Качество жизни у больных ревматоидным артритом

Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского

Качество жизни у больных ревматоидным артритом

Номер: 4-4

Год: 2015

Страницы: 154-158

Журнал: Актуальные проблемы гуманитарных и естественных наук

  • Издательство

    Научное издательство «Институт стратегических исследований»

  • ISSN (печатный вариант): 2073-0071

  • Область наук

    • Общие и комплексные проблемы естественных и точных наук
    • Общественные науки в целом

Ключевые слова

качество жизни, опросник SF-36, ревматоидный артрит , quality of life, questionnaire SF-36, rheumatoid arthritis

Просмотр статьи

⛔️ (обновите страницу, если статья не отобразилась)

Аннотация к статье

В статье изучается качество жизни больных ревматоидным артритом с использованием наиболее распространенного опросника SF-36 с учетом степени активности воспалительного процесса и длительности течения заболевания. Выявлено существенное влияние заболевания на качество жизни больных, причиняющее физические и эмоциональные страдания, обусловливая психические расстройства, а также нарушая социальное функционирование человека. Увеличение активности воспалительного процесса приводило к более выраженному ухудшению КЖ больных РА. Наиболее выраженное ухудшение КЖ больных регистрировалось в ранние периоды заболевания и при длительности болезни более 10 лет.

Текст научной статьи

Качество жизни (КЖ), являясь комплексной характеристикой физического, психологического, эмоционального и социального функционирования человека, основанной на его субъективном восприятии, человека в медицинском понимании этого термина, всегда связано со здоровьем. Инструменты оценки КЖ — общие и специфические опросники, разработанные экспертами ведущих мировых клинических центов в соответствии с принципами доказательной медицины и требованиями Good Clinical Practice (GCP), создали возможность количественной оценки этого субъективного понятия, что позволило расширить представление врача о состоянии больного в целом [1, 36]. Краткая форма оценки здоровья (англ. Medical Outcomes Study-Short Form, сокр. MOS SF-36) — является одним из наиболее распространенных опросников, который применяется как в популяционных, так и специальных исследованиях во многих странах. Опросник SF-36 предназначен для исследования неспецифического качества жизни, связанного со здоровьем, вне зависимости от имеющегося заболевания, половых, возрастных особенностей и специфики того или иного лечения [2, 3; 3,112]. Многие хронические заболевания, склонные к прогрессированию, приводят к стойкому ограничению всех аспектов (физических, психических, социальных) нормальной жизни человека [1,38]. Оценить эти ограничения можно путем изучения КЖ больного человека. КЖ — интегральный показатель, отражающий степень адаптации человека к болезни и возможность выполнения им привычных функций, соответствующих его социально-экономическому положению [4,3]. Рядом исследований показано, что ревматоидный артрит (РА) существенно ухудшает КЖ больных [5,81; 6,80]. Изучение особенностей КЖ с помощью опросника SF-36 в разных клинических ситуациях имеет принципиальное значение для уточнения программ лечения и реабилитации больных РА [6,81; 7,233]. Исходное КЖ изучено у 412 больных РА. Все больные самостоятельно заполнили опросник SF-36. Собственные данные сравнивали со среднепопуляционными значениями, полученными В.Н. Амирджановой и соавт. во время широкомасштабного исследования «МИРАЖ» в России и опубликованными в 2008 году [1,42]. Значения показателей КЖ (шкал SF-36) больных РА поданы в табл.1, которая иллюстрирует наличие существенных и статистически значимых различий по всем параметрам КЖ у больных РА в сравнении со среднепопуляционными значениями. Так, РА накладывал ограничение на физическое функционирование больных, что выражалось в снижении физической активности (ФА) — 47.04±0.86 баллов (в популяции — 77.02±0.44 баллов; р

Источник

Комментарии

Материалы совещания экспертов по регистру пациентов с ревматоидным артритом, получающих ритуксимаб (Мабтеру):

Опубликовано в журнале:

«Научно-практическая ревматология» 2008, приложение к № 1, С. 15-20

В.Н.Амирджанова
ГУ Институт ревматологии РАМН

Ревматоидный артрит (РА) — одно из хронических воспалительных заболеваний суставов, приводящих к раннему нарушению функциональной способности пациентов, временной, а затем и стойкой потере трудоспособности. Деструкция суставов как исход медленно или быстро прогрессирующего симметричного эрозивного артрита, вовлечение в процесс других органов и систем, нежелательные побочные эффекты проводимой терапии, редкое развитие длительных ремиссий, приводят к значительным не только функциональным, но и социальным ограничениям, влияя на психологическое состояние пациентов, значительно ухудшая их качество жизни (КЖ).

КЖ, являясь интегральной характеристикой различных сфер функционирования человека, основано на субъективном восприятии [1] и в медицинском понимании этого термина всегда связано со здоровьем [2]. Она является одним из ключевых понятий современной медицины, позволяющих проводить анализ составляющих жизнедеятельности человека в соответствии с критериями Всемирной Организации Здравоохранения [3].

В настоящее время исследования КЖ в отечественном здравоохранении имеют особое значение, связанное с реализацией Национального проекта «Здоровье» [4], поскольку повышение КЖ граждан России является ключевым вопросом государственной политики [5]. Среди наиболее важных инициатив здравоохранения следует выделить разработку соглашения, касающегося изучения КЖ больных и оценки результатов терапии, конечной целью которого является достижение полноценного КЖ пациентов наряду с сохранением ими трудоспособности.

Для оценки КЖ больных РА наиболее часто используют национальные валидированные версии общих опросников SF-36 [6,7], EQ-5D и специфического HAQ [8,9]. HAQ при РА дает возможность количественной оценки функционального статуса больных, а SF-36 и EQ-5D позволяют более полно оценить другие сферы жизнедеятельности, составляющие основу понятия КЖ.

До недавнего времени улучшение КЖ было главной целью при лечении большинства больных ревматическими заболеваниями. Однако в последние годы в связи с расширением возможностей ранней диагностики РА, введением в ревматологическую практику новых высокотехнологичных методов лечения и разработкой нового класса генно-инженерных биологических препаратов в качестве главной цели терапии больных РА сегодня может выступать достижение стойкой длительной ремиссии, а в будущем, возможно, даже излечение пациентов, улучшение же их КЖ останется лишь дополнительной целью терапии. Как показали наши предыдущие исследования, показатели КЖ могут использоваться и для оценки эффективности терапии [21]. Эффект терапии может считаться отсутствующим при разнице значений HAQ до и после лечения 0,80 баллов. По данным международных исследований изменения шкал опросника SF-36 от 5 до 10 баллов считаются минимальными и клинически значимыми.

Читайте также:  Босвеллия при ревматоидном артрите

«Генно-инженерные биологические агенты» селективно блокируют важнейшие звенья иммунопатогенеза РА [10]. До недавнего времени механизмы развития РА рассматривались большинством исследователей с точки зрения дефектов Т-клеточной иммунорегуляции и гиперпродукции цитокинов — фактора некроза опухоли (ФНО)-а, интерлейкина (ИЛ)-1 и ИЛ-6 [11,12]. Однако, несмотря на то, что хорошая клиническая эффективность и переносимость терапии ингибиторами ФНО-а была у многих пациентов, не все из них являлись «ответчиками» на нее. Около четверти пациентов оставались резистентны к ингибиторам ФНО-а или имели серьезные противопоказания к их назначению [13].

Причины неэффективности этих препаратов могли быть связаны как с естественной вариабельностью течения заболевания, так и факторами, изменяющими фармакокинетику или фармакодинамику препаратов, в том числе образование антител к препаратам. Это касалось пациентов, при лечении которых отсутствовало улучшение основных признаков и симптомов заболевания, однако не было прогрессирования суставной деструкции или при достоверном улучшении КЖ купирование отдельных признаков заболевания не соответствовало ожидаемому уменьшению эрозивного процесса [14].

Несмотря на то, что гиперпродукция ФНО-а является важнейшей причиной воспаления и развития деструкции при РА, она не является единственной. Уже давно получены данные экспериментальных исследований, свидетельствующие и о роли В-лимфоцитов в иммунопатогенезе РА. Именно эта концепция патогенеза РА была самой первой и основывалась на представлении РА как о В-клеточной иммунокомплексной болезни, в развитии которой основное значение придавалось синтезу ревматоидного фактора [15]. Хорошо известно, что РФ обнаруживается в сыворотках около 80% больных, а высокий его уровень ассоциируется с тяжелым течением, неблагоприятным прогнозом и развитием системных внесуставных проявлений заболевания.

Несмотря на то, что существенная роль В-клеток в патогенезе РА была показана довольно давно, эти клетки долгое время не становились объектами терапевтического воздействия при РА [16]. Отсутствие такого подхода ретроспективно представляется парадоксальным, поскольку существует препарат, представляющий собой генно-инженерное химерное анти-CD20 IgG1 моноклональное антитело (ритуксимаб), который уже несколько лет применяется при лечении неходжкинских лимфом. Применение ритуксимаба приводит к резкому сокращению на длительный срок популяции зрелых В-клеток, при этом количество плазматических клеток, вырабатывающих антитела, существенно не меняется, поэтому не нарушается В-клеточный иммунный ответ. Все это послужило теоретической базой для применения ритуксимаба при РА. В настоящее время проведены многочисленные исследования, подтвердившие высокую эффективность ритуксимаба при РА, как у больных, резистентных к терапии обычными базисными препаратами, так и ингибиторами ФНО-а [17-20]. В 2004 г были опубликованы первые результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования влияния ритуксимаба на показатели КЖ [23] у 161 пациента активным РА. Оценка проводилась через 6 месяцев терапии у 4-х групп пациентов :

  1. плацебо+метотрексат,
  2. ритуксимаб 1000 мг х 2,
  3. ритуксимаб 1000 мг х 2 + циклофосфамид
  4. ритуксимаб 1000 мг х 2 + метотрексат.

Через 6 месяцев терапии минимальное клинически значимое улучшение по индексу HAQ>0,22 было у 45%-68%-59% и 63% пациентов соответствующих групп, а через 12 месяцев наблюдения 68% больных, дважды получивших 1000 мг ритуксимаба в сочетании с метотрексатом имели статистически значимое улучшение КЖ по сравнению с 28% пациентов, получающих метотрексат.

КЖ больных РА, принимавших ритуксимаб, было в дальнейшем оценено в большом многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом плацебо-контро-лируемом исследовании REFLEX [20]. В него было включено 520 больных РА с неэффективностью или непереносимостью по крайней мере одного ингибитора ФНО-а (311 получали ритуксимаб 1000 мг в первый день лечения и через 2 недели + метотрексат в течение 6 месяцев; 209-плацебо + метотрексат). Для предотвращения инфузионных реакций всем пациентам проводилась премедикация 100 мг метилпреднизолона + ацетаминофеном и антигистаминными препаратами. Выраженный терапевтический эффект среди получавших ритуксимаб был получен через 8 недель и сохранялся в течение 6 месяцев наблюдения. 20% улучшение по критериям ACR зарегистрировано у 51%, 50%- 27% пациентов, 70% — 12% по сравнению с контрольной группой (18%, 5% и 1% соответственно). Умеренный и хороший ответ на терапию ритуксимабом по критериям EULAR получен у 65 % больных по сравнению с 22% контрольной группы. Уровень РФ снизился в среднем на 55%, а в группе плацебо повысился на 37%.

У значительного большинства больных наблюдалось улучшение параметров КЖ по специфическому опроснику HAQ и суммарным измерениям общего опросника SF-36, причем как по показателям суммарного физического, так и психологического здоровья. В начале исследования средние значения индекса HAQ не отличались в группе пациентов, принимающих ритуксимаб ( 1,9±0,5) и плацебо (1,9±0,6), т.е. все пациенты имели выраженные нарушения функционального состояния . Через 24 недели у 6% больных, получающих ритуксимаб значения HAQ снизились до 0,29, что соответствовало отсутствию нарушений жизнедеятельности у этих пациентов и только 1 пациент (0,5%) из группы плацебо ( на метотрексате) достиг такого же улучшения КЖ (HAQ=0,2).

Читайте также:  Артрит пальца на ноге лечение снятие боли

Через 24 недели терапии ритуксимабом по показателям качества жизни был получен хороший клинический эффект (HAQ = 0,4), а в группе плацебо у большинства больных не было даже минимального клинически значимого улучшение показателей КЖ (AHAQ Разница суммарных шкал общего опросника оценки качества жизни SF-36 физического здоровья (PCS) и психологического здоровья (MCS) в группе больных, получающих ритуксимаб соответствовала 4, 7 (PCS) и 5,8 (MCS) баллам, а в группе плацебо существенно не изменилась (разница показателей 1,3 и 0,9 баллов соответственно). Получено существенное улучшение показателей КЖ по всем шкалам SF-36 у больных РА, получающих ритуксимаб в комбинации с метотрексатом. Разница значений шкалы физического функционирования на ритуксимабе была 13,26 баллов, ролевого физического функционирования 22,34 балла; шкалы боли 22,11 балла; социальное функционирование улучшилось на 17,37 баллов, эмоциональное функционирование на 21,13 балла, общее здоровье и ментальные функции изменились в пределах минимальных клинически-значимых изменений (на 9,04 и 6,93 баллов соответственно).

Для группы пациентов, получающих метотрексат достоверного улучшения КЖ не было выявлено, лишь по шкале ролевого физического функционирования разница значений до и после лечения приближалась к минимально значимым изменениям (8,40 балла).

Таким образом, ритуксимаб достоверно превосходил плацебо по влиянию на КЖ пациентов, различия были статистически значимы (pВ исследовании DANCER [19], изучавшим взаимосвязь дозы ритуксимаба (двух инъекции по 500 или 1000 мг) с клиническими показателями и показателями КЖ у 465 пациентов РА, установлено, что комбинированная терапия ритуксимабом и метотрексатом была достоверно эффективнее монотерапии метотрексатом. Исходное значение MHAQ у пациентов всех групп было сравнимо (1,7-1,8). Через 6 месяцев терапии минимальное клинически значимое улучшение показателей КЖ было у 63% больных, получивших две инъекции ритуксимаба по 500 мг + метотрексат, у 67 % больных, получивших 2 инъекции ритуксимаба по 1000 мг + метотрексат и только у 34% больных на метотрексате. Проведение повторных курсов терапии по эффективности не уступало первому введению; а прием таблетированных глюкокортикоидов перед введение ритуксимаба не влиял на эффективность терапии, но снижал частоту трансфузионных реакций.

В 2007 г. рабочей группой крупнейших ученых-ревматологов стран Западной Европы (The Working Group on the Rituximab Consensus Statement) были разработаны Рекомендации по применению ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом [22], в которых сформулированы основные цели терапии:

  • уменьшение выраженности симптомов (боли, скованности, утомляемости),
  • предупреждение или снижение инвалидности,
  • максимально возможное улучшение двигательной активности,
  • повышение качества жизни.

В заключении авторами был сделан вывод о том, что лечение ритуксимабом необходимо включить в терапию больных РА и создать долгосрочные регистры биологических препаратов (накопить информацию, оценить эффективность, безопасность, длительность ответа, определить предикторы ответа на терапию и провести фармако-экономический анализ).

Применение перспективного препарата — ритуксимаба, внедрение его в широкую клиническую практику, безусловно, позволит улучшить КЖ и прогноз в целом многих, в прошлом, «неподдающихся лечению» пациентов, страдающих тяжелыми формами РА.

Оценка качества жизни больных ревматоидным артритом, получающих ритуксимаб

В. Н. Амирджанова ГУ Институт ревматологии РАМН

Рекомендации (консенсус) по применению ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом

The Working Group on the Rituximab Consensus Statement
Annals of the Rheum.Dis, 2007,66,143-150

Основные цели терапии ритуксимабом

  • Уменьшение выраженности симптомов (боли, скованности, утомляемости)
  • Предупреждение или снижение инвалидности
  • Максимально возможное улучшение двигательной активности
  • Повышение качества жизни

Лечение ритуксимабом необходимо включить в долгосрочные регистры биологических препаратов (накопить информацию, оценить эффективность, безопасность, длительность ответа, определить предикторы ответа на терапию, провести фармакоэкономический анализ)

Регистр

Параметры, важные с точки зрения врача

  • Оценка эффективности
  • Оценка безопасности

Параметры, важные с точки зрения больного

  • Улучшение качества жизни

Параметры, важные с точки зрения органов здравоохранения

  • Уменьшение трудовых потерь (нетрудоспособности и инвалидности)
  • Экономическая эффективность (фармако-экономический анализ)

Национальный проект «Здоровье» «Улучшение здоровья и повышение качества жизни граждан России является ключевым вопросом государственной политики».

Инструменты оценки качества жизни

HAQ — оценка нарушений жизнедеятельности при РА

EQ-5D — оценка качества жизни и проведение фармако-экономических расчетов при любых заболеваниях

SF-36 — оценка физического, психологического здоровья, роли социальных нарушений, возможность сравнения с популяционным контролем в соответствии с полом и возрастом при любых заболеваниях

Заполняются самим пациентом!

HAQ (Health Assessment Questionnaire)

Fries J.F., Spitz P. W.. Kraines R.G., Hollman H.R. «Measurement of patient outcome in arthritis». Arthr Reum 1980.23 137-45

  • 20 вопросов
  • 8 шкал
  • 1 индекс

Возможности:

  • Количественная оценка нарушений жизнедеятельности
  • Оценка минимально значимых изменений
  • Оценка эффективности терапии (разработаны градации)

Ограничения:

  • Применение для фармакоэкономических расчетов?
  • Не информативен у больных СКВ, СШ и др.

25 возможных значений HAQ

О 0,125 0,250 0,375 3,0

Функциональные нарушения
от 0 до 0,5 баллов — нет нарушений
от 0,5 до 1,00 баллов = минимальные
от 1,00 до 2,00 баллов = умеренные
от 2,00 до 3,0 баллов = выраженные

Градации оценки эффективности терапии по индексу HAQ

Минимальное клинически значимое изменение индекса HAQ соответствует разнице показателей до и после лечения = 0,22

∆ НАQ 0,22 ≤ ∆ НАQ ≤ 0,36 — минимальный эффект
0,36 ≤ ∆ HAQ ∆ HAQ ≥ 0,80 баллов — выраженный эффект

Градации оценки эффективности терапии по индексу EQ-5D

Минимальное клинически значимое изменение индекса EQ-5D соответствует разнице показателей до и после лечения = 0,10

∆ EQ-5D 0,10 ≤ ∆ EQ-5D ≤ 0,24 — минимальный эффект
0,24 ≤ ∆ EQ-5D ∆ EQ-5D ≥ 0,31 баллов — выраженный эффект

EQ-5D ВОЗМОЖНОСТИ

  • Описание 245 возможных состояний здоровья (профиль качества жизни) (12231)
  • Количественный подсчет индекса КЖ (взвешенного коэффициента) от О до 1,0
  • Количественное определение общего состояния здоровья по ВАШ-термометру (в мм)
  • Применение для оценки КЖ любых заболеваний (РА,СКВ,БШ,АС, васкулиты и т.д.)
  • Оценка эффективности терапии (разработаны критерии)
  • Использование индекса EQ-5D для фармакоэкономических расчетов (показателя QUALY)

SF-36

Преимущества

  • Применяется для оценки КЖ при любых заболеваниях
  • Оценивает КЖ больных комплексно, в том числе психологические и социальные нарушения, а не только выполнение действии в повседневной жизни
  • Возможно сравнение показателей КЖ больных с данными российского популяционного контроля соответствующего пола и возраста

Недостатки:

  • 36 вопросов, 8 шкал, время заполнения больными 10-15 минут
  • Лицензии на коммерческое использование
  • Трудность перекодировки данных и подсчета шкал
  • Нет единого показателя дли определении минимальных клинически значимых изменений по стандартизованным шкалам

Динамика показателей КЖ больных РА через 24 недели терапии ритуксимабом (исследование REFLEX)

Показатели качества жизниРитуксимаб+Метотрексат (n=298)Плацебо+Метотрексат (n=201)p
HAQ в начале исследования1,9 ± 0,51,9 ± 0,6> 0,05
∆ НАQ через 24 недели-0,4 ± 0,6-0,1 ± 0,5< 0,0001
НАQ6%0,5%
∆ PCS через 24 недели4,71,3< 0,0001
∆ MCS через 24 недели5,80,9< 0,0002

Целесообразность использования показателей качества жизни в клинических исследованиях биологических агентов (регистр ритуксимаба)

  • Для оценки качества жизни и эффективности терапии больных РА
  • Для оценки качества жизни и эффективности терапии больных СКВ, СШ и др:
  • Для фармако-экономического анализа при РА и СКВ

ЛИТЕРАТУРА
1. Quality of life assessment in clinical trials // Ed M.J.Staquet, Oxford University Press, Oxford, New York, Tokyo,1998, 360
2. Quality of life and pharmacoeconomics in clinical trials // Ed.Spilker B., Philadelphia, New York Lippincott-Raven,1996,1259
3. World Health Organization. The constitution of the World Health Organization. WHO Chron, 1947; 1: 29.
4. В.В.Путин. Приоритетные национальные проекты // Выступление на заседании Государственного Совета 27.12.2005 rost.ru
5. Официальный сайт Президента России // Выступление В.В.Путина на заседании Правительства РФ 5.09.2005 г. / rost.ru
6. Ware J. E., Snow K.K., Kosinski M., Gandek B. Sf-36 Health Survey. Manuel and Interpretation Guide, Lincoln,RI:QualityMetric Incorporated, 2000, 150
7. Новик А.А, Ионова ТИ. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. М.: ОЛМА-ПРЕСС, 2002. — 314с.
8. Fries J.F., Spitz P.,Kraines R.G.,Holman H.R. Measurement of patient outcome in arthtitis. Arthritis and Rheumatism, vol.23, N2,1980, pp 137-145
9. Амирджанова В.Н., Катлубава Г.М., Горячев Д.В., Фоломеева О.М., Эрдес Ш. Валидация русско-язычной версии HAQ. Научно-практ. ревматология, 2004, 2, 50-56
10. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита: взгляд в XXI век.Клин. медицина, 2005,6,8-12
11.Choy E.H.,Panayi C.S. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N.Engl.JX.Med.,2001,344,907-16
12. Skapenko A.,Leipe J.,Lipsky PE. Schulze-Koops H. The role of the T cell in autoimmune inflammation Arth. Res. Ther., 2005, 7,(suppl. 2) S4-S14
13. Е.Л.Насонов Новые направления терапии ревматоидного артрита: перспективы применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб). Русс. мед. журнал., 2006, т.14, 25, репринт
14. Smolen J., van der Heijde D.,Emery P.et al. Infliximab inhibits radiographic joints damage in patients with early rheumatoid arthritis regardless of clinical response after 54-week treatment. Ann. Rheum. Dis., 2004, 63,suppl. I,260
15. Zhang Z.,Dridges S.L.J. Pathogenesis of rheumatoid arthritis: role of B lymphocytes. Rheum. Dis.Clin.North Am., 2001,27, 335-353
16. Сигидин Я.А.. Лукина Г.В. Биологическая терапия в ревматологии.М., 2007, 179 с.
17. Leonardo M.J., Edwards J..C.W, Camridge G.Clinical outcome in 22 patients with rheumatoid arthritis treated with B lymphocyte depletion. Ann. Rheum. Dis., 2002, 46, 2029-2033
18. Насонов Е.Л. Перспективы применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб) при ревматоидном артрите. Клин.Фармакол. терапия, 2006. 1-5. 55-58
19. Emery P.,Fleishmann R.,Filipowich- Sosnow ska A.et al. for the DANCER study group. The Efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment. Results of a phase IIb randomized, double-blind, placebo- controlled dose-range trial. Arthr. Rheum., 2006, 54,1390-1400
20.Cohen S.B.,Emery P.,Greenwald M.W et al. foe the REFLEX Trial Group. Rituximab for the rheumatoid arthritis refractory to anti- tumor necrosis factor therapy.Results of multicenter, randomized, double-blind, placebo- controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthe.Rheum., 2006,54,2793-2806.
21. Амирджанова В.Н. Оценка эффективности терапии больных ревматоидным артритом по показателям качества жизни. Научно-практ. Ревматология, 2007,5, 93-99
22. The Working Group on the Rituximab Consensus Statement Annals of the Rheum. Dis., 2007,66,143-150
23. Edwards J.C.,Szczepanski L, Szczepanski J.et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N.Engl.JMed., 2004, 350, 2572- 2581.

Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Источник

Читайте также:  Артрит стопы при переохлаждении