Интерлейкины в лечении ревматоидного артрита

Макрофаги и фибробласты являются основными источниками цитокинов в ревматической синовиальной оболочке при ревматоидном артрите. Синовиальные макрофаги и фибробласты синтезируют в суставе множество провоспалительных факторов, вовлеченных в цитокиновые сети, включая ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-16, ИЛ-18, ИЛ-32, ФНО-а, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) и множество хемокинов. Эти цитокины участвуют в паракринной и аутокринной регуляции, в результате которой усиливается и поддерживается воспаление синовиальной оболочки. Например, макрофаги и фибробласты покровного слоя активируют смежные клетки, которые, в свою очередь, синтезируют медиаторы, стимулирующие их «соседей». Понятие цитокиновых сетей, в которых основная функция принадлежит синовиальным клеткам, сыграло главную роль в появлении антицитокинового лечения при ревматоидном артрите.

Хотя провоспалительные цитокины могут быть уравновешены супрессирующими цитокинами (ИЛ-10), растворимыми рецепторами (ФНО-а), связывающими белками (ИЛ-18) и естественными антагонистами рецептора, которые синтезируются макрофагами и фибробластами в синовиальной оболочке, их концентрации ниже требуемых для подавления воспаления. Несмотря на то, что цитокиновая сеть крайне избыточна, контроль болезни у многих пациентов достигается путем ингибирования единичного цитокина. Самый яркий пример — антагонисты ФНО-а; при блокаде этого цитокина у 30- 50% пациентов наблюдается выраженное клиническое улучшение.

Некоторые ключевые цитокины, синтезируемые макрофагами и фибробластами при ревматоидном артрите, обсуждены ниже. Это неполный список, с каждым годом сеть все более усложняется. В некоторых случаях вклад недавно описанных провоспалительных цитокинов не был определен.

Фактор некроза опухоли

Фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а) — провоспалительный цитокин, который синтезируется как связанный с мембраной белок и высвобождается после протеолитического расщепления ФНО-конвертазой. Его именем также обозначают группу родственных цитокинов, известных как суперсемейство ФНО, многие из которых также синтезируются в пораженном суставе. Некоторые члены семейства регулируют микроструктуру субсиновиального слоя (лимфотоксины и лиганд рецептора лимфотоксина (3, или LIGHT), в то время как другие участвуют в апоптозе (TRAIL, лиганд Fas) или активации остеокластов (RANKL, лиганд рецептора активатора NF-кВ). При ревматоидном артрите ФНО-а в основном синтезируется синовиальными макрофагами. Активирующие сигналы четко не определены, но могут вовлекать TLR-семейство рецепторов, которые распознают специфические молекулы и активируют врожденный иммунитет и другие цитокины, например ИЛ-15. ФНО-а связывается с двумя повсеместно экспрессированными рецепторами (ФНО-RI и ФНО-RII), таким образом, вызывая секрецию фибробластами других цитокинов и металлопротеаз, уменьшая синтез протеогликанов хондроцитами и способствуя дифференцировке моноцитов в остеокласты в присутствии RANKL. Ингибиторы ФНО-а подавляют симптомы РА, а также уменьшают прогрессирование костных эрозий из-за действия на другие цитокины и остеокласты. Кроме участия в патогенезе данного заболевания, ФНО-а участвует также в ответе макроорганизма на определенные инфекционные агенты. Ингибиторы ФНО-а могут способствовать развитию инфекций, вызываемых условно-патогенными возбудителями, инфицировать реактивации латентного туберкулеза и подавлять противоопухолевый иммунитет

Интерлейкин-1

Интерлейкин-1 (ИЛ-1) активирует воспалительный процесс посредством различных механизмов, в том числе за счет повышения синтеза ИЛ-6, хемокинов, ГМ-КСФА, простагландина и коллагеназы. Ему также принадлежит важная роль в развитии артрита на многих экспериментальных моделях. Из двух форм ИЛ-1 ИЛ-1-b секретируется, тогда как ИЛ-1-a экспрессируется в клетках и связан с клеточными мембранами. Биологически активная форма ИЛ-1-b образуется из белка-предшественника после его расщепления цистеиновой протеазой каспазой-1 (известной nакже как ИЛ-1 конвертирующий фермент — ICE). Действие ИЛ-1 опосредовано рецепторами ИЛ-1 I типа, тогда как IUI-1R2 — рецептор-ловушка, не передающий внутриклеточный сигнал. Главный источник ИЛ-1 в синовиальной оболочке при ревматоидном артрите — макрофаги. Синтез ИЛ-1 индуцируют различные воспалительные факторы, включая ФНО-a, ГМ-КСФ, Fc-фрагменты иммуноглобулинов, фрагменты коллагена и в меньшей степени иммунные комплексы.

Интерлейкин-18

Интерлейкин-18 (ИЛ-18) — провоспалительный представитель семейства ИЛ-1, который индуцирует синтез синовиальными макрофагами у-ИФН, ИЛ-8, ГМ-КСФ и ФНО-a. ИЛ-18 также смещает иммунные ответы Т-клеток к Thl фенотипу. Он экспрессируется главным образом синовиальными фибробластами и макрофагами в ответ на стимуляцию ФНО-a и ИЛ-1. Ингибирование ИЛ-18 значительно снижает коллаген-индуцированный артрит у мышей. Человеческий белок, связывающий ИЛ-18 in vitro, блокирует активность ИЛ-18 и является потенциальным терапевтическим агентом.

Белок — антагонист рецептора интерлейкина-1

При ревматоидном артрите в суставах обнаруживают естественный ингибитор ИЛ-1 — антагонист рецептора ИЛ-1, однако его концентрация слишком мала для подавления активности ИЛ-1. Введение экзогенного белка-антагониста рецептора ИЛ-1 очень эффективно при ИЛ-1-зависимых заболеваниях, таких как системный по началу ювенильный идиопатический артрит, болезнь Стилла взрослых или семейный холодовый аутовоспалительный синдром. Антагонист рецептора ИЛ-1 наряду с другими ИЛ 1-направленными факторами (ингибиторами каспазы-1 и ИЛ-1- связывающими белками) малоэффективен при ревматоидном артрите. Суммируя эти данные, можно предположить, что ИЛ-1 не является центральным цитокином, регулирующим воспаление синовиальной оболочки при данном заболевании.

Семейство интерлейкина-6

Интерлейкин-6 оказывает плейотропное действие и запускает системное воспаление, влияя на гемопоэз и многие типы клеток иммунной системы. Возможно, ИЛ-6 является главным фактором, индуцирующим синтез белков острой фазы, например синтез СРБ печенью. В синовиальной жидкости больных с ревматоидным артитом обнаружены очень высокие концентрации ИЛ-6, при этом их главным источником являются синовиоциты типа В. ИЛ-6 также вовлечен в активацию эндотелия и способствует развитию костных эрозий путем стимуляции созревания остеокластов. При ревматоидном артрите после лечения ингибиторами ФИО уровни ИЛ-6 резко снижаются. Клинические испытания ингибиторов ИЛ-6 показали, что они сопоставимы по эффективности с антагонистами ФНО-а.

Дополнительные цитокины

Количество дополнительных цитокинов и факторов роста, синтезируемых макрофагами и фибробластами при ревматоидном артрите, велико, и их полное описание не входит в задачи этой главы. Например, синовиальная оболочка синтезирует множество С-С, С-Х-С хемокинов, которые привлекают в сустав мононуклеарные клетки и нейтрофилы. ИЛ-15 — макрофагальный цитокин, активирующий Т-клетки и увеличивающий эндогенный синтез ФНО-а. Определенные продукты макрофагов, такие как ИЛ-12, влияют на дифференцировку Т-клеток и смещают клетки к фенотипу Т. Колоние-стимулирующие факторы (макрофагальный и гранулоцито-макрофагальный) синтезируются в синовиальной оболочке как макрофагами, так и фибробластами и увеличивают дифференцировку остеокластов и активацию макрофагов соответственно.

Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург Пигович И.Б.

Видео:

Полезно:

Источник

Содержание:

«В движении жизнь» – это выражение, вероятно, слышали все. Действительно, для осуществления нормальной жизнедеятельности человеку приходится постоянно перемещать свое тело в пространстве. В ходе эволюции организм обзавелся прекрасными элементами, которые обеспечивают данную функцию на высшем уровне. Эти удивительные части тела – суставы. Все кости человека удивительно прочны и упруги по отдельности, что позволяет им выдерживать колоссальные нагрузки. Соединяясь же воедино, они формируют удивительно подвижный скелет, который позволяет выполнять невероятные движения. Все это достигается благодаря слаженной работе массы суставов.

К сожалению, есть заболевания, в результате прогрессирования которых суставы организма поражаются и теряют свою подвижность. В результате у пациента значительно снижается качество жизни. Ревматоидный артрит – очень актуальная проблема современной ревматологии. Это системное заболевание, поражающее соединительную ткань. В результате его развития у пациента поражаются мелкие суставы по эрозивно-деструктивному типу. Во всем мире от данного заболевания страдает около 60 миллионов пациентов, что составляет до 1% от всей популяции.

Еще более усугубляет всю ситуацию то, что врачи не смогли до настоящего времени определить точную причину развития заболевания. Есть отдельные теории и предположения, но ни одна из них не нашла действительно весомого подтверждения. С течением времени же все симптомы болезни неуклонно усугубляются, постепенно приводя к стойкой утрате нетрудоспособности человеком. Примерно в три раза чаще заболевают женщины. Средний возраст пациента при выявлении заболевания – 30-35 лет.

Причины ревматоидного артрита

В настоящее время есть несколько наиболее вероятных этиологических факторов болезни. Каждая версия имеет свои преимущества и недостатки. В целом же все больше медиков склоняются к тому, что ревматоидный артрит – полифакторное заболевание, которое развивается при комбинировании сразу нескольких причин.

— Генетическая предрасположенность – у пациентов с данным диагнозом установлена предрасположенность к нарушениям активности иммунной системы на генетическом уровне. Уже обнаружены некоторые антигены, наличие которых может приводить к изменению гуморального и клеточного иммунитета вследствие воздействия некоторых инфекций. Также можно проследить повышенную вероятность развития ревматоидного артрита у людей, ближайшие родственники которых также болели ним.

— Инфекционные агенты, способные в результате своих специфических свойств вызывать изменения в иммунитете человека, в результате чего собственные защитные факторы атакуют свою соединительную ткань. На роль этих возбудителей выдвигаются: вирус Эбштейн-Бара, ретровирусы, возбудители краснухи, герпеса, цитомегаловирус, микоплазмы. У врачей есть некоторые доказательства в пользу этой гипотезы:

У 80% пациентов выявляются повышенные титры антител к вирусу Эбштейн-Бара.
В лимфоцитах больных ревматоидным артритом Эбштейн-Бара выявляется намного чаще, чем у здоровых людей.

Выше были указаны факторы, которые создают предпосылки для развития заболевания. Выделяют также пусковые факторы, которые провоцируют его проявление у конкретного пациента в определенное время.

Переохлаждение.
Повышенное воздействие солнечного света (гиперинсоляция).
Интоксикация, в том числе и токсинами микроорганизмов.
Бактериальная инфекция.
Прием некоторых лекарственных препаратов.
Нарушение функции эндокринных желез.
Эмоциональное перенапряжение и стрессы.

Что интересно, кормление грудью на протяжении двух лет и более снижает вероятность развития ревматоидного артрита в два раза.

Механизм развития ревматоидного артрита

Установлено, что при воздействии одного или комбинации провоцирующих факторов в организме пациента запускает неверная иммунная реакция. Собственные клетки вырабатывают вещества, которые вызывают повреждение синовиальной оболочки суставов. Сначала развивается синовиит, который впоследствии переходит в пролиферативную стадию и вызывает повреждение самого хряща и костей.

Также иммунитет вырабатывает патологические цитокины, которые обладают рядом отрицательных свойств:

провоцируют выработку в повышенном количестве провоспалительных факторов, способствующих дальнейшему прогрессированию заболевания;
активирую некоторые ферменты, которые способны разрушать хрящ, покрывающий сустав и обеспечивающий эластичное скольжение поверхностей;
поставляют на мембраны тучных слеток специальные молекулы, которые заставляют эти лейкоциты проявлять аутоиммунное действие;
привлекают в став дополнительные иммунокомпетентные клетки, которые также отрицательно сказываются на течении заболевания в данном случае;
усиление ангиогенеза, что позволяет сосудам прорастать в хрящ и облегчает для агрессивных факторов попадание вглубь хрящевой ткани.

Классификация ревматоидного артрита

Есть несколько критериев, по которым классифицируется данное заболевание.

Клинико-анатомические формы

Ревматоидный артрит (олигоартрит, моноартрит, полиартрит) – форма заболевания, при котором происходит поражение исключительно суставов, а другие органы нормально функционируют без нарушения функции.
Ревматоидный артрит с системными проявлениями – дополнительно аутоиммунные процессы затрагивают серозные оболочки организма (перикард сердца, плевру), легкие, кровеносные сосуды, почки, нервную систему, вызывает отложение во внутренних органах патологического белка – амилоида.
Ревматоидный артрит, сочетающийся с деформирующим остеоартрозом, ревматизмом.
Ювенильный ревматоидный артрит.

Характеристика с точки зрения иммунологии

В зависимости от того, выявляется ли ревматоидный фактор в крови пациента, все случаи заболевания делят на серопозитивные и серонегативные. Это имеет большое значение для врачей во время диагностики и планирования предстоящего лечения.

Течение заболевани

Медленно прогрессирующее – заболевание на протяжении многих лет медленно переходит на другие суставы, больные сочленения не сильно повреждаются.
Быстро прогрессирующее – болезнь очень часто обостряется, постепенно вовлекая все больше суставов. Суставные поверхности претерпевают значительные изменения в худшую сторону. Лечение не дает большого эффекта.
Без заметного прогрессирования – наиболее благоприятная форма. С которой пациент может прожить всю жизнь, сохранив достаточно высокое качество жизни.

Рентгенологическая стадия заболевания

Околосуставной остеопороз – уменьшение плотности костной ткани за счет снижения содержания в ней кальциевых солей.
Остеопороз, дополняющийся незначительным снижением суставной щели.
Сужение суставной щели и остеопороз дополняются множественными узурами.
Ко всему указанному выше присоединяются костные анкилозы – главная и самая стойкая причина снижения подвижности вплоть до полного ее отсутствия.

Узуры – это глубокие эрозии на суставной поверхности хрящей.

Степень функциональной недостаточности опорно-двигательного аппарата

0 – пациент может совершать все движения в полном объеме.
1 – человек не может в полной мере выполнять все движения, которые обеспечивают ему возможность выполнять свои профессиональные обязанности.
2 – пациент не может трудиться за счет утраты профессиональной трудоспособности.
3 – человек не может самостоятельно себя обслуживать в полной мере.

Симптомы ревматоидного артрита

На начальных этапах заболевание протекает без яркой клинической картины. Пациент может годами и не подозревать о том, что у него ревматоидный артрит. Ведущим клиническим проявлением болезни является суставной синдром.

Утренняя скованность – специфическое проявление заболевания, на котором пациент не заостряет внимания. Во время сна синовиальные оболочки суставов несколько воспаляются за счет снижения секреции глюкокортикоидов в ночное время. Иногда пациенты просто не могут, нормально снять с себя одеяло. Спустя примерно час все симптомы проходят, и человек может активно двигаться.
Периодические боли в суставах, снижение аппетита, усталость, похудание – все это можно отметить в продромальном периоде.
Острые боли в суставах, лихорадка – вот так у пациента начинается болезнь. Чаще всего поражаются суставы кистей и стоп, запястья, коленные и локтевые. Другие сочленения поражаются реже. Около сустава отмечается отек, а поверхность кожных покровов имеет более высокую температуру, чем на остальном теле. Также область сустава гиперемирована за счет протекания воспалительных процессов.
При пальпации суставы болезненны, движение в них ограничено. По мере прогрессирования болезни пролиферативные процессы начинают преобладать, и может происходить значительное ограничение подвижности, деформация и подвывих суставов.
Ревматоидные узелки – специфическое проявление заболевания, при котором на разгибательной поверхности сустава можно пальпировать плотные подкожные образования. Этот признак является одним из важных диагностических критериев ревматоидного артрита.

Также у пациента могут поражаться практически все органы в теле, в зависимости от степени активности процесса, но это отмечается относительно редко.

Диагностика ревматоидного артрита

Лабораторные исследования

Общий анализ крови – выявляют анемию, увеличение скорости оседания эритроцитов, увеличение количества лейкоцитов.
Биохимическое исследование крови – позволяет определить степень активности воспалительного процесса.
Иммунологическое исследование крови – может определяться ревматоидный фактор, иногда обнаруживаются иммунные комплексы.

Инструментальная диагностика

Рентгенологическое исследование суставов – в классификации описаны все критерии, которыми руководствуются врачи при выставлении рентгенологической стадии заболевания.
Радиоизотопное исследование – вводимый элемент активно накапливается в пораженных суставах, а нормальная синовиальная ткань привлекает не так много атомов.
Пункция сустава и исследование синовиальной жидкости.
В самых тяжелых случаях – биопсия участка синовиальной оболочки.

Ревматоидный артрит: лечение

Системное лечение данного заболевания предусматривает использование следующих основных групп препаратов:

нестероидные противовоспалительные вещества;
базисные препараты;
гормональные вещества (глюкокортикоиды);
биологические агенты.

Нестероидные противовоспалительные вещества

Эти лекарства уже относительно давно хорошо себя зарекомендовали в лечении ревматоидного артрита и до сих пор являются лечебными средствами первой линии. Они позволяют относительно быстро купировать острые проявления заболевания и иногда добиться наступления стойкой ремиссии – состояния, при котором симптомы болезни отсутствуют, и пациент может жить полноценной жизнью.

Если пациент попадает к ревматологу в острый период заболевания, то одними только нестероидными противовоспалительными препаратами не обходятся – дополняют их высокими дозами глюкокортикоидов. Этот способ лечения называется пульс-терапией.

Эффект достигается за счет блокирования циклооксигеназы – фермента, благодаря которому в норме арахидоновая кислота распадается с образованием простагландинов и прочих биологически активных веществ, играющих важное значение в развитии воспалительной реакции.

Более старые препараты инактивируют циклооксигеназу-1, за счет чего при передозировке может происходить нарушение функции почек, печени, развиваться энцефалопатия. Современные препараты, используемые для лечения ревматоидного артрита, имеют большую селективность и не так опасны, поэтому пациентам нечего опасаться.

Врачи избегают комбинирования нестероидных противовоспалительных препаратов друг с другом, поскольку в таком случае значительно повышается вероятность развития у пациента побочных реакций, а вот лечебный эффект остается практически неизменным.

Базисные препараты для лечения ревматоидного артрита

Наиболее популярными и эффективными лекарствами для лечения ревматоидного артрита в настоящее время являются: препараты золота, метотрексат, лефлуномид, пеницилламин, сульфасалазин.

Есть также средства резерва: циклофосфан, азатиоприн, циклоспорин – они используются тогда, когда основные препараты не дали желаемого эффекта.

Еще относительно недавно врачи предпочитали постепенно наращивать дозу препарата, получаемую пациентом (принцип пирамиды). В настоящее время доказано, что при начале лечения с использованием высоких доз можно добиться более впечатляющих результатов за счет изменения характера течения заболевания. Только что обнаруженный ревматоидный артрит характеризуется практически полным отсутствием изменений в суставах пациента и высокой вероятностью наступления длительной ремиссии.

Если на протяжении первых месяцев заболевания лечение базисными препаратами не приносит желаемого эффекта, то врачи комбинируют их с глюкокортикоидами. Гормональные препараты снижают активность воспалительного процесса и позволяют подобрать эффективную базисную терапию. Считается, что врачи должны подобрать эффективное лечение ревматоидного артрита препаратами данной группы за полгода.

В процессе лечения пациент должен периодически проходить медицинский осмотр на предмет наличия побочных эффектов от приема препаратов и оценки степени активность самого заболевания.

Глюкокортикоиды

Данная группа препаратов может использоваться по-разному.

В виде пульс-терапии – прием пациентом высоких доз препарата в сочетании с веществами базисной терапии заболевания. Это позволяет очень быстро снизить активность процесса и убрать воспалительные явления. При этом курс приема препарата не может быть длительным ввиду высокой вероятности развития побочных эффектов.
В виде курсового лечения с целью угнетения воспалительной реакции при неэффективности других веществ. В данном случае доза значительно отличается в меньшую сторону, а медики стараются подобрать ее таким образом, чтобы пациент принимал минимум гормона, который при этом окажет необходимое действие.
Локальная терапия – в составе мазей, которыми смазывают пораженные суставы. Показанием в большинстве случаев является олигоартрит или моноартрит крупных суставов. Также использоваться они могут при наличии противопоказаний к системному лечению гормонами и значительным преобладанием местных симптомов над общими.
Внутрисуставное введение геля, содержащего в своем составе гормональные препараты. Это позволяет на относительно длительное (до месяца) время обеспечить непрерывное воздействие препарата на поврежденную суставную поверхность.

Биологические средства

Моноклональные антитела к некоторым цитокинам обеспечивают нейтрализацию фактора некроза опухолей, который в случае ревматоидного артрита провоцирует поражение собственных тканей.

Также есть исследования, предлагающие использовать в качестве лечения ревматоидного артрита регуляторы дифференцировки лимфоцитов. Это позволит избежать повреждения синовиальных оболочек Т-лимфоцитами, которые неверно «направляются» в суставы иммунитетом.

Другие лечебные мероприятия

Физиотерапевтические процедуры.
Профилактика остеопороза.
Лечебная гимнастика в период ремиссии.
Хирургическая коррекция патологии суставов.

Источник