностей оптимальный, наиболее эффективный лекарственный препарат!
Источник
За последнее десятилетие распространенность патологии ревматологического профиля неуклонно растет. Согласно официальной статистике одним из наиболее распространенных заболеваний опорно-двигательного аппарата является ревматоидный артрит. По всему миру насчитывается более 20 миллионов заболевших этим недугом. Что касается Российской Федерации, то здесь по данным Министерства здравоохранения РФ на конец 2010 года насчитывается более 277 тысяч заболевших. Однако эти цифры не отражают реальную картину распространенности ревматоидного артрита. Это лишь 1% от всех больных.
Ежегодно число больных артритом увеличивается на 3–4%. Если число заболевших исправить врачам не под силу, то вот количество запущенных случаев и осложнений снизить в разы вполне реально. Нужно лишь выстроить правильную схему лечения конкретного пациента.
Суть заболевания
Ревматоидный артрит – это заболевание системного характера с поражением соединительной, костной и хрящевой ткани. Этиология этого заболевания до конца не изучена. Учеными поставлен вопрос о генетической предрасположенности некоторых больных к ревматической патологии, т. к. существуют данные о наличии у больных особого гена.
В подавляющем большинстве случаев артритом заболевают женщины после 45 лет. Соотношение заболеваемости мужчин и женщин примерно 1 к 10. Для этого недуга характерно поражение именно мелких суставов на кистях рук и стопах. Коленные, тазобедренные, локтевые и плечевые суставы поражаются весьма редко. Также казуистикой является ревматический процесс в суставах позвоночника, нижнечелюстном и атланто-затылочном суставах.
Длительное течение ревматоидного артрита неизбежно ведет к деструкции и разрушению хрящевых и костных составляющих сустава, что в свою очередь, приводит к потере трудоспособности и даже инвалидизации больного.
Цели лечения
Лечебные меры ревматоидного артрита преследуют несколько целей. Во-первых, это снятие боли и воспаления, отека сустава и других имеющихся симптомов заболевания. Во-вторых, это предотвращение разрушения и распада хрящевой и костной ткани, сохранение функции суставов и снижение показателей инвалидности по ревматическим заболеваниям, а также увеличение продолжительности и качества жизни пациентов с ревматоидной патологией.
Серьезное заболевание всегда требует к себе серьезного подхода. Принципы лечения и диагностики ревматоидного артрита долгое время обсуждались на международных конгрессах и съездах врачей-ревматологов. Благодаря долгой работе медицинских работников утвержден единый стандарт и протокол международного уровня в диагностике и лечении ревматоидного артрита.
Диагностика
Для постановки такого диагноза, как ревматоидный артрит важно учитывать как клинические проявления, так и показатели лабораторных анализов и инструментальных исследований (о которых мы поговорим чуть ниже).
Для учета клинических симптомов Американская коллегия ревматологов еще в 1987 году выпустила специфические для этого заболевания критерии:
- Ощущение скованности движений в суставах в утренние часы в течение как минимум одного часа.
- Воспалительные изменения (отек, боль, покраснение, местное повышение температуры) не менее чем в трех суставах.
- Поражение суставов кистей (формирование так называемой ревматической кисти).
- Симметричность в поражении мелких суставов.
- Наличие подкожных, плотных образований (ревматоидных узелков) в околосуставных областях или на разгибательных поверхностях конечностей.
- Обнаружение ревматоидного фактора в сыворотке крови.
- Наличие характерной рентгенологической картины ревматоидного артрита: наличие эрозий, остеопороза, сужение суставной щели, на последней стадии – анкилозы.
Диагноз устанавливается на основании наличия минимум 4 пунктов из 7 представленных, согласно протоколу. По этой шкале можно определить и вид ревматоидного артрита: серонегативнй или серопозитивный. Это устанавливается по наличию либо, напротив, отсутствию РФ и/или АЦЦП в сыворотке крови.
Помимо учета клиники важно выполнить следующие лабораторные исследования, входящие в протокол диагностики:
- Общий анализ крови, для которого при ревматоидном артрите характерно: нормо- или гипохромная анемия, нейтропения, высокие цифры СОЭ и С-реактивного белка (острофазовые показатели, наличие которых говорит о выраженном воспалительном процессе в организме).
- Общий анализ мочи. При артрите показатели могут быть и в пределах нормы.
- Биохимический анализ крови, а именно АЛТ, АСТ, СРБ, мочевина, креатинин. Эти показатели дадут картину о состоянии печени и почек, которые также могут быть поражены при ревматической патологии.
- Ревматоидный фактор, антицитруллиновые антитела. Специфические для ревматоидного артрита показатели. Однако их отсутствие не исключает данный диагноз.
- Антинуклеарные антитела, анти- HCV, HBsAg, антитела к HIV с целью дифференциальной диагностики и для определения противопоказаний к назначению лекарственной терапии.
- Рентгенография кистей и стоп в прямой проекции.
- Флюорография легких (по стандарту).
Кроме того, Европейская лига по борьбе с ревматическими заболеваниями (EULAR) предлагает свои клинические показатели от 2010 года для ревматоидного артрита, что активно используется в современной практике врачей ревматологов:
Критерии | Баллы |
Клинические признаки поражения суставов (припухлость и/или болезненность при объективном осмотре):
|
|
Тесты на ревматоидный фактор и антицитруллиновые антитела:
|
|
Острофазовые белки (СОЭ и СРБ):
| 1 |
Длительность отека и припухлости сустава:
|
|
Опрос и подсчет баллов по данной системе проводит специалист. При наличии 6 и более баллов врач вправе по стандарту поставить диагноз ревматоидного артрита.
Общие рекомендации по лечению
К лечению РА необходимо подходить комплексно, используя как лекарственные препараты, так и немедикаментозные методы терапии.
Лечение должно быть начато как можно раньше, во избежание и предотвращении разрушения сустава. Наблюдение за такими пациентами должно совершаться исключительно ревматологом.
Пациентам с данным заболеванием необходимо отказаться от курения, приема алкоголя. Постараться избегать сильных стрессовых факторов, инфекций, переохлаждения.
Обязательна лечебная физкультура, минимум 3 раза в неделю. Комплекс упражнений подбирается индивидуально.
Рекомендуется использовать специальные ортопедические приспособления (стельки, корсеты, шины и т. д.) при необходимости.
Стандартная терапия
В практике клиницистов активно используются определенные стандарты лечения для каждого заболевания и отступиться от этих стандартов возможно лишь при наличии противопоказаний у пациента.
Ревматоидный артрит не исключение. Стандартное лечение ревматоидного артрита включает в себя использование следующих групп медикаментов:
- Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС).
- Базисные противовоспалительные препараты (БПВП).
- Глюкокортикостероиды (ГКС).
Эти препараты не только устраняют болевой синдром и снимают признаки воспаления, но и предотвращают процесс разрушения хряща и костей. Теперь каждую группу лекарственных средств мы рассмотрим отдельно.
НПВС
Данная группа средств направлена на уменьшение или полное устранение болевого синдрома. Почти все препараты отпускаются без рецепта врача. Однако при выраженном и запущенном процессе эти препараты малоэффективны.
Имеют противопоказания, основные из которых со стороны желудочно-кишечного тракта. При наличии язвы, гастрита, дуоденита их прием не рекомендуется.
В связи с наличием влияния на слизистые пищеварительного тракта предпочтительно применение селективных НПВП: Мелоксикам, Целекоксиб, Нимулид.
При назначении Целекоксиба или Целебрекса необходимо выяснить и аллергологический анамнез, т. к. у пациентов с аллергией на сульфаниламиды и ко-тримаксазол могут возникнуть осложнения. При приеме Диклофенака нужно регулярно проверять показатели АЛТ и АСТ с периодичность в 8 недель.
БПВП
БПВП – основная группа препаратов для лечения ревматоидного артрита. Назначаются они сразу же после постановки диагноза каждому пациенту, не имеющему к ним противопоказаний.
Основные характеристики БПВП:
- Влияют непосредственно на сам механизм развития заболевания.
- Способны добиться стойкой и продолжительной ремиссии, которая сохраняется даже при отмене препарата.
- Останавливают развитие разрушения хряща и костей сустава.
- Клинический эффект от применения БПВП может быть достигнут не раньше чем через 1 месяц от начала приема.
Существует несколько классификаций БПВП. По происхождению выделяют синтетические (таргетные и традиционные) и биологические препараты. По клиническому применению лекарственные средства делятся на препараты первого ряда и второго ряда.
Препараты первого ряда назначаются всем пациентам с ревматоидным артритом при отсутствии противопоказаний, т. к. они наиболее эффективны и их применение лучше переносится пациентами. К ним относятся: Метотрексат, Лефлуномид (наиболее известен как Арава) и Сульфасалазин. О каждом препарате поговорим более подробно.
Метотрексат
Этот препарат является так называемым золотым стандартом лечения ревматоидного артрита. Обладает противоопухолевым, иммунодепрессивным и цитостатическим фармакологическим действием.
Противопоказан при наличии аллергии к компонентам препарата, анемия, снижение количества тромбоцитов и лейкоцитов, при печеночной и почечной недостаточности, беременности, при лейкозах с выраженным геморрагическим синдромом (наружные и внутренние кровотечения, патология свертываемости крови).
Начальная доза подбирается индивидуально (от 7,5 до 25 мг в сутки) и в последующем постепенно увеличивается до достижения положительного эффекта или появления признаков непереносимости.
Существуют таблетированные и инъекционные формы препарата. Уколы назначаются пациентам с патологией пищеварительного тракта.
Прием Метотрексата обязательно должен сопровождаться приемом фолиевой кислоты в дозе не менее 5 мг.
Лефлуномид
Торговое название – Арава. Стандартная схема лечения этим препаратом: первые 3 дня по 100 мг в сутки, затем по 20 мг в день на постоянной основе.
Проивопоказания: гиперчувствительность и беременность.
В ходе многочисленных клинических испытаний было доказано положительное течение, достижение стойкой и продолжительной ремиссии.
Сульфасалазин
Особенно эффективен на начальных стадиях ревматоидного артрита с низкой или умеренной активностью патологического процесса. По эффективности при данном условии не уступает другим БПВП.
Противопоказан при анемии, тяжелых заболеваниях печени и почек, беременность, период лактации, индивидуальной лекарственной непереносимости.
К препаратам второй линии БПВП относятся препараты золота в форме уколов. К их назначению прибегают в крайних случаях, при непереносимости БПВП первой линии.
К побочным эффектам от базисной терапии можно отнести:
- Поражение ЖКТ: тошнота, рвота, изжога, боль в эпигастральной области, потеря веса, диспепсия.
- Кожная сыпь с зудом.
- Снижение резистентности организма к инфекциям.
- Повышение артериального давления.
- Протеинурия, отеки.
При неэффективности стандартной базисной терапии прибегают к использованию ингибиторов фактора некроза опухоли: Адалимумаб, Инфликсимаб, Голимумаб и т. д. Другим вариантом является сочетание нескольких базисных препаратов.
У лечения артрита БПВП есть и негативные стороны. Они заключаются в снижении иммунных сил организма (а следовательно, и повышение приверженности к инфекциям), высокая вероятность появления впервые аллергической реакции и, что немаловажно, каждый из медикаментов имеет высокую стоимость.
ГКС
Глюкокортикостероиды – это гормоны, которые в нашем организме вырабатываются корой надпочечников. Они оказывают выраженное противовоспалительное действие в короткие сроки. Быстро снимают боль и выраженность отека сустава.
Имеют большое количество нежелательных побочных реакций (в результате системного применения). Зачастую ревматологи используют внутрисуставное введение кортикостероидов во избежание побочных реакций. Подобное использование применяется исключительно в стадии обострения заболевания.
В качестве самостоятельной терапии ревматоидного артрита не используются, т. к. не влияют на механизм заболевания, а лишь устраняют симптоматику. Вследствие этого могут быть использованы исключительно в сочетании с БПВП.
Зачастую к применению ГКС приходят при наличии резистентного к базисной терапии высокими дозами артрита.
Нужно помнить, что ранняя диагностика и своевременно начатое лечение (оптимальный вариант – в течение первых 3–6 месяцев от начала заболевания) ревматоидного артрита предотвратят дальнейшее прогрессирование процесса и разрушение сустава.
Источник
