Гломерулонефрит при ревматоидном артрите

Обсуждаются варианты поражения клубочков почек, развивающегося у пациентов с ревматоидным артритом. Представлены данные о морфологических вариантах гломерулярного поражения, патогенетически связанных с ревматоидным артритом, в т. ч. гломерулонефрите, васкулите почечных сосудов, гранулематозном поражении почек и амилоидозе.

Ревматоидный артрит (РА) – хроническое системное заболевание соединительной ткани с поражением суставов по типу симметричного эрозивно-деструктивного полиартрита и многочисленными внесуставными проявлениями. Распространенность РА составляет около 0,7 %, а ежегодная заболеваемость – 0,02 % населения [28].

По данным различных авторов, поражение почек при РА регистрируется с частотой, колеблющейся от 35 до 73 % [1–3]. При этом уремия как причина смерти фиксируется у одного из четырех пациентов [4]. Поражение почек при РА представляет достаточно широкую палитру разнообразных клинических и морфологических форм. Так, длительный аутоимунный процесс предопределяет развитие амилоидоза, иммунокомплексный характер – возникновение гломерулопатии и васкулита. Длительное использование лекарственной терапии ведет к клубочковому и тубулоинтерстициальному повреждению. Характер данного поражения достаточно неоднозначен. С одной стороны, хроническая интерстициальная патология зачастую недооценена, т. к. не имеет яркой клинико-лабораторной симптоматики, с другой стороны, фармакотерапия РА, как и любого заболевания, непостоянна. В настоящее время прослеживается следующая тенденция: снижается частота встречаемости мембранозной нефропатии вследствие редкого использования пеницилламина, бутиламина и солей золота. С внедрением биологической терапии в широкую клиническую практику увеличилось число сообщений, указывающих на возможность развития АНЦА-ассоциированной патологии [20–25]. Но безусловно главную роль в развитии лекарственного поражения почек при РА играют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), от применения которых вряд ли удастся отказаться в ближайшее время. Основным морфологическим субстратом НПВП нефропатии является интерстициальный нефрит (острый и/или хронический). Значительно реже возникает клубочковая патология (мембранозная нефропатия, минимальные изменения).

Если регистрировать всю совокупность нефропатий, которые возникают при РА, можно констатировать следующее: мембранозная нефропатия (МН) клинически проявляется нефротическим синдромом или изолированной протеинурией. Большинство авторов сходятся во мнении, что значительная доля МН при РА носит ятрогенный характер и связана с четко очерченной группой препаратов. A. Yoshidan еt al. (1991) показали, что половина биопсированных пациентов имели МН (16/31), 11 из которых получали бутиламин, соли золота и Д-пеницилламин [8].

По данным H.J. Helin еt al. (1995), 17,3 % (19/110) больных РА имели МН, наличие последней достоверно коррелировало с приемом солей золота и пеницилламина [1]. M. Nakano et al. (1998) выявили МН у 31 % (49/158), 40 из которых получали лечение солями золота и Д-пеницилламином [9]. При снижении частоты использования данных групп препаратов уменьшается частота регистрации МН. По данным М.З. Каневская, В.А. Варшавский и соавт. (2003), из 98 РА (60 прижизненной биопсии) 35 имели гломерулонефрит, из которых 5 – МН [10]. Л.А. Соколова и соавт. (2011) по результатам нефробиопсии 40 пациентов РА выявила МН всего лишь у 5 % (2/40) [11]. M. Boers еt al. (1987), изучив 132 некроскопии, в 8 % обнаружили МН [15].

Таким образом, наиболее частое развитие МН ассоциировалось с приемом солей золота, пеницилламина и бутиламина. Анализ болезни 24 пациентов с верифицированной МН (A. Yoshidan еt al., 1994) показал, что 13 получали бутиламин, трое D-пеницилламин и двое – соли золота [12].

По сводной статистике P. Franchimont et al. (1978), развитие поражения почек на фоне лечения этими препаратами встречалось у 77 (12 %) из 637 больных [13]. Авторы отмечают, что четкой дозозависимости в развитии МН не существует и проявление «золотой» нефропатии возможно как после первых инъекций препарата, так и после длительного его применения. Однако чаще почечные симптомы возникают при достижении суммарной дозы металлического золота 500–650 мг и клинически варьируются от незначительной преходящей протеинурии до нефротического синдрома (НС), регистрируемого примерно в трети случаев [13]. Развитие МН описано и при назначении НПВП, которая, как правило, сочетается с острой почечной недостаточностью [13, 14]. Необходимо отметить, что возникновение МН возможно и в рамках системных проявлений основного заболевания.

Мезангиопролиферативный гломерулонефрит (МзПГН)

Мезангиопролиферативный гломерулонефрит при РА, по данным различных источников, встречается с неоднозначной частотой и колеблется в пределах от 27 до 60 %. Б.И. Шулутко и соавт. (1993) отметили, что из 104 больных РА МзПГН был выявлен у 38 (36 %) [4]. A. Icardi еt al. (2003) указывали на частоту в 60–65 % [16]. На основании изучения 110 нефробиопсий больных РА H.J. Helin et al. (1995) выявили, что частота составляет 36 % (40/110) [1].

M. Nakano еt al. (1998), исследовав 158 биопсированных пациентов с РА, показали, что 54 имели картину МзПГН, половина из которых характеризовалась как IgA-нефропатия [9].

Аналогичные данные представлены Л.А. Соколовой и соавт. (2011) – 16/40 (40 %) имели МзПГН [11]. По данным М.З. Каневской, В.А. Варшавского и соавт. (2003), из 98 больных РА (60 прижизненных биопсий) 35 имели гломерулонефрит, из которых 27 (27,5 %) – мезангиопролиферативный вариант [10]. Более ранние публикации указывают на меньшую частоту данной морфологической формы. Так, Е.М. Тареева и соавт. (1983) отмечают, что МзПГН не является частой патологией. Еще в более ранних публикациях гломерулонефрит описывается как редкая находка. Так, из 87 биопсий гломерулонефрит был обнаружен только в 2 случаях (V. Pollak et al., 1962) [13].

При исследовании биоптатов почек 18 больных РА у 7 отмечено некоторое расширение мезангия и наличие субэпителиальных депозитов без иммунофлюоресценции последних. Однако ни в одном случае M. Salomon et al. (1974) не смогли расценить эти изменения как проявление гломерулонефрита [13].

В целом в структуре биопсированных больных в настоящее время МзПГН занимает одно из первых мест, по крайней мере среди пациентов без нефротического синдрома. Так, A. Cantagrel et al. (1991) описали 162 случая РА, из которых 24 (14,8 %) имели гематурию с/без протеинурии, 15 пациентам сделана нефробиопсия и у 60 % выявлен МзПГН [17].

При увеличении частоты использования биологической терапии все чаще стали появляться данные о иммуноопосредованных осложнениях, связанных прежде всего с ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО). Описан редкий случай развития IgA-нефропатии при лечении этанерсептом [16].

Хронический гломерулонефрит с минимальными изменениями

Достаточно редкая форма у больных РА с мочевым синдромом. Однако он регулярно упоминается при морфологических исследованиях. По данным М.З. Каневской, В.А. Варшавского и соавт., 2003, из 98 РА (60 прижизненных биопсий) МИ почечной ткани были выявлены у 6 пациентов [10]. H.J. Helin еt аl. (1995) исследовали 110 больных РА, из которых 3 (2,7 %) морфологически соответствовали МИ [1]. A. Yoshidan et al. (1991) выявили эту патологию у 6 % (2/31). В обоих случаях нефропатия ассоциировалась с острым интерстициальным нефритом, острой почечной недостаточностью, нефротическим синдромом, приемом НПВС [8]. По данным A. Icardi et al. (2003), МИ клубочков имеют 3–14 % больных [16].

Нужно отметить, что при приеме НПВС возможно развитие как мембранозной нефропатии, так и минимальных изменений. Однако не во всех исследованиях использовались иммунофлюоресцентный анализ и электронная микроскопия, а поскольку ранняя стадия МН на светооптическом уровне

не отличима от МИ, истинная частота данной морфологической формы может быть еще меньше описанного выше и требует дальнейшего изучения.

То же относится и к другим редким гломерулярным болезням, протекающим на световом уровне с незначительным изменением клубочка (IgM-нефропатия, С1q-гломерулонефрит). Итак, можно говорить о незначительной частоте регистрации гломерулонефрита с минимальными изменениями, однако об истинной встречаемости в настоящее время говорить преждевременно.

Мембранопролиферативный гломерулонефрит (МПГН)

Мембранопролиферативный гломерулонефрит – также достаточно редко регистрируемая форма при РА. По данным М.З. Каневской, В.А. Варшавского и соавт. (2003), из 98 пациентов с РА (60 прижизненных биопсий) МПГН был выявлен только у троих [10]. По другим данным (как правило, в небольших исследованиях), МПГН вообще не был представлен в структуре больных РА с мочевым синдромом и почечной недостаточностью [1, 9].

Эктракапиллярный ГН (ЭГН)

Эктракапиллярный ГН (ЭГН) как наиболее тяжелая форма гломерулонефрита в ретроспективных исследованиях регистрируется не часто. Однако возможность развития ЭГН при РА известна давно. Так, K.A. Kuznetsky, M.M. Schwartz еt al. (1986) описали три случая РА с протеинурией, активным мочевым осадком и быстрым снижением функции почек.

При этом морфологически выявлен полулунный гломерулонефрит, малоиммунный тип [18]. N. Yorioka, Y. Taniguchi еt аl. (1999) описали два случая ЭГН. Оба были позитивными по миелопероксидазе (MPO) [19].

Но все же самостоятельное развитие АНЦА ГН при РА, по-видимому, является редкостью. С другой стороны, в настоящее время не вызывает сомнений возможность развития ассоциированного АНЦА-гломерулонефрита с быстропрогрессирующим течением при использовании биологической терапии (прежде всего анти-ФНО-терапии) как в рамках васкулита, так и изолированно. D. Hirohama, J. Hoshino еt al. (2010) предоставили описание случая 33-летней женщины с полулунным MPO-ANCA, позитивным ГН. Данная пациентка получала лечение инфликсимабом по поводу РА. После отмены «виновного» препарата удалось добиться полного восстановления почечной функции [20]. K. Kaneko, T. Nanki еt al. (2010) опубликовали отчет о 2 пациентах с РА, лечившихся этанерцептом, у которых развился АНЦА-ассоциированный ГН. При отмене лекарственного препарата также наблюдалась положительная динамика почечной функции [21].

D. Ashok, S. Dubey еt al. (2007) продемонстрировали случай РА и АНЦА-позитивного ГН на фоне лечения инфликсимабом [22]. A. Fournier, A. Nony еt al. (2009) был выявлен ЭГН с миелопероксидазными антителами (anti-MPO) в крови у 58-летней женщины, получавшей адалимумаб. К сожалению, добиться данной пациентке восстановления функции почек не удалось [23].

Нужно отметить, что АНЦА-ассоциированный ГН чаще возникает в рамках системного васкулита и в подавляющем большинстве укладывается в картину микроскопического полиангиита. R. Simms, D. Kipgen еt al. (2008) описали 62-летнюю женщину, получавшую адалимумаб по поводу РА, у которой в дальнейшем развился АНЦА-ассоциированный васкулит (с поражением легких, кожи, почек по типу полулунного ГН [24].

M.B. Stokes, K. Foster еt al. (2005) представили отчет о двух пациентах РА с малоиммунным ГН. У одного из них (MPO+) также был выявлен тяжелый васкулит с поражением легких [25]. Наиболее крупное исследование, касающееся быстропрогрессирующего гломерулонефрита на фоне биологической терапии, было проведено B. Saint Marcoux, M. De Bandt еt al. (2006), которые зарегистрировали 39 случаев развития системного васкулита, ассоциированного с анти-ТНФ-альфа-терапией во Франции (в 34 из них терапия была связана с лечением РА). Пациенты получали в порядке убывания: этанерсепт – 21, инфликсимаб – 15 и адалимумаб – 2. Васкулит манифестировал в виде кожных проявлений (n = 32), поражений периферической нервной системы (n = 9), почек (n = 7), центральной нервной системы (n = 3), плевры (n = 2), перикарда (n = 2), легких, желчного пузыря и сердца (n = 1) [26]. Таким образом, необходимо отметить, что наиболее частой причиной АНЦА-ассоциированной патологии при РА являлся этанерсепт. С учетом возрастающего значения использования биологической терапии при лечении РА возможно увеличение частоты случаев развития АНЦА-ассоциированных гломерулопатий в будущем.

Снижение толщины базальной мембраны

Достаточно часто при морфологическом исследовании нефробиоптата у больных РА регистрируется снижение толщины базальной мембраны. Так, в исследовании M. Nakano еt al. (1998) из 81 пациента с РА и мочевым синдромом при использовании электронной микроскопии (ЭМ) было выявлено диффузное снижение толщины базальной мембраны у 30 (37 %) больных [9]. Такая большая частота встречаемости может быть обусловлена следующими факторами: во-первых, болезнь тонких базальных мембран (БТБМ) является одной из наиболее частых причин персистирующей гематурии у детей и взрослых и встречается у 1 % в общей популяции [32]. Во-вторых, в настоящее время ряд авторов высказывают мнение, будто БТБМ может являться предрасполагающим фактором развития ИК заболеваний клубочка [36]. Так как сочетание БТБМ с другими гломерулопатиями (особенно с IgA-нефропатией) встречается достаточно часто [35].

О значении БТБМ в развитии гломерулонефритов свидетельствуют и исследования аутопсийного материала. По мнению морфологов, тонкие базальные мембраны нередко оказываются «плацдармом» для отложения иммунных комплексов [33]. Известно также, что истончение БМ может отражать реакцию мезангия на воспаление. Применяя ферментологические исследования в биоптатах почечной ткани при IgA-нефропатии, S.M. Jalalah et al. (2002) показали, что пролиферирующие мезангиальные клетки вызывают ферментную деградацию ГБМ, за счет чего последние и становятся тоньше [34]. В то же время T. Saito, S. Nishi еt al. (1995) выявили взаимосвязь между толщиной БМ и фактом использования солей золота. В группе больных РА, не получавших препарата золота, толщина базальной мембраны достоверно не отличалась от данного показателя группы контроля [27]. В целом результаты, полученные преимущественно японскими исследователями, неоднозначны и требуют дальнейшего уточнения.

Гранулематозное поражение почек

Данные о возможности развития гранулематозного поражения почек с морфологией подкожных узелков относятся к 1950 гг. (В.В. Сура, И. И. Макаренко, 1959; L. Sokoloff et al., 1953; C. Ragan, 1957, P. Ziegler, 1978) [13]. В более поздних исследованиях такие данные не нашли подтверждения.

Васкулит почечных сосудов

Системный васкулит при РА чаще носит генерализованный характер и затрагивает в т. ч. и сосуды почек. Васкулит при РА, по данным ряда авторов, не является редкостью. M. Boers et al. (1987), изучив 132 некроскопии, выявили признаки системного васкулита у 14 % обследованных, а у 8 % в патологический процесс была вовлечена почечная ткань [15]. М.И. Калюжина и соавт. (2009) определили, что признаки поражения сосудов имели 24 % (6/25) биопсированных пациентов с РА [28].

Б.И. Шулутко (1993) указывает, что мягкий облитерирующий васкулит, характеризующийся мононуклеарной периваскулярной инфильтрацией малых артерий, служит характерной чертой РА. Возможен и некротизирующий васкулит [4].

Амилоидоз почек (АП)

Формирование АП типично для ревматоидного артрита и является наиболее характерной формой его осложнения.

По данным Б.И. Шулутко и соавт. (1993), частота его встречаемости достигает 60 %, а смертность больных РА от амилоидоза и связанной с ним почечной недостаточности достигает 20 %. Кроме того, он указывает на случаи, при которых проявление амилоидоза превалируют над симптоматикой РА. У 12,8 % больных АП на вскрытии выявили РА [4]. По данным G. Ramirez еt al. (1981), в аутопсийном материале АП был зафиксирован у 7 % из 76 больных РА [29]. Схожие цифры представили и M. Boers еt al. (1987) – 11 % из 132 пациентов с верифицированным РА [15]. По результатам прижизненного исследования почечной ткани (показанием к нефробиопсии служили острое снижение функции, а также мочевой синдром) амилоидоз был верифицирован у 19 % (30/158) пациентов с РА [9]. В исследовании H.J. Helin еt al. (1995) амилоидоз встречался в 30 % (33/110) случаев. Он же был основной находкой при нефротическом синдроме [1]. По данным Л.А. Соколовой и соавт. (2011), половина нефробиопсий (20/40) морфологически были представлены АА-амилоидозом (с целью типирования АА-амилоида помимо световой микроскопии проводилось иммуногистохимическое исследование) [11]. A. Yoshida, K. Morozumi еt al. (1991) выявили 19 % (6/31) АП в 17 случаях нефротического синдрома [8].

М.И. Колюжина и соавт. (2009) при морфологическом исследовании 25 больных РА при наличии мочевого синдрома зафиксировали амилоидоз у 5 (20 %) [28].

Сочетанные варианты гломерулярного поражения

Сочетание нескольких нозологических форм поражения почек при РА встречается довольно часто. По данным М.З. Каневской, В.А. Варшавского и соавт. (2003), у 197 из 268 (73 %) пациентов с почечной патологией при РА было выявлено сочетанное повреждение. Наиболее типична комбинация сочетания амилоидоза и гломерулонефрита – 14,2 % (28/197) [10]. K.T. Schafernak et al. (2005) представили отчет, включивший 18 случаев развития полулунного ГН на фоне амилоидоза [30]. Рядом авторов описаны сочетания трех и более гломерулопатий у одного пациента. M. Honma et al. (2006) представили необычный случай одновременного развития IgA-нефропатии, амилоидоза и мембранозной нефропатии у 50-летней женщины, длительное время страдавшей РА. Интересно отметить, что мочевой синдром у данной пациентки был представлен только изолированной протеинурией [31].

Заключение

Таким образом, при РА представлены практически все известные варианты гломерулярного повреждения: от наиболее частой JgA-нефропатии до казуистически редких сочетанных форм поражений клубочка. Ряд морфологических изменений при РА, такие как истончение базальной мембраны, требует дальнейшего изучения, особенно в настоящее время, когда в практическую нефрологию широко внедрена электронная микроскопия. Изучение патологии, ассоциированной с препаратами биологической терапии, имеет большое клиническое значение, т. к. последняя прочно вошла в стандарты лечения РА.