Ювенильный ревматоидный артрит метотрексат

   • Системный артрит
   • Олигоартрит (персистирующий)
   • Олигоартрит (распространенный)
   • Полиартрит (положительный по ревматоидному фактору)
   • Полиартрит (отрицательный по ревматоидному фактору)
   • Enthesitis артрит
   • Псориатический артрит
   • Неклассифицированные артриты
   В данной классификации объединены в группы однородные заболевания в соответствии с их клиническими проявлениями и течением.

Эпидемиология ЮРА

   По результатам различных исследований, распространенность ЮРА составляет от 2 до 19 случаев в год на 100 000 населения, причем частота заболевания варьирует в различных этнических группах, в связи с чем в этиологии данной патологии предполагается генетическая предрасположенность, а также влияние окружающих факторов, таких как климатические и географические условия. Некоторые исследователи рассматривают в качестве возможной причины развития ЮРА вирус гриппа.

Клинические проявления
Системный артрит

   Начало заболевания отмечается, в основном, в 2-летнем возрасте, но может встречаться и у годовалых детей. Мальчики и девочки поражаются с одинаковой частотой. Системный артрит у взрослых, известный под названием болезни Стилла, встречается редко. Основные клинические проявления — лихорадка (до 40°С), пик которой приходится на дневное время, транзиторная пятнисто-папулезная сыпь и артрит. Среди других симптомов отмечаются серозит, гепатоспленомегалия и генерализованная лимфаденопатия. Диагноз подтверждается следующими лабораторными показателями (во время острой фазы): повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ), увеличенная концентрация С-реактивного белка (СРБ), нейтрофильный лейкоцитоз и тромбоцитоз. С течением времени (в среднем 3-4 года) системные проявления уменьшаются, ведущим симптомом становится полиартрит.
   В большинстве случаев системного артрита средней степени тяжести заболевание проходит спонтанно. Симптоматическая терапия заключается в применении нестероидных противовоспалительных средств (НСПВС). Лихорадка купируется ибупрофеном в дозе 40-50 мг/кг в день (в 3-4 приема) или напроксеном в суточной дозе до 20 мг/кг. В тяжелых случаях необходимо назначение кортикостероидов в высоких дозах (1-2 мг/кг).
   Нелеченный системный артрит может привести к синдрому активации макрофагов (известному так же как гемофагоцитарный синдром) с высоким уровнем смертности. В этих случаях рекомендуется внутривенное введение последовательно метилпреднизолона и циклоспорина. При развитии амилоидоза эффективно назначение хлорамбуцила, однако применение этого препарата ограничено в связи с выраженными побочными реакциями.

Олигоартрит (персистирующий)

   При олигоартрите поражаются не более 4 суставов (обычно лучезапястный, коленный и голеностопный). При этом типе болезни, особенно у девочек, часто выявляются антинуклеарные антитела и увеит. Общее состояние, как правило, не страдает; в связи с ранним возрастом, дети не могут точно определить локализацию боли. Однако при более подробном опросе родителей выявляются лабильность настроения, аппетита и поведения ребенка. В большинстве случаев СОЭ остается нормальной.
   Лечение направлено на купирование воспалительного процесса при помощи НСПВС, физиотерапии и лечебной физкультуры. Внутрисуставное введение кортикостероидов эффективно и безопасно. Прогноз при данной форме ЮРА благоприятный, ремиссия наступает через 4-5 лет.

Олигоартрит (распространенный)

   В начале заболевания поражается не более 4 суставов, однако в течение первого года болезни число пораженных суставов увеличивается. В большинстве случаев СОЭ повышается одновременно с появлением ранних клинических признаков — тугоподвижности суставов; позже присоединяются опухание и локальное повышение температуры в области суставов.
   Результаты проведенных исследований показали эффективность перорального применения метотрексата в дозе 15-20 мг/м2 1 раз в неделю.

Полиартрит

   ЮРА, начинающийся с полиартрита, обычно встречается у подростков и напоминает течение ревматоидного артрита у взрослых. У больных данной группы отмечаются преимущественно скованность и контрактуры суставов, требующие оперативного вмешательства. В большинстве случаев ревматоидный фактор (РФ) отсутствует. Распространенность РФ-позитивного артрита низкая (в Великобритании — 3%), при этом прогноз менее благоприятен.
   В лечении, помимо НСПВС, может быть использован метотрексат перорально в дозе 10 мг/м2 1 раз в неделю. В тяжелых случаях доза препарата может быть увеличена до 1 мг/кг, при этом вводить метотрексат следует парентерально (предпочтительно подкожно).

Enthesitis артрит

   Клиническими признаками данного заболевания являются одностороннее (асимметрическое) поражение суставов нижних конечностей, еnthesitis и острый передний увеит, встречающиеся у мальчиков-подростков. Как правило, у пациентов обнаруживается фенотип HLA-B27. Считается, что клиническая картина данного заболевания соответствует анкилозирующему спондиллоартриту взрослых с тем отличием, что при Enthesitis артрите поражаются только периферические суставы ( не затрагивается крестцово-подвздошное сочленение).
   Терапией выбора при периферическом артрите является применение сульфасалазина в дозе 2-3 г/кг в дополнение к НСПВС (индометацину). В тяжелых случаях рекомендуется назначение метотрексата. В целом прогноз при данном заболевании благоприятный.

Псориатический артрит

   При псориатическом артрите классическое воспаление дистальных межфаланговых суставов сочетается с поражением крупных суставов. Артрит часто носит характер эрозивного. Диагноз можно заподозрить при наличии типичных для псориаза изменений кожи и ногтей. Эффективность использования метотрексата у больных данной группы окончательно не доказана.

Лечение и прогноз ЮРА

   Системное воспаление вызывает общую задержку и остановку роста, а локальное воспаление приводит к ускоренному росту эпифизов костей пораженных суставов. Помимо общего недомогания, боли и деформации суставов, возможно развитие вторичного амилоидоза — фатального осложнения. В связи с этим очень важно как можно раньше достичь ремиссии. В большинстве случаев добиться этого позволяет применение метотрексата, который, однако, недостаточно эффективен при системных артритах. Комплексное лечение ЮРА обеспечивается действиями врача совместно с физиотерапевтами, специалистами по трудотерапии, детскими и семейными психологами, школьными учителями и, возможно, работодателями.

Патогенез

   Использование методов молекулярной биологии позволило выявить генетическую предрасположенность к ЮРА, в которой значительную роль играют антигены системы гистосовместимости (HLA). Например, установлена высокая распространенность антигенов HLA-DRВ1*0801 и *1401 у больных полиартритом, HLA-DRВ1*0101 и 0801 у пациентов с олигоартритической формой ЮРА. Также доказано сочетание антигена HLA-B27 с анкилозирующим спондилитом и HLA-DRВ1*0401 с РФ-позитивным полиартритом.
   Гистологические исследования синовиальной оболочки пораженных суставов демонстрируют ее утолщение и обильную инфильтрацию мононуклеарами, представленными, в основном, активированными Т-лимфоцитами. Это позволяет предполагать, что взаимодействие рецепторов Т-клеток с пептидами HLA играет важную роль в патогенезе ЮРА.
   Также хорошо известно о роли моноцитарных цитокинов, продуцируемых при ЮРА внутри сустава и в организме в целом. Эффекты этих молекул можно подразделить на провоспалительные (интерлейкины 1 и 12, фактор некроза опухоли a, g-интерферон) и противовоспалительные (интерлейкины 1ra, 10 и 13, растворимые рецепторы для ФНО-a и ФНО-b). Дисбаланс между провоспалительными и антивоспалительными цитокинами может приводить к заболеванию.
   Детальное понимание механизмов, лежащих в основе ЮРА, возможно, привело бы к разработке новых подходов к терапии этого заболевания.

Перспективы

   Большой интерес представляют исследования, направленные на поиск и идентификацию генов, ассоциированных с различными типами ЮРА. Важное значение имеет также установление «пусковых» механизмов, ответственных за развитие заболевания и изучение эпидемиологических закономерностей. В настоящее время изучается эффективность новых терапевтических препаратов, действие которых направлено на нормализацию баланса цитокинов. Организация открытых рандомизированных исследований служит залогом достижения успехов в терапии ЮРА в течение ближайшего десятилетия.   

Литература:

Woo P, Wedderburn LR. Juvenile chronic arthritis. Lancet 1998;351:969-73.

Существует проблема поиска и производства средств лечения детских ревматических заболеваний. В последние годы фармакотерапия смогла перейти от применения антиревматических средств к использованию лекарственных препаратов иммуномодулирующего действия. Наибольший медицинский интерес прикован к базисным лекарствам, обладающим ярко выраженной противовоспалительной функцией. Чаще всего назначается метотрексат, считающийся «золотым стандартом» для проведения базисной терапии. В первый раз его применили в 1948 г., чтобы оказать помощь при острой форме детского лейкоза. Активно внедрять этот противовоспалительный медикамент начали только в 1980-х гг. Теперь его используют при лечении самых распространенных заболеваний, в том числе ревматоидном артрите, псориатическом артрите, васкулитах, ограниченной или системной склеродермии, заболеваниях иммунной системы, к которым может относиться воспаление кишечника.

Лекарственное средство начали использовать преимущественно в 1986 г., когда немецкие ученые представили положительный результат продолжительных наблюдений за больными, у которых диагностировался ювенильный ревматоидный артрит. Более чем у половины наблюдаемых пациентов состояние после этого улучшилось. Это позволило авторам определить значение метотрексата. Применение этого препарата позволило более позитивно посмотреть на лечение этой патологии.

Специалисты отмечают, что метотрексат считается единственным лекарством, который может использоваться для лечения заболевания, которое многим из нас знакомо как ювенильный ревматоидный артрит. В разных странах проводились научные исследования, которые позволили создать надежную базу доказательств в отношении того, что препарат является эффективным. Впервые специалисты провели масштабное исследовании при постоянном контроле за больными. Это исследование длилось 6 месяцев. Можно сказать, что наиболее значительные улучшения были зафиксированы в группе, которой медикамент назначался в дозе 10 мг/м2 в неделю. Метотрексат цена приобретает особое значение для пациентов.

Сегодня метотрексат считается одним из наиболее эффективных базисных лекарств, который могут назначать специалисты. В США этот препарат обычно используют при лечении 39% больных. Уже сегодня о нем говорят как о наиболее эффективном средстве. Получил этот медикамент особую известность в Канаде, причем в этой стране он удерживает первенство среди базисных препаратов, предназначенных для лечения ювенильных артритов. Так, в институте РАМН используется это средство 10 лет, считаясь наиболее проверенным и эффективным. Было проанализировано 4500 источников болезней пациентов, страдающих ювенильными артритами, в результате чего было выяснено, что чаще всего назначался именно метотрексат.

Какими же фармакологическими свойствами обладает лекарство? Метотрексат напоминает фолиевую кислоту по своей структуре, расщепляющуюся под воздействием фермента дигидрофолатредуктаза. Если использовать его в низких дозах, то механизм действия препарата тесно переплетается с процессами возникновения метаболитов, сдерживающих «дистальные» фолатзависимые ферменты, и полиглютаминирования. Появились сведения относительно того, что терапевтическое действие препарата может быть вызвано противовоспалительным действием. Так, если лечить заболевание низкими дозировками, тогда происходит активное высвобождение аденозина — нуклеозида, который, взаимодействуя на поверхности с рецепторами аденозина, оказывает сильное противовоспалительное воздействие. На препарат оказывает воздействие синтез противовоспалительных и иммуномодуляторных цитокинов, вызывающее переключение цитокинов с Th1 на Th2. Этим можно выразить суть противовоспалительного эффекта, достигающегося при низких дозах препарата. После перорального приема низких доз абсорбция может колебаться от 23% до 95% от принятой дозы. Согласно исследованию, медикамент лучше принимать натощак.

Очищение биологических жидкостей от метотрексата осуществляется почками; около 90% экскретируется в течение суток. Стоит отметить, что незначительная часть препарата может экскретировать с желчью. Клиренс метотрексата можно снизить непосредственно при медикаментозном воздействии, направленном на сокращение скорости процесса образования первичной мочи. Клиренс нередко нарушают лекарства, которые оказывают воздействие на связывающую способность белков плазмы. Стоит отметить, что метотрексат чаще всего накапливается в печени, где может сохраняться длительное время в виде полиглюматов.

Особенность препарата заключается в том, что расчет дозы производится на площадь поверхности человеческого тела. Все расчеты доз нужно проводить по предусмотренным для этого номографическим специализированным таблицам, хотя можно воспользоваться эффективной формулой Костеффа: S= (4m+7):(m+90); m – это масса тела больного в кг. Для детей устанавливается допустимая дозировка в диапазоне 10-30 мг/м2 в неделю. Стоит отметить, что эта доза больше, чем еженедельные дозы, установленные для взрослых пациентов. Допустимая дозировка для ребенка устанавливается под воздействием нескольких факторов, но в прерогативе клиренс препарата.

Согласно исследованиям удалось выяснить, что оптимальной дозой для ребенка является 10 мг/м2 в неделю. Врачам следует начинать лечение с этой дозы. При использовании низких доз нередко создается впечатление, что препарат малоэффективен. Необходимо учитывать способ его введения, поскольку уровень абсорбции лекарства может снизиться при дозах метотрексата в форме таблеток >10 мг/м2. Существует разница при приеме препарата per os и подкожном введении. Обычно разница в абсорбции становится очевидной с дозы более 10 мг/м2. Согласно исследованиям, подкожное введение препарата является более эффективным. На фармакологическом рынке представлены различные лекарственные формы медикамента. При решении назначить препарат подкожно, нужно использовать флаконы с допустимой концентрацией. Желательно, чтобы в 1 мл уже готового раствора содержалось не больше 20 мг средства. Крайне не рекомендуется принимать лекарственные формы, в которых объем растворителя 2 мг.

Препарат эффективен во всех вариантах ЮРА, причем в этом заключается его главная особенность, однако его приоритетное назначение в самых разных случаях лечения ювенильного хронического артрита вызывает сомнения. Даже у пациентов с тяжелыми формами медикамент на 63-89% эффективен. Приобретенный опыт позволяет установить, что все-таки часть пациентов устойчиво к стандартным низким дозировкам. Существует дозозависимый эффект терапии, поэтому у данной категории пациентов целесообразно применение препарата в повышенных дозах. Согласно исследованию, внутримышечный способ введения препарата считается более эффективным: быстрее наступает эффект. Было установлено, что возможно добиться предотвращения осложнений данной терапии при внутреннем введения метотрексата – это наиболее эффективный способ.

Наиболее масштабным считается испытание, направленное на получение данных относительно качества и результативности терапии метотрексатом, назначаемым преимущественно в высоких дозировках. В испытании приняли участие пациенты, страдающие ювенильным идиопатическим артритом. Исследование было завершено в 2004 году. В исследовании участвовало 633 пациента. Они получали на протяжении лечения основные дозы метотрексата. Так, у 455 детей наблюдалась эффективность лекарства, а 145 пациентов оказались все-таки резистентными к низким дозам. В ходе исследования не были выявлены побочные реакции. Специалисты выяснили, что терапия одинаково эффективна при средних и высоких дозировках, поэтому нет смысла увеличивать дозу более 20 мг/м2. Чтобы преодолеть рефрактерность, возможно, необходимо применить другой метод введения препарата. За основу можно взять опыт по внедрению комбинированной пульс-терапии, основанной на применении метилпреднизолона совместно с метотрексатом в высоких дозах. Данная терапия применялась при лечении больных, страдающих системным вариантом ювенильного хронического артрита. Медики взяли за основу дозу 30 мг/м2, разрабатывая подходящую методику лечения. Лекарственное средство вводился внутренним способом. Использовался в этой ситуации Метотрексат и 6-метилпреднизолон.

Этот способ оказал существенное воздействие на протекание лечения заболеваний у пациентов, предрасположенных к проводимой в более раннее время антиревматической терапии. Хороший эффект был достигнут сразу после запланированного сеанса пульс-терапии. Удалось достичь такого результата благодаря введению метилпреднизолона и назначению высоких доз метотрексата. Переносимость оказалась весьма удовлетворительной, хотя были побочные эффекты, но они были кратковременные. Поскольку в исследовании участвовало недостаточное число пациентов, исследования в этой области продолжаются. Результаты позволяют сделать вывод, что метотрексат будет активно применяться специалистами, учитывая его огромный потенциал.

Комбинированная терапия может назначаться в том случае, если монотерапия оказалась безрезультативной. В состав данной терапии могут входить все имеющиеся в наличие базисные средства, причем метотрексат встречается во всех схемах. Хотя в детской ревматологии не проводились данные исследования, все же некоторые клинические заключения указывают на их эффективность.

До сих пор под вопросом остаются сроки проведения терапии. Специалисты считают, что базисную терапию ЮРА нужно назначать как можно раньше, то есть на том этапе, когда воспалительные процессы еще не достигли полной выраженности. Скорее всего, препарат нужно назначать до появления изменений на рентгеновских снимках. Ремиссия обычно достигается через полгода. Рекомендуется применять медикамент два года после ремиссии. Пока что не существует единого мнения о длительности его приема.

Необходимо учитывать некоторые факторы при исследовании, которые могут повлиять на терапевтического эффекта метотрексата: количество «активных» суставов, в том числе суставов с ограниченными функциями, оценку результативности лечения болезни по мнению врача, оценку общего состояния больного по его личному мнению, СОЭ. При применении препарата удалось выявить в 30% случаев положительный эффект, в 50% – хороший, в 70% – очень хороший. Однако порог побочных эффектов при длительном использовании лекарства на данный момент высок – 49%, отмена препарата наступала по причине его непереносимости и составила 7%. К частым нарушениям относятся нарушения с боку ЖКТ. Специалисты пробовали изменить способ введения медикамента и снизить дозу. Вопрос о дроблении препарата до сих пор остается открытым. Наиболее значимыми считаются гепатотоксичные эффекты. Кроме того, отмена лекарства связана с повышением уровня АЛТ и АСТ непосредственно в сыворотке крови. Многочисленные данные опровергают возможную гепатотоксичность печени.

Чтобы снизить вероятность возникновения побочных явлений, применяется фолиевая кислота. Кроме того, нужно уделить внимание детской диете: на завтрак злаки, в которые должна однозначно входить полезная фолиевая кислота, в течение дня употрребление поливитаминов с высоким содержанием фолиевой кислоты. Данная терапия не оказывает плохого влияния на органы дыхания ребенка. Считается, что даже длительное лечение метотрексатом не приводит к возникновению бесплодия. Более того, терапия не провоцирует увеличение частоты врожденных аномалий у тех детей, родители которых в прошлом применяли этот медикамент. Однако средство не стоит употреблять женщинам, которые не используют надежных методов контрацепции. Метотрексат купить нужно в целях эффективного лечения ЮРА у детей. Согласно исследованиям, терапия метотрексатом является наиболее эффективной в современной в медицинской практике, хотя исследования будут продолжаться дальше для достижения весомых результатов.