Циклоспорин при ревматоидном артрите
Работы по сопоставлению ЦА с другими базисными препаратами немногочисленны. Van den Borne и соавт. нашли, что после двухлетнего назначения ЦА и хлорохин оказали тождественный положительный эффект у больных РА. Аналогичным образом было показано, что результаты лечения ЦА сопоставимы с результатами, полученными при лечении D-пеницилламином (A. van Rijthoven) и азатиоприном [Forre О., 1994].
Переносимость препарата
В течение длительного времени наиболее бесспорным показанием для назначения ЦА больным РА является неэффективность или непереносимость (либо наличие соответствующих противопоказаний) классических базисных средств. Нас прежде всего интересовали терапевтические возможности ЦА при лечении заведомо тяжелых суставных форм РА и наиболее серьезных вариантов болезни с выраженными системными проявлениями. При этом особенно важным представлялся вопрос о сравнительной эффективности ЦА и таких наиболее популярных классических иммунодепрессантов-антиметаболитов, как метотрексат и азатиоприн, у больных РА с внесуставными проявлениями болезни.
Как известно, такие больные представляют наибольшую сложность для терапии. С этой целью мы провели клиническое изучение ЦА в сопоставлении с метотрексатом и азатиоприном у 75 пациентов, страдающих тяжелым РА с системными проявлениями (у всех больных отмечались длительное течение заболевания и неэффективность нескольких базисных препаратов). Длительность терапии во всех группах составляла один год. На основании проведенных исследований оказалось возможным сделать вывод об отчетливом базисном эффекте ЦА при РА: препарат оказывал лечебное действие у большинства больных к концу 3-го месяца назначения, вызывал достоверное уменьшение не только клинических, но и иммунологических проявлений болезни (в частности, снижение уровня ревматоидного фактора и циркулирующих иммунных комплексов), в некоторой степени тормозил прогрессирование суставной деструкции.
В ходе рандомизированного сопоставления ЦА, метотрексата и азатиоприна все три препарата обнаружили отчетливый и в принципе одинаковый положительный лечебный эффект. Особенно важно, что у части больных РА, резистентных к другим иммунодепрессантам, ЦА также вызвал заметное улучшение. Таким образом, препарат оказался эффективным у наиболее серьезных больных РА и подтвердил, что он может претендовать на самостоятельное место в антиревматоидной терапии в качестве средства, назначаемого при неэффективности всех других иммунодепрессантов. Интересно, что в отличие от результатов, приведенных во многих публикациях, лечение ЦА в наших наблюдениях привело к достоверному снижению СОЭ.
Некоторые варианты РА, его осложнения и часто сочетающиеся с ним синдромы могут влиять на возможность назначения ЦА. В частности, при синдроме Фелти применение препарата вполне возможно. Наличие признаков вторичного амилоидоза, тем более почечного, является противопоказанием для терапии ЦА в связи с потенциальной нефротоксичностью этого препарата. Его использование у больных РА с синдромом Шегрена способно улучшить проявления артрита, но не обнаруживало положительного влияния на симптомы сухого синдрома как такового.
В течение последних лет отчетливо наметилась тенденция к назначению ЦА в ранней стадии РА. Для этого имеются определенные теоретические предпосылки, к которым относится прежде всего факт особенно высокой активности Т-лимфоцитов именно на начальных этапах РА. Таким образом, назначение в этот период ЦА, целенаправленно тормозящего функцию указанных клеток, вполне оправдано. Значительный интерес в этом смысле представляет большое исследование Pasero, в котором были сопоставлены результаты лечения 340 больных в относительно раннем периоде РА (средняя длительность заболевания — 1,4 года), из которых 167 пациентов получали ЦА в начальной суточной дозе 3 мг/кг и 173 — обычные базисные препараты.
Через 12 мес лечения клиническое улучшение в обеих группах было одинаковым. Однако прогрессирование суставной деструкции оказалось достоверно меньшим среди лечившихся ЦА. Особенно впечатляющими были различия у больных без признаков костной деструкции в начале исследования. Среди них через год лечения ЦА эрозии появились у 11 %, а на фоне лечения остальными базисными препаратами — у 52 %. Такое торможение анатомического прогрессирования суставных поражений у больных РА согласуется с отмеченным в эксперименте на модели адъювантного артрита торможением деструкции кости и хряща воспаленных суставов в результате назначения ЦА.
В то же время на небольшой группе больных (44 человека) с ранней стадией РА после 2 лет лечения не было обнаружено различий в количестве костных эрозий между группами, получавшими аналогичные суточные дозы ЦА (в среднем 2,7 мг/кг) и малые дозы хлорохина (в среднем 100 мг в день) [van den Borne В., 1995].
За последние годы в связи с частой неудовлетворенностью результатами базисной монотерапии РА наблюдается тенденция к комбинированию базисных средств, в том числе с использованием ЦА. Имеются сообщения о развитии клинического улучшения после добавления ЦА к ранее недостаточно эффективному метотрексату [Tugwell Р., 1990], хлорохину [Dijkmans В., 1986; Landewe М., 1990], препаратам золота [Bensen W., 1996].
Терапевтический эффект
Нарастание терапевтического эффекта в подобных случаях может быть вызвано разными причинами: истинным синергизмом, простым суммированием эффекта, уменьшенным выделением ранее назначенного препарата почками и тем самым увеличением в крови его концентрации, торможением гена лекарственной резистентности. В настоящее время проводится крупное международное многоцентровое двойное слепое исследование комбинированного лечения метотрексатом и ЦА.
Как уже указывалось, переносимость ЦА стала удовлетворительной только после отказа от ранее применявшихся больших доз препарата. Тем не менее даже принятое теперь использование меньших суточных доз (2,5—3,5 мг/кг) нередко сопровождается развитием побочных эффектов. Среди них наиболее часты желудочно-кишечные расстройства (боли в эпигастрии, тошнота, рвота, понос), артериальная гипертония, снижение функции почек с повышением уровня креатинина в сыворотке крови, гипертрихоз, гиперплазия десен с их повышенной кровоточивостью, неврологические расстройства (головная боль, гиперестезии или парестезии), повышение уровня печеночных ферментов, билирубина, калия.
Самыми серьезными из них являются нарушения почечной функции и гипертония. Во многих случаях гипертония хорошо контролируется назначением умеренных доз бетаблокаторов, нифедипина или других гипотензивных средств. Отрицательное влияние на функцию почек связано с тем, что ЦА нередко вызывает функциональные и гистологические изменения канальцев и клубочков почек. В большинстве случаев после отмены препарата эти изменения бывают полностью обратимыми, но у единичных больных наблюдались стойкие морфологические изменения почек: непроходимость артериол клубочков, атрофия канальцев, интерстициальный фиброз.
Лечение
В процессе лечения ЦА следует регулярно следить за уровнем креатининемии — сначала через каждые 15 дней, а затем ежемесячно. Если уровень креатинина повышается более чем на 30 % исходной величины, доза препарата уменьшается, и через месяц содержание креатинина определяет дальнейшую тактику. В случае сохранения повышенного уровня креатинина (т.е. более чем на 30 % от исходного) препарат отменяется. Если же уровень креатинина снизился ниже этой пороговой величины, то лечение может быть продолжено в уменьшенной дозе, но по-прежнему с регулярным контролем креатининемии.
Высокая, плохо контролируемая гипертония, нарушение функции почек или печени являются противопоказаниями к назначению ЦА. В соответствии с общими представлениями об эффекте иммунодепрессантов препарат не назначается также больным со злокачественными заболеваниями (в том числе в прошлом), при иммунодефицитах, сопутствующих инфекционным болезням, беременности и лактации. В то же время необходимо иметь в виду, что риск гематологических и инфекционных осложнений при использовании ЦА гораздо меньше, чем при терапии классическими иммунодепрессантами. При хирургических вмешательствах у больных РА рационально временно отменить ЦА.
В наших наблюдениях отмена циклоспорина из-за побочных эффектов потребовалась только у 2 из 35 больных РА (в обоих случаях в связи с появлением крапивницы). Среди других побочных явлений чаще наблюдалось повышение артериального давления, иногда в сочетании с вегетативными сосудистыми реакциями (покраснение лица, чувство жара, потливость, сердцебиение). Лишь в единичных случаях регистрировались боли в мышцах, гиперплазия десен и гипертрихоз.
Неожиданным оказалось полное отсутствие нефротоксичности у наших пациентов, что мы склонны связать с небольшими суточными дозами препарата. Тем самым опровергается мнение авторов, считающих нарушение функции почек при развитии лечебного эффекта ЦА практически неизбежным. Существенно также, что на фоне лечения ЦА нами ни у одного пациента не было отмечено лейкопении или интеркуррентных инфекций.
Некоторые авторы считают, что потенциальный риск развития побочных эффектов ЦА увеличивается при его одновременном назначении с такими препаратами, как антиэпилептические средства, эритромицин, верапамил, триметоприм, кетоконазол, флуконазол, дилтиазем.
В первые годы после внедрения ЦА в медицинскую практику считалось обязательным регулярно контролировать концентрацию препарата в крови в процессе лечения. В настоящее время от этого требования отказались. На собственном материале мы убедились в отсутствии закономерного параллелизма между лечебным эффектом и переносимостью ЦА, с одной стороны, и его содержанием в крови, с другой.
Таким образом, ЦА пополнил арсенал базисных антиревматоидных средств и заметно расширил возможности врача при лечении РА. По сравнению с классическими базисными препаратами ЦА обладает принципиально иным механизмом действия и может привести к заметному улучшению течения заболевания у больных, резистентных к традиционному лечению. Спектр побочных эффектов ЦА и других иммунодепрессантов не совпадает, и поэтому непереносимость метотрексата и азатиоприна в большинстве случаев не служит противопоказанием для его применения. Можно полагать, что дальнейшее фармакологическое и клиническое изучение ЦА приведет к его более широкому использованию в терапии РА.
В.А.Насонова, Н.В.Бунчук
Источник
Профессор Я. А. Сигидин (Институт ревматологии РАМН)
Циклоспорин А (ЦА) представляет собой циклический полипептид, выделенный из грибков Toiypocladium inflatum и Cyiindrocarpon lucidum. Среди 9 различных циклоспоринов только 3 обнаружили иммунотропные эффекты (А, С и G), из которых лишь ЦА нашел реальное применение в медицине. Важной особенностью ЦА является сочетание иммунодепрессивного действия (ярко проявившегося прежде всего при подавлении трансплантационного иммунитета) с отсутствием общего цитотоксического эффекта.
Таким образом, ЦА присуще определенное селективное влияние на иммунную систему, что выгодно отличает его от классических иммунодепрессантов, используемых в ревматологии, — как антиметаболитов (метотрексат, азатиоприн), так и алкилирующих (циклофосфамид, хлорбутин). Механизм действия ЦА не может считаться полностью выясненным, несмотря на большое количество соответствующих исследований. Большинство авторов считают, что основное значение в лечебном действии этого препарата принадлежит торможению синтеза и секреции ИЛ-2 Т-лимфоцитами.
Проникнув в клетку путем простой диффузии, ЦА специфически связывается с внутриклеточными белками — циклофиллинами, участвующими в регуляции белкового синтеза, и некоторыми другими, менее изученными регулирующими белками (в частности, с кальцийсвязывающим белком кальмодулином и кальциневрином). Есть также данные о связывании ЦА с некоторыми ядерными белками, имеющими отношение к транскрипции генов. В результате отмеченного взаимодействия ЦА с белками нарушается функционирование генов, кодирующих синтез цитокинов, вследствие чего продукция последних (особенно ИЛ-2, но также ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6 и ИФ-у) снижается, в связи с чем происходит угнетение преимущественно Т-клеточных иммунных реакций, которым в развитии РА придается особенно большое значение.
Торможение активности В-клеток при назначении ЦА происходит, по-видимому, преимущественно вторично, за счет ингибирования Т-клеточного звена, хотя имеются отдельные наблюдения относительно первичного влияния препарата на В-клетки. Полагают, что в больших дозах ЦА оказывает тормозящее влияние на функцию В-клеток, макрофагов, тучных клеток и базофилов, клеток кости и хряща. В связи с этим становятся более понятными данные об угнетении ЦА синтеза и секреции ИЛ-1 и ФНО макрофагами. В иммунодепрессивном эффекте ЦА определенное значение придается его способности уменьшать экспрессию антигенов гистосовместимости 2-го класса (прежде всего DR) на поверхности макрофагов, что, возможно, происходит опосредованно — благодаря торможению продукции интерферона γ.
Как известно, молекулы DR играют решающую роль в представлении антигенов макрофагами Т-лимфоцитам. Некоторые авторы считают, что независимо от тормозящего влияния на систему цитокинов ЦА противодействует резорбтивному влиянию на кость простагландина Е2, ИЛ-1 и гормона паращитовидной железы. Селективность действия ЦА проявляется, в частности, в том, что он тормозит синтез только части цитокинов, вырабатываемых Т-лимфоцитами и макрофагами. Так, продукция гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора не снижается, что, возможно, объясняет редкость гематологических осложнений при лечении ЦА.
Влияние препарата
Привлекают большое внимание данные о тормозящем влиянии ЦА и некоторых его аналогов на клеточный мембранный комплекс, ответственный за множественную лекарственную резистентность, особенно по отношению к противоопухолевым препаратам. В связи с этим возникает естественный вопрос о потенциальной возможности преодолевать резистентность к антиревматическим лекарственным препаратам с помощью ЦА.
ЦА существует в виде раствора или капсул — для приема внутрь и в виде раствора — для внутривенного введения. При лечении РА препарат вводится только внутрь. Суточная доза обычно делится на 2 приема — утром и вечером. Основанием для такого назначения служит относительно длительный период полувыведения — 6 ч. Препарат метаболизируется в печени, поэтому при печеночной патологии период полувыведения может значительно удлиняться — до 20 ч. Всасывание из пищеварительного тракта происходит сравнительно медленно, иногда со значительными индивидуальными различиями, причем прием пищи еще более замедляет его; в крови ЦА активно связывается с белками, особенно с липопротеидами. Необходимо иметь в виду, что ЦА для внутривенного введения не может использоваться для приема внутрь: эта лекарственная форма не всасывается в пищеварительном тракте.
За последние годы выпущена особая микроэмульсионная форма ЦА, получившая название неорал, который также применяется внутрь (в тех же дозах), но всасывается полнее и быстрее. Он обладает большей биодоступностью, после его назначения пик концентрации препарата в крови достигается раньше и бывает более высоким.
Применение
Первые годы применения ЦА в медицине были связаны с его широким использованием в трансплантологии. В последующем селективные иммунодепрессивные свойства препарата побудили исследовать его возможный лечебный эффект при ряде заболеваний, связываемых с иммунной и аутоиммунной патологией. Естественно, что среди них большое внимание привлекали ревматические болезни, прежде всего РА.
Обобщая предшествующий опыт, B.Amor указывает, что среди болезней соединительной ткани только при РА эффективность и переносимость ЦА являются предсказуемыми и контролируемыми. Хотя до настоящего времени продолжаются отдельные попытки использовать ЦА у больных другими болезнями соединительной ткани, применение этого препарата в ревматологии показано в основном при РА (лечение проведено уже тысячам больных). Важной предпосылкой для длительного успешного лечения ЦА больных РА оказалась возможность получения терапевтического эффекта при использовании относительно малых (по сравнению с трансплантологией) доз.
Так, в 1986 г. было отмечено явное клиническое улучшение при лечении больных с тяжелыми формами РА в суточной дозе 10 мг/кг (A. van Rijthoven et al.). Однако токсичность препарата оказалась слишком высокой. В 1991 г. те же авторы обнаружили, что для достижения терапевтического эффекта оказалась достаточной суточная доза 5 мг/кг. Наиболее существенным этапом явилось установление эффективности дозы 2,5 мг/кг/сут [Сигидин Я.А., Усова С.Б., 1995; Tugwell Р., 1995]. Эту дозу мы считаем оптимальной, поскольку она обеспечивает сочетание отчетливого лечебного действия и вполне удовлетворительной переносимости. Применение меньших доз (в частности, 1 мг/кг/сут) дает явно недостаточный эффект, хотя у единичных больных некоторое улучшение отмечалось и при такой суточной дозе.
Существует ряд двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, в которых были доказаны достоверная терапевтическая эффективность и удовлетворительная переносимость ЦА при PA [van Rijthoven А., 1986; Tugwell P., 1995; Dougados M, 1996]. Происходило существенное улучшение таких показателей активности РА, как количество болезненных и воспаленных суставов, сила кисти, утренняя скованность, функциональный индекс и С-реактивный белок. В то же время достоверной положительной динамики СОЭ некоторые авторы не отмечали.
Дозировка
Большинство современных авторов единодушны в том, что лечение ЦА следует начинать с суточных доз 2,5—3,5 мг/кг массы пациента, т.е. обычно со 150—200 мг в день. Отчетливые положительные результаты его назначения в большинстве случаев можно ожидать только через 3 мес непрерывной терапии (хотя некоторые клинические симптомы улучшения иногда появляются и несколько ранее — через 1,5—2 мес). Поэтому популярную рекомендацию увеличивать суточную дозу при ее неэффективности уже через 4—6 нед на 0,5— 1 мг/кг и продолжать аналогичное увеличение через такие же интервалы до максимальной суточной дозы 5 мг/кг нельзя считать обоснованной.
Нарастание дозы в подобных случаях происходит неоправданно быстро, тем более что отдельные исследователи отмечали наилучший результат только через 6 мес. Кроме того, увеличение суточной дозы до 5 мг/кг значительно повышает вероятность побочных эффектов. Поэтому на основании практического опыта нам представляется наиболее рациональным использовать у больных РА в качестве начальной суточной дозы ЦА 2,5 мг/кг и при хорошей переносимости сохранять ее неизменной в течение 3,5—4 мес.
Если в этот период времени положительный эффект полностью отсутствует, то дальнейшее применение препарата нецелесообразно. Если же улучшение достигнуто, но выражено недостаточно, возможно увеличение дозы до 3 или 3,5 мг/кг в сутки в последующие 2—2,5 мес, т.е. всего до 6 мес. При отсутствии удовлетворительного результата к концу этого срока продолжать терапию ЦА бесполезно.
Очень важно, что в ряде наблюдений установлено тормозящее влияние ЦА на прогрессирование деструктивных суставных изменений у больных РА [Сигидин Я.А., Усова С.В., 1995; Thompson R., 1984; Russel R., 1993; Forre О., 1994], что вполне обосновывает включение данного препарата в категорию базисных антиревматоидных средств. О том же свидетельствует возможность уменьшения доз преднизолона и НПВП на фоне успешного лечения ЦА.
В.А.Насонова, Н.В.Бунчук
Источник
