Ювенильный хронический артрит этиология

Патогенез ювенильного ревматоидного артрита интенсивно изучают в последние годы. В основе развития болезни лежит активация как клеточного, так и гуморального звена иммунитета.

Чужеродный антиген поглощается и перерабатывается антигенпрезентующими клетками (дендритными, макрофагами и другими), которые, в свою очередь, презентируют его (или информацию о нём) Т-лимфоцитам. Взаимодействие антигенпрезентирующей клетки с CD4+ лимфоцитами стимулирует синтез ими соответствующих цитокинов. Интерлейкин-2 (ИЛ-2), вырабатываемый при активации Т-хелперов 1-го типа, взаимодействует со специфическими ИЛ-2-рецепторами на различных клетках иммунной системы. Это вызывает клональную экспансию Т-лимфоцитов и стимулирует рост В-лимфоцитов. Последнее приводит к массированному синтезу иммуноглобулинов G плазматическими клетками, повышению активности естественных киллеров и активирует макрофаги. Интерлейкин-4 (ИЛ-4), синтезируемый Т-хелперами 2-го типа, вызывает активацию гуморального звена иммунитета (синтез антител), стимуляцию эозинофилов и тучных клеток, а также развитие аллергических реакций.

Активированные Т-лимфоциты, макрофаги, фибробласты и синовиоциты способны вырабатывать определённый набор провоспалительных цитокинов, которые играют существенную роль в развитии системных проявлений и в поддержании хронического воспаления в суставах.

Цитокины при ювенильном ревматоидном артрите

Цитокины — это группа полипептидов, являющиеся медиаторами иммунного ответа и воспаления. Они активируют рост, дифференцировку и активацию клеток. Цитокины могут продуцироваться большим количеством клеток, те из них, которые синтезируются лейкоцитами, называются интерлейкинами. В настоящее время известно 18 интерлейкинов. Лейкоциты также продуцируют интерферон-гамма и факторы некроза опухоли альфа и бета.

Все интерлейкины разделяются на две группы. К первой группе относятся ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9 и ИЛ-10, они обеспечивают иммунорегуляцию, в частности пролиферацию и дифференцировку лимфоцитов. Ко второй группе относятся ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-альфа. Эти цитокины обеспечивают развитие реакций воспаления. Предшественник Т-лимфоцитов (ТИО) дифференцируется на два основных типа Т-хелпероа. Степень поляризации и гетерогенности Т-лимфоцитов отражает природу антигенных стимулов, направленных наопределенные клетки. Поляризация Th1/2 определяется при инфекцион болезнях: лейшманиозе, листериозе, инфицированности микобактерия гельминтами, а также при наличии неинфекционных персистирующих антигенов, в частности при аллергии и аутоиммунных болезнях. Более того, степень поляризации лимфоцитов повышается при хронизации иммунных ответов. Дифференцировка Т-хелперов возникает в основном под воздействием двух цитокинов — ИЛ-12 и ИЛ-4. Иитерлейкин-12 продуцируется моноцитарными антигенпрезентирующими клетками, в частности дендритными, и вызывает дифференцировку Th0 в Th1, которые принимают участие в активации клеточного звена иммунитета. Интерлейкии-4 способствует дифференцировке Th0 в Th2, которые активируют гуморальное звено иммунитета. Эти 2 пути дифференцировки Т-лимфоцитов антагонистичны. Например, ИЛ-4 и ИЛ-10, продуцируемые Тh2 типом, ингибируют активацию Тh1-типа.

Тh1 синтезируют интерлейкин-2, интерферон-гамма и фактор некроза опухоли-бета, которые вызывают активацию клеточного звена иммунитета. Th2-тип синтезируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-б, ИЛ-10 и ИЛ-13 — цитокины, способствующие активации гуморального звена иммунитета. Th0 могут продуцировать все виды цитокинов.

Цитокины условно подразделяются на про- и антивоспалительные, или ингиторы цитокинов. К провоспалительным цитокинам относятся ИЛ-1, ФНО-альфа, ИЛ-6, интерферон-гамма, к антивоспалительным — ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13, также рецептор-антагонист ИЛ-1, трансформирующий ростовой фактор-бета растворимый рецептор к факторам некроза опухолей. Дисбаланс про- и а воспалительных цитокинов лежит в основе развития процесса воспаления может быть острым, как, например, при болезни Лайма, когда отмечается эначительное повышение ИЛ-1 и ФНО-альфа, а также длительным, как при аутоиммунных заболеваниях. Длительно существующий дисбаланс цитокинов может быть следствием наличия персистирующего антигена или генетически детерминированного дисбаланса в цитокиновой сети. При наличии последнего после иммунного ответа на триггерный агент, которым может быть вирус или бактерия, гомеостаз не восстанавливается и развивается аутоиммунное заболевание.

Анализ особенностей клеточного ответа при различных вариантах течения ювенильного ревматоидного артрита показал, что при системном варианте имеет место смешанный Thl/Th2-1 ответ с преобладанием активности хелперов первого типа. Пауциартикулярный и полиартикулярный варианты течения ювенильного ревматоидного артирита в большей степени ассоциируются с активацией гуморального звена иммунитета и продукцией антител» следовательно, с преимущественной активностью хелперов 2-го типа.

Учитывая, что биологический эффект цитокинов зависит от их концентрации и взаимоотношений с их ингибиторами, был проведен ряд исследований, цель которых — выявить корреляцию активности различных вариантов течения ювенильного ревматоидного артрита с цитокинами. Результаты, полученные в ходе исследований, были неоднозначными. В большинстве работ было показано, что системный вариант заболевания коррелирует с повышением уровня растворимого рецептора ИЛ-2, а также ИЛ-6 и его растворимого рецептора, который усиливает активность самого цитокина, антагониста ИЛ-1, синтез которого стимулируется ИЛ-6, Синтез ИЛ-6 также усиливается ФНО-альфа. Анализ уровней растворимых рецепторов ФНО 1-го и 2-го типов показал их повышение и корреляцию с активностъю системного варианта течения ювенильного ревматоидного артрита.

У больных же с пауциартикулярным ювенильным ревматоидным артритом и спондилоартропатией преимущественно выявлялся повышенный уровень ИЛ-4 и ИЛ-10, что ассоциируется с отсутствием развития значительных эрозивных изменений в суставах, соответственно инвалидизации пациентов, и лучшим исходом зтого варианта течения Заболевания в отличие от полиартикулярного и системного ювенильного ревматоидного артрита.

Иммунопатогенез ювенильного хронического артрита

Неизвестный антиген воспринимается и обрабатывается дендритными клетками и макрофагами, которые, в свою очередь, презентируют его Т-лимфоцитам.

Взаимодействие антигенпрезентирующей клетки (АПК) с СD4+-лимфоцитами стимулирует синтез ими соответствующих цитокинов. Интерлейкин-2, вырабатывающийся при активации Thl, связывается со специфическими ИЛ-2-рецепторами, которые экспрессируются на различных клетках иммунной системы. Взаимодействие ИЛ-2 со специфическими рецепторами вызывает клональную экспансию Т-лимфоцитов, усиливает рост В-лимфоцитов. Последнее приводит к неконтролируемому синтезу иммуноглобулинов G (IgG) плазматическими клетками, повышает активность естественных киллерных клеток (ЕК) и активирует макрофаги. Интерлейкин-4, синтезирующийся Тh2-клетками, приводит к активации гуморального звена иммунитета, проявляющейся синтезом антител, а также к активации эозинофилов, тучных клеток и развитию аллергических реакций.

Активированные Т-лимфоциты, макрофаги, фибробласты и синовиоциты вырабатывает также провоспалительные цитокины, которые играют ведущую роль в развитии системных проявлений и поддержании хронического воспаления в суставах.

Различные клинические и биологические проявления системного ювенильного ревматоидного артрита, включающие лихорадку, сыпь, артрит, лимфаденопатию, атрофию мышц, похудание, анемию, синтез острофазовых белков, активацию Т- и В-клеток, фибробластов, клеток синовиальной оболочки и костную резорбцию, связывают с повышенным синтезом и активностью интерлейкина-1 (ИЛ-1) альфа и бета, фактора yекроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и интерлейкина-6 (ИЛ-б).

Провоспалительные цитокины не только определяют развитие экстраартикулярных проявлений, но и активность ревматоидного синовига.

Ревматоидный синовит с первых же проявлений имеет тенденцию к хронизации с последующим развитием деструкции мягких тканей, хряща и кости. Причины разрушения хрящевой и костной ткани привлекают особое внимание. Деструкция всех компонентов cустава вызывается формированием паннуса, состоящего из активированных макрофагов, фибробластов и активно пролиферирующих синовиальных клеток. Активированные макрофаги и синовиоциты продуцируют большое количество про воспалительных цитокинов: ИЛ-1, ФНО-альфа, ИЛ-8, гранулоцитомакрофагальный колониестимулирующий фактор и ИЛ-б. Провоспалительные цитокины играют ведущую роль в поддержании хронического воспаления и деструкции хряща и кости при ювенильном ревматоидном артрите. Интерлейкин-1 и ФНО-альфа стимулируют пролиферацию синовиоцитов и остеокластов, усиливают синтез простатандинов, коллагеназы и стромелизина клетками синовиальной оболочки, хондроцитами и остеобластами, а также индуцируют синтез и экскрецию других цитокинов клетками синовиальной мембраны, в частности ИЛ-6 и ИЛ-8. Интерлейкин-8 усиливает хемотаксис и активирует полиморфно-ядерные лейкоциты. Активированные лейкоциты вырабатывают большое количество протеопитических ферментов, что усиливает процесс резорбции хряща и кости. При ювенильном ревматоидном артрите не только хрящ, но и кость могут разрушаться на расстоянии от паннуса из-за влияния цитокинов, которые вырабатываются имиунокомпетентными клетками и клетками синовиальной оболочки.

Т-лимфоциты, стимулированные в процессе иммунной реакции, вырабатывают остеокластактивирующий фактор, который повышает функцию остеокластов и тем самым увеличивает резорбцию кости. Выделение этого фактора усиливается под влиянием простагландинов. Их продукция при ювенильном ревматоидном артрите значительно повышается различными типами клеток: макрофагами, нейтрофилами, синовиоцитами, хондроцитами.

Таким образом, неконтролируемые реакции иммунной системы приводят к развитию хронического воспаления, подчас необратимым изменениям в суставах, экстраартикулярным проявлениям и инвалидизации больных. Учитывая, что этиологический фактор ювенильного ревматоидного артрита неизвестен, его этиотропная терапия невозможна. Из этого следует закономерный вывод, что контроль над течением этого тяжелого инвалидизирующего процесса можно получить только благодаря патогенетической терапии, целенаправленно влияющей на механизмы его развития, в частности подавляющей аномальные реакции иммунной системы.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]