Метотрексат и ювенальный артрит

Что такое ювенильный ревматоидный артрит?

Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) – хроническое воспалительное заболевание суставов, неустановленной причины, длительностью более 6 недель, развивающийся у детей в возрасте не старше 16 лет.

Как часто встречается ювенильный ревматоидный артрит?

Ювенильный ревматоидный артрит– одно из наиболее частых и самых инвалидизирующих ревматических заболеваний, которое встречается у детей. Заболеваемость ЮРА — от 2 до 16 человек на 100 000 детского населения в возрасте до 16 лет. Распространенность ЮРА в разных странах — от 0,05 до 0,6%. Чаще ревматоидным артритом болеют девочки.

Почему возникает ювенильный ревматоидный артрит?

В развитии ЮРА принимают участие наследственные и средовые факторы, среди которых наибольшее значение имеет инфекция.

Существует множество факторов, запускающих механизм развития болезни. Наиболее частыми являются вирусная или смешанная бактериально-вирусная инфекция, травмы суставов, инсоляция или переохлаждение, профилактические прививки, особенно проведенные на фоне или сразу после перенесенной ОРВИ или бактериальной инфекции. Возможная роль инфекции в развитии ЮРА предполагается, однако она до сих пор окончательно не доказана. Выявлена связь начала заболевания с перенесенной ОРВИ, с проведенной профилактической прививкой против кори, краснухи, паротита. Интересно, что дебют ЮРА после вакцинации против паротита чаще наблюдается у девочек. Известны случаи, когда ЮРА манифестировал после проведения вакцинации против гепатита В. Роль кишечных инфекций, микоплазмы, бета-гемолитического стрептококка в развитии ЮРА большинством ревматологов не признается. Однако известно, что эти инфекции являются причиной развития реактивных артритов, которые могут трансформироваться в ЮРА. Роль вирусной инфекции в развитии хронических артритов менее очевидна. Известно, что более 17 вирусов способны вызывать инфекцию, сопровождающуюся развитием острого артрита (в том числе вирусы краснухи, гепатита, Эпштейн-Барра, Коксаки и др.).

В развитии хронических артритов этиологическая роль вирусов не доказана. Наследственную предрасположенность к ЮРА подтверждают семейные случаи этого заболевания, исследования близнецовых пар, иммуногенетические данные.

Опасен ли ювенильный ревматоидный артрит?

При ЮРА у 40-50% детей прогноз благоприятный, может наступить ремиссия продолжительностью от нескольких месяцев до нескольких лет. Однако, обострение заболевания может развиться спустя годы после стойкой ремиссии. У 1/3 больных отмечается непрерывно рецидивирующее течение заболевания. У детей с ранним началом заболевания и подростков с положительным ревматодным фактором высок риск развития тяжелого артрита, инвалидизации по состоянию опорно-двигательного аппарата. У больных с поздним началом возможна трансформация заболевания в анкилозирующий спондилит. У 15% больных с увеитом возможно развитие слепоты. Смертность при ЮРА очень низка и отмечается при отсутствии своевременного лечения, присоединении инфекционных осложнений или развитии амилоидоза.

Как проявляется ювенильный ревматоидный артрит?

Основным клиническим проявлением заболевания является артрит. Поражение суставов проявляется болью, припухлостью, деформациями и ограничением движений, повышением температуры кожи над суставом. У детей наиболее часто поражаются крупные и средние суставы, в частности коленные, голеностопные, лучезапястные, локтевые, тазобедренные, реже – мелкие суставы кисти. Типичным для ЮРА является поражение шейного отдела позвоночника и челюстно-височных суставов.

Патологические изменения в суставе характеризуются развитием реакций воспаления, которые могут приводить к разрушению хрящевой и костной ткани суставов, сужению суставных щелей (пространства между концами костей, образующих суставы) вплоть до развития анкилозов (сращения суставных поверхностей костей, образующих суставы).

Помимо поражения суставов могут отмечаться следующие внесуставные проявления:

Повышение температуры тела, иногда до высоких цифр; развивается, как правило, в утренние часы, может сопровождаться ознобом, усилением болей в суставах, появлением сыпи. Падение температуры нередко сопровождается проливными потами. Лихорадочный период может продолжаться недели и месяцы, а иногда и годы и нередко предшествует поражению суставов.
Сыпь может быть разнообразной, не сопровождается зудом, располагается в области суставов, на лице, груди, животе, спине, ягодицах и конечностях, быстро исчезает, усиливается на высоте лихорадки.
Поражение сердца, серозных оболочек, легких и других органов. Клиническая картина поражения сердца при ЮРА: боли за грудиной, в области сердца, а в ряде случаев – болевой синдром в верхней части живота; чувство нехватки воздуха, вынужденное положение в постели (ребенку легче в положении сидя). Субъективно ребенок жалуется на чувство нехватки воздуха. У ребенка наблюдается бледность и посинение носогубного треугольника, губ, пальцев рук; раздуваются крылья носа, отеки голеней и стоп. При поражении легких у больных может отмечаться затруднение дыхания, влажный или сухой кашель. При поражении органов брюшной полости беспокоят боли в животе.
Увеличение лимфатических узлов может отмечаться до 4-6 см в диаметре. Как правило, лимфатические узлы подвижные, безболезненные.
Увеличение размеров печени, селезенки.
Поражение глаз типично для девочек с ЮРА младшего возраста. Отмечаются покраснение глаз, слезотечение, светобоязнь, неровный контур зрачка, снижение остроты зрения. В конечном итоге может развиться полная слепота и глаукома.
Задержка роста и остеопороз являются одним из проявлений ЮРА. Задержка роста особенно выражена при длительном и активном течение заболевания. При остеопорозе отмечается снижение плотности кости и повышение ее ломкости. Он проявляется болями в костях. Одним из тяжелых проявлений остеопорпоза является компрессионный перелом позвоночника.

Как диагностируют ювенильный ревматоидный артрит?

Диагноз ювенильного ревматоидного артрита основывается на результатах осмотра пациента врачом-ревматологом и комплекса лабораторных и инструментальных методов исследования.

Лабораторные и инструментальные методы обследования. Анализ периферической крови (содержание эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарная формула, скорость оседания эритроцитов — СОЭ); анализ биохимических показателей (общий белок, белковые фракции, концентрация мочевины, креатинина, билирубина, калия, натрия, ионизированного кальция, трансаминаз, щелочной фосфатазы); анализ иммунологических показателей (концентрация иммуноглобулинов A, M, G, С-реактивного белка, ревматоидного фактора, наличие антинуклеарного фактора — АНФ). Всем больным проводится электрокардиография, ультразвуковое исследование брюшной полости, сердца, почек, рентгенологическое обследование грудной клетки, пораженных суставов, при необходимости позвоночника, кресцово-повздошных сочленений. Также всем детям с поражением суставов проводится обследование на наличие инфекций: бета-гемолитического стрептококка, бактерий кишечной группы (иерсиний, шигелл, сальмонелл), паразитов (токсоплазм, токсокарр и др.), вируса герпеса и цитомегаловируса, хламидий. При появлении трудностей в постановке диагноза проводится иммуногенетическое обследование. При длительном приеме обезболивающих и гормональных препаратов необходимо проведение эзофагогастроскопии. Консультация окулиста и осмотр щелевой лампой показано всем детям с поражением суставов.

Какие существуют методы лечения и профилактики ювенильного ревматоидного артрита?

Лечение ювенильного ревматоидного артрита представляет серьезную проблему и должно быть комплексным, включающим соблюдение режима, диеты, лекарственную терапию, лечебную физкультуру и ортопедическую коррекцию.

Цели терапии ЮРА:

подавление воспалительной активности процесса
исчезновение системных проявлений и суставного синдрома
сохранение функциональной способности суставов
предотвращение или замедление разрушения суставов, инвалидизации пациентов
достижение ремиссии
повышение качества жизни больных
минимизация побочных эффектов терапии

Медикаментозная терапия ЮРА делится на два вида: симптоматическая (нестероидные противовоспалительные препараты и глюкокортикоиды) и иммуносупрессивная (подавляющая иммунитет). Применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и глюкокортикоидов способствует быстрому уменьшению боли и воспаления в суставах, улучшению функции, но не предотвращает разрушения суставов. Иммуноподавляющая терапия приостанавливает развитие деструкции, уменьшает инвалидизацию.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

У детей наиболее часто используются диклофенак, напроксен, нимесулид, мелоксикам. Лечение только НПВП проводится не более 6-12 нед, до постановки достоверного диагноза ЮРА. После этого НПВП следует обязательно сочетать с иммуноподавляющими препаратами. При длительном применении НПВП или превышении максимально допустимой дозы возможно развитие побочных эффектов.

Глюкокортикоиды

Глюкокотикоиды относятся к гормональным препаратам. Они оказывают быстрый противовоспалительный эффект. Глюкокортикоиды используются для внутрисуставного (метилпреднизолон, бетаметазон, триамсинолон), внутривенного (преднизолон, метилпреднизолон) введения и приема внутрь (преднизолон, метилпреднизолон).

Нецелесообразно начинать лечение больных ЮРА с назначения глюкокортикоидов внутрь. Они должны назначаться при неэффективности других методов лечения. Не рекомендуется назначать глюкокортикоиды внутрь детям до 5 лет (особенно до 3 лет), а также в подростковом возрасте, это может привести к выраженной задержке роста.

Внутривенное введение глюкокортикоидов (пульс-терапия) быстро подавляет активность воспалительного процесса у больных, используется в основном при наличии системных проявлений ЮРА.

Иммуносупрессивная терапия

Иммуносупрессивная терапия занимает ведущее место в лечении ревматоидного артрита. Именно от выбора препарата, сроков назначения, длительности и регулярности лечения часто зависит прогноз для жизни пациента и для течения заболевания. Иммуносупрессивная терапия должна быть длительной и непрерывной, начинаться сразу после установления диагноза. Отменить препарат можно в том случае, если больной находится в состоянии клинико-лабораторной ремиссии не менее 2 лет. Отмена иммунодепрессантов у большинства больных вызывает обострение заболевания.

Основными препаратами для лечения ЮРА являются метотрексат, циклоспорин А, сульфасалазин, лефлуномид, а также их сочетания. Они отличаются высокой эффективностью, достаточно хорошей переносимостью и низкой частотой вызываемых побочных эффектов даже при длительном (многолетнем) приеме.

Циклофосфамид, хлорамбуцил, азатиоприн используются для лечения ЮРА достаточно редко в связи с высокой частотой тяжелых побочных эффектов. Гидроксихлорохин, D-пеницилламин, соли золота практически не применяются в связи с недостаточной эффективностью.

При лечении иммунодепрессантами проводится контроль общего анализа крови (содержания эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарная формула, СОЭ); анализ биохимических показателей (общий белок, белковые фракции, концентрация мочевины, креатинина, билирубина, калия, натрия, ионизированного кальция, трансаминаз, щелочной фосфатазы) — 1 раз в 2 недели. При снижении количества лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов ниже нормы, при повышении уровня мочевины, креатинина, трансаминаз, билирубина выше нормы – иммунодепрессанты отменить на 5-7 дней, после контрольного анализа крови, при нормализации показателей – возобновить приём препарата.

Биологические агенты

Последние достижения науки позволили создать новую группу лекарств – так называемых биологических агентов. К ним относятся: инфликсимаб, ритуксимаб. Данные препараты являются высоко эффективными для лечения определенных вариантов течения ЮРА. Лечение этими препаратами должно проводиться только в специализированных ревматологических отделениях, сотрудники которых имеют опыт применения подобных лекарственных средств.

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение показано при развитии выраженных деформаций суставов, затрудняющих выполнение простейших повседневных действий, развитии тяжелых анкилозов. Основным хирургическим вмешательством является протезирование суставов.

КАК ПРЕДОТВРАТИТЬ ЮВЕНИЛЬНЫЙ РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ?

Предотвратить развитие ЮРА невозможно в связи с отсутствием данных о причинах его возникновения.

Для предотвращения развития обострений заболевания необходимо соблюдение следующих правил:

Избегать инсоляции (нахождения на открытом солнце, независимо от географической широты).
Избегать переохлаждения.
Стараться не менять климатический пояс.
Уменьшить контакты с инфекциями.
Исключить контакт с животными.
Больным ЮРА противопоказано проведение любых профилактических прививок (кроме реакции Манту) и использование всех препаратов, повышающих иммунный ответ организма (ликопид, тактивин, полиоксидоний, иммунофан, виферон, интерферон и других).

Источник

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) это наиболее распространенное ревматическое заболевание среди детей. В классификации Международной лиги ревматологических ассоциаций (League of Associations for Rheumatology, ILAR) (Durban, 1997 г.) выделяют следующие типы артрита. Системный вариант — это артрит, сопровождающийся лихорадкой в сочетании с летучей эритематозной сыпью, и/или серозитом, и/или генерализованной лимфаденопатией, и/или гепатомегалией, и/или спленомегалией. Олигоартикулярный вариант — это артрит с поражением от 1 до 4 суставов в течение первых 6 месяцев болезни, эта форма артрита является типичной для детей и не наблюдается у взрослых. Выделяется два подтипа олигоартрита: персистирующий олигоартрит — поражается от 1 до 4 суставов за весь период болезни и прогрессирующий олигоартрит — поражается 5 суставов и более после 6 месяцев болезни. Полиартикулярный вариант (негативный/позитивный по ревматоидному фактору) — это артрит с поражением 5 суставов или более в течение первых 6 месяцев болезни, ревматоидный фактор отрицательный/положительный соответственно. Псориатический артрит — поражение, проявляющееся артритом и псориазом или артритом и двумя из следующих симптомов: дактилитом/изменением ногтей/семейным псориазом, подтвержденным дерматологом у лиц 1-й степени родства. Энтезитный артрит — основными клиническими проявлениями являются артрит и энтезит или артрит, либо энтезит с двумя из следующих признаков: чувствительность сакроилеальных сочленений и/или боль в спине (воспаление)/обнаружение HLA-B27 в крови/семейный анамнез (HLA-B27-ассоциированные болезни у лиц 1-й или 2-й степени родства). Другие артриты — это артриты, причина возникновения которых неизвестна, персистирующие в течение 6 недель, не укладывающиеся в характеристику какой-либо категории или отвечающие критериям более чем одной категории. Группа неопределенных артритов включает пациентов, которые не удовлетворяют критериям включения в любую из категорий или которые отвечают критериям более чем одной категории [1].

У больных ЮИА часто встречается устойчивость к терапии различными препаратами, в том числе нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), а также к внутрисуставным инъекциям и физиотерапии [2]. Для лечения ЮИА используется несколько групп препаратов: НПВС, глюкокортикоиды (ГК), иммуносупрессивные препараты и биологически-активные вещества, полученные генно-инженерным путем. Применение НПВС и ГК оказывает обезболивающий и противовоспалительный эффекты, но не способствует предотвращению деструкции суставов и инвалидизации больных.

Известно, что иммуносупрессивная и биологическая терапии зачастую приостанавливают развитие системных проявлений и прогрессирование деструкции суставов. Иммуносупрессивная терапия должна быть дифференцированной, длительной и непрерывной, начинаться сразу после верификации диагноза в течение первых 3–6 месяцев болезни [3].

«Золотым стандартом» в терапии ЮИА можно считать метотрексат (МТХ) [2] — цитостатический препарат из группы антиметаболитов, антагонистов фолиевой кислоты.

МТХ оказывает выраженное иммуносупрессивное действие даже в относительно низких дозах, не характеризующихся заметной гематологической токсичностью. Несмотря на это, при приеме МТХ рекомендовано проводить клинико-лабораторный мониторинг, который необходим для предупреждения побочных эффектов [4]. По данным различных авторов около 70% пациентов, получающих терапию МТХ, входят в ремиссию по заболеванию.

В 1988 г. МТХ был разрешен Управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drugs Administration of the United States, FDA) для лечения ревматоидного артрита [4]. В настоящее время МТХ является основным препаратом в лечении ЮИА [2]. Популярные терапевтические рекомендации по назначению МТХ основаны на рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в 1992 г. В ходе исследования сравнивались группы пациентов с устойчивым к терапии артритом: получающие низкую дозу МТХ (10 мг/м2/нед), получающие очень низкую дозу МТХ (5 мг/м2/нед) и получающие плацебо. Результатом исследования стало повышение дозы МТХ у «плохоотвечающих» на терапию пациентов, так как уже появился длительный опыт применения МТХ. Отчеты еще одного исследования поддерживают использование высоких доз МТХ (25–30 мг/м2 или 0,8–1 мг/кг) у пациентов ЮИА, не отвечающих на стандартную дозу (10–15 мг/м2 или 0,3–0,5 мг/кг) [5]. Однако только одно исследование применения МТХ у детей сравнило эффективность высоких доз (30 мг/м2) МТХ со средней дозой МТХ (15 мг/м2) [6]. Никакой разницы в эффективности и токсичности терапии замечено не было. Более того, это исследование включило только детей с ЮИА, которые до исследования уже имели опыт терапии стандартной дозой МТХ без эффекта. Современные тенденции раннего и агрессивного лечения артритов сопровождаются практическим использованием высоких начальных доз МТХ как попыткой предотвратить поздние осложнения и нетрудоспособность, несмотря на отсутствие объективных клинических исследований, сравнивающих токсичность и эффективность при начальной высокой дозе и стандартной дозе МТХ для поддержки такой практики. По этой причине ученые не могут прийти к единому мнению, с какой дозы стоит начинать терапию МТХ у детей с ЮИА [7].

Ретроспективные данные о терапии метотрексатом у детей и подростков впервые были опубликованы в 1986 г. В метаанализе Giannini и соавт. сравнили МТХ (5–10 мг/м2/нед) с пенициламином, гидроксихлорокином и ауранофином. Только при применении МТХ в дозе 10 мг/м2/нед была отмечена положительная динамика по сравнению с плацебо. Эффективность терапии МТХ у детей была оценена в контролируемом исследовании, которое показало, что МТХ несколько эффективнее лефлуномида. В ходе исследования дети, в том числе подростки, в возрасте 3–17 лет, получали лефлуномид или МТХ в течение 16 недель. Группа, получающая МТХ, дала лучший ответ на терапию [2].

В 2011 г. Американской коллегией ревматологии (American College of Rheumatology, ACR) были выпущены рекомендации по лечению ювенильного идиопатического артрита. Авторами были рассмотрены 4 схемы терапии [8].

Первая схема относится к больным с поражением до 4 суставов. При отсутствии высокой активности рекомендуется начинать с монотерапии НПВС, в случае неэффективности и прогрессирования рекомендовано переходить к внутрисуставному введению ГК, в дальнейшем предусматривалось назначение МТХ. МТХ может быть заменен на сульфасалазин, у больных с энтезитассоциированной формой ЮИА. В случае высокой активности или быстрого прогрессирования рекомендовано начинать с внутрисуставных введений ГК или назначения в/м МТХ. При неэффективности этих схем или прогрессирования заболевания назначаются блокаторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа).

Вторая схема предназначена для больных с поражением 5 суставов и более, таким пациентам рекомендовано назначение МТХ (или лефлуномида), а также возможно назначение НПВС и ГК (локально). Через 3–6 месяцев при отсутствии положительной динамики или сохранении активности рекомендуется назначать ингибиторы ФНО-альфа. В случае, если в течение 4 месяцев положительная динамика не получена, авторы предлагают назначение другого препарата анти-ФНО-альфа или абатацепта.

Для лечения детей с системным вариантом ЮИА используются две вышеописанные схемы. Третья схема предусматривает терапию пациентов с активными системными проявлениями, таким детям рекомендовано назначение системных ГК, в случае невысокой активности можно начинать с курса НПВС. В дальнейшем рекомендован переход на ингибитор интерлейкина-1 (ИЛ-1) (анакинру). В тяжелых случаях заболевания ингибитор ИЛ-1 предлагается как препарат выбора для начального лечения. В четвертой схеме описывается терапия пациентов с системным ЮИА, в настоящий момент имеющих активный артрит. Таким больным рекомендовано начинать терапию с МТХ в сочетании с НПВС и ГК (локально), затем через 3 месяца решать вопрос о назначении блокаторов ФНО-альфа или ингибитора ИЛ-1 (рис. 1).

По рекомендациям Американской коллегии ревматологии по лечению ЮИА 2011 г., больным, получающим терапию МТХ, необходимо проводить клинический анализ крови, определять уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и креатинина в сыворотке крови перед назначением терапии, а также через 1 месяц после первого введения препарата. При повышении дозы МТХ необходимо контролировать показатели крови через 1–2 месяца после изменения дозировки. При нормальном течении заболевания и стабильной дозе МТХ рекомендовано повторять анализ крови 1 раз в 3–4 месяца [8].

В 2012 г. в журнале «Клиническая иммунология» были опубликованы немецкие рекомендации по лечению ЮИА [9]. При олигоартрикулярном варианте рекомендовано начинать терапию с НПВС, затем применяются внутрисуставные введения ГК, при неэффективности такой терапии назначается МТХ. Пациентам с полиартикулярной формой ЮИА в дебюте, кроме НПВС, рекомендовано назначать ГК как локально, так и системно. На втором этапе назначается МТХ. При сохранении активности добавляется терапия анти-ФНО-альфа, а при невысокой активности и недостаточном эффекте МТХ рекомендуется заменить его на препараты анти-ФНО-альфа. У больных с системным вариантом ЮИА, кроме НПВС, в дебюте назначаются ГК в виде пульс-терапии, на следующем этапе назначается МТХ, который в дальнейшем рекомендовано комбинировать с биологической терапией (рис. 2).

Ruperto и соавт. [10] провели исследование по применению более высоких доз для парентерального введения метотрексата (средняя доза 15 мг/м2/нед и высокая доза 30 мг/м2/нед). Результатом исследования стало, что больные, получившие высокие (30 мг/м2/нед) дозы МТХ, не дали большего терапевтического ответа, чем те пациенты, кто получил в средней дозе по 15 мг/м2.

Для корректного назначения МТХ необходимо рассчитать площадь поверхности тела (ППТ), для этого можно использовать формулу — ППТ = (рост × вес/3600), где ППТ — это площадь поверхности тела (м2), рост — рост (см), вес — масса тела (кг), кроме того, для определения ППТ можно использовать специальные таблицы (табл. 1).

Для достижения лучшего эффекта от терапии метотрексатом рекомендуется комбинирование с НПВС, а также с биологическими препаратами [2]. В 2011 г. в Финляндии K. J. Aaltonen и соавт. было проведено большое исследование по применению анти-ФНО-препаратов у детей с различными формами ЮИА. Результатом этого исследования стал вывод, что при комбинации препаратов анти-ФНО с МТХ эффективность значительно выше, чем после применения этих препаратов по отдельности [11].

В клинических рекомендациях для педиатров по детской ревматологии под редакцией А. А. Баранова и Е. И. Алексеевой изложены общепринятые схемы лечения ювенильного артрита и дозирования основных препаратов. Согласно этим рекомендациям у больных с олигоартритом МТХ применяется в дозе 10–15 мг/м2/нед, при полиартритическом варианте в дозе 15–25 мг/м2/нед, а при системном варианте рекомендовано назначать МТХ в дозе 20–25 мг/м2/нед (в случае неэффективности у больных с системным артритом назначается пульс-терапия с МТХ в дозе 50 мг/м2/нед, в течение 8 недель) [12].

Нами было проведено исследование, целью которого стала попытка определения эффективной концентрации МТХ в сыворотке крови у больных с ЮИА.

Было обследовано 103 ребенка больных ЮИА, среди которых — 65 (63,11%) девочек и 38 (36,89%) мальчиков с различными формами ювенильного идиопатического артрита. Детей с полиартритом — 46 (44,66%), с олигоартритической формой ЮИА — 25 детей (24,27%), системный вариант артрита диагностирован у 14 детей (13,59%), энтезитассоциированный артрит встречался у 18 больных (17,48%) (рис. 3).

Все дети, включенные в исследование, получали базисную терапию метотрексатом в дозе 15 мг/м2 в течение трех месяцев и более. У 35 пациентов (34%) к терапии МТХ добавлена биологически активная терапия (тоцилизимуб, этанерцепт, инфликсимаб, голимумаб, абатацепт), 11 пациентов (10,68%) получают в дополнение к терапии МТХ сульфасалазин (ССЗ), 24 ребенка (23,3%) — циклоспорин А (ЦсА), 37 детей (35,92%) — получают преднизолон или метилпреднизолон (в таблетках или в виде пульс-терапии). Обращает внимание, что у 46 (44,66%) пациентов наблюдается положительный эффект от монотерапии МТХ, не требующий назначения дополнительных препаратов (рис. 4).

С. A. Wallace и соавт. разработали критерии «неактивной» болезни. «Неактивная» болезнь — это отсутствие суставов с активным артритом, отсутствие лихорадки, сыпи, серозита, спленомегалии или генерализованной лимфоаденопатии, связанной с ЮИА, отсутствие обострения увеита, нормальные значения скорости оседания эритроцитов (СОЭ) или уровня С-реактивного белка и объективный осмотр, подтверждающий отсутствие активной болезни [13]. Все больные были разделены нами на две группы: с активной и неактивной болезнью. Концентрация МТХ в сыворотке крови в этих группах никак не отличалась (табл. 2).

По полученным нами данным, концентрация МТХ в сыворотке крови находилась в диапозоне от 0,76 ммоль/л до 3,96 ммоль/л. Достоверных различий в зависимости от активности заболевания, вида артрита, длительности терапии МТХ получено не было. Таким образом, определение концентрации МТХ в сыворотке крови у больных ЮИА не позволяет прогнозировать эффективность проводимой терапии.

МТХ обладает хорошим профилем безопасности. Для снижения риска развития побочных эффектов больным назначают фолиевую кислоту (в дозе 1–5 мг) в те дни, когда МТХ не используется, так как при одновременном приеме фолиевая кислота может снижать эффективность МТХ [12]. Важной особенностью применения этого препарата является использование 1 раз в неделю.

Использование цитостатической терапии (МТХ) является препаратом выбора во всех странах при терапии различных форм ЮИА и является «золотым стандартом» лечения пациентов с этим заболеванием.

Литература

Ravelli A., Martini A. Juvenile idiopathic arthritis // Lancet. 2007. 369, 767–778.
Niehues T., Lankisch P. Recommendations for the Use of Methotrexate in Juvenile Idiopathic Arthritis // Pediatric Drugs. 2006. P. 347–356.
Алексеева Е. И., Бзарова Т. М. Ювенильный артрит: возможности медикаментозного и немедикаментозного лечения на современном этапе // Лечащий Врач. 2011. № 8.
Khan Z. A., Tripathi R., Mishra B. Methotrexate: a detailed review on drug delivery and clinical aspects // Expert Opin. Drug Deliv. 2012. Vol. 9 (2). P. 151–169.
Wallace C. A., Sherry D. D. Preliminary report of higher dose methotrexate treatment in juvenile rheumatoid arthritis // J Rheumatol. 1992. Vol. 19. P. 1604–1607.
Ruperto N., Murray K. J., Gerloni V. et al. A randomized trial of parenteral methotrexate comparing an intermediate dose with a higher dose in children with juvenile idiopathic arthritis who failed to respond to standard doses of methotrexate // Arthritis Rheum. 2004. Vol. 50. P. 2191–2201.
Becker M. L., Rose C., Cron R. et al. Effectiveness and Toxicity of Methotrexate in Juvenile Idiopathic Arthritis: Comparison of 2 Initial Dosing Regimens // J Rheumatol. 2010. P. 870–875.
Beukelman T., Patkar N., Saag K. et al. 2011 American College of Rheumatology Recommendations for the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis: Initiation and Safety Monitoring of Therapeutic Agents for the Treatment of Arthritis and Systemic Features // Arthritis Care & Research. 2011. P. 465–482.
Dueckers G., Guellac N., Arbogast M. Evidence and consensus based GKJR guidelines for the treatment of juvenile idiopathic arthritis // Clinical Immunology. 2012. 142. P. 176–193.
Kahn P. Juvenile Idiopathic Arthritis Current and Future Therapies // Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases. 2009, 67 (3). P. 291–302.
Aaltonen K., Virkki L., Malmivaara A. et al. Systematic Review and Meta-Analysis of the Efficacy and Safety of Existing TNF Blocking Agents in Treatment of Rheumatoid Arthritis // Plos ONE. 2012. Vol. 7, Issue 1. P. 1–14.
Клинические рекомендации для педиатров: детская ревматология. Лекарственные средства, применяемые для лечения ревматических болезней у детей. Баранов А. А., Алексеева Е. И. 2011, с. 206–207.
Wallace C. A. Current management of juvenile idiopathic arthritis // Best Practice & Research Clinical Rheumatology. 2006. P. 279–300.

Ф. В. Рохлина
Г. А. Новик, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО СПбГМПУ МЗ РФ, Санкт-Петербург

Контактная информация об авторах для переписки: faina.rokhlina@gmail.com

Купить номер с этой статьей в pdf

Источник