Метотрексат при ювенильном идиопатическом артрите

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) это наиболее распространенное ревматическое заболевание среди детей. В классификации Международной лиги ревматологических ассоциаций (League of Associations for Rheumatology, ILAR) (Durban, 1997 г.) выделяют следующие типы артрита. Системный вариант — это артрит, сопровождающийся лихорадкой в сочетании с летучей эритематозной сыпью, и/или серозитом, и/или генерализованной лимфаденопатией, и/или гепатомегалией, и/или спленомегалией. Олигоартикулярный вариант — это артрит с поражением от 1 до 4 суставов в течение первых 6 месяцев болезни, эта форма артрита является типичной для детей и не наблюдается у взрослых. Выделяется два подтипа олигоартрита: персистирующий олигоартрит — поражается от 1 до 4 суставов за весь период болезни и прогрессирующий олигоартрит — поражается 5 суставов и более после 6 месяцев болезни. Полиартикулярный вариант (негативный/позитивный по ревматоидному фактору) — это артрит с поражением 5 суставов или более в течение первых 6 месяцев болезни, ревматоидный фактор отрицательный/положительный соответственно. Псориатический артрит — поражение, проявляющееся артритом и псориазом или артритом и двумя из следующих симптомов: дактилитом/изменением ногтей/семейным псориазом, подтвержденным дерматологом у лиц 1-й степени родства. Энтезитный артрит — основными клиническими проявлениями являются артрит и энтезит или артрит, либо энтезит с двумя из следующих признаков: чувствительность сакроилеальных сочленений и/или боль в спине (воспаление)/обнаружение HLA-B27 в крови/семейный анамнез (HLA-B27-ассоциированные болезни у лиц 1-й или 2-й степени родства). Другие артриты — это артриты, причина возникновения которых неизвестна, персистирующие в течение 6 недель, не укладывающиеся в характеристику какой-либо категории или отвечающие критериям более чем одной категории. Группа неопределенных артритов включает пациентов, которые не удовлетворяют критериям включения в любую из категорий или которые отвечают критериям более чем одной категории [1].

У больных ЮИА часто встречается устойчивость к терапии различными препаратами, в том числе нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), а также к внутрисуставным инъекциям и физиотерапии [2]. Для лечения ЮИА используется несколько групп препаратов: НПВС, глюкокортикоиды (ГК), иммуносупрессивные препараты и биологически-активные вещества, полученные генно-инженерным путем. Применение НПВС и ГК оказывает обезболивающий и противовоспалительный эффекты, но не способствует предотвращению деструкции суставов и инвалидизации больных.

Известно, что иммуносупрессивная и биологическая терапии зачастую приостанавливают развитие системных проявлений и прогрессирование деструкции суставов. Иммуносупрессивная терапия должна быть дифференцированной, длительной и непрерывной, начинаться сразу после верификации диагноза в течение первых 3–6 месяцев болезни [3].

«Золотым стандартом» в терапии ЮИА можно считать метотрексат (МТХ) [2] — цитостатический препарат из группы антиметаболитов, антагонистов фолиевой кислоты.

МТХ оказывает выраженное иммуносупрессивное действие даже в относительно низких дозах, не характеризующихся заметной гематологической токсичностью. Несмотря на это, при приеме МТХ рекомендовано проводить клинико-лабораторный мониторинг, который необходим для преду­преждения побочных эффектов [4]. По данным различных авторов около 70% пациентов, получающих терапию МТХ, входят в ремиссию по заболеванию.

В 1988 г. МТХ был разрешен Управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drugs Administration of the United States, FDA) для лечения ревматоидного артрита [4]. В настоящее время МТХ является основным препаратом в лечении ЮИА [2]. Популярные терапевтические рекомендации по назначению МТХ основаны на рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в 1992 г. В ходе исследования сравнивались группы пациентов с устойчивым к терапии артритом: получающие низкую дозу МТХ (10 мг/м2/нед), получающие очень низкую дозу МТХ (5 мг/м2/нед) и получающие плацебо. Результатом исследования стало повышение дозы МТХ у «плохоотвечающих» на терапию пациентов, так как уже появился длительный опыт применения МТХ. Отчеты еще одного исследования поддерживают использование высоких доз МТХ (25–30 мг/м2 или 0,8–1 мг/кг) у пациентов ЮИА, не отвечающих на стандартную дозу (10–15 мг/м2 или 0,3–0,5 мг/кг) [5]. Однако только одно исследование применения МТХ у детей сравнило эффективность высоких доз (30 мг/м2) МТХ со средней дозой МТХ (15 мг/м2) [6]. Никакой разницы в эффективности и токсичности терапии замечено не было. Более того, это исследование включило только детей с ЮИА, которые до исследования уже имели опыт терапии стандартной дозой МТХ без эффекта. Современные тенденции раннего и агрессивного лечения артритов сопровождаются практическим использованием высоких начальных доз МТХ как попыткой предотвратить поздние осложнения и нетрудоспособность, несмотря на отсутствие объективных клинических исследований, сравнивающих токсичность и эффективность при начальной высокой дозе и стандартной дозе МТХ для поддержки такой практики. По этой причине ученые не могут прийти к единому мнению, с какой дозы стоит начинать терапию МТХ у детей с ЮИА [7].

Ретроспективные данные о терапии метотрексатом у детей и подростков впервые были опубликованы в 1986 г. В метаанализе Giannini и соавт. сравнили МТХ (5–10 мг/м2/нед) с пенициламином, гидроксихлорокином и ауранофином. Только при применении МТХ в дозе 10 мг/м2/нед была отмечена положительная динамика по сравнению с плацебо. Эффективность терапии МТХ у детей была оценена в контролируемом исследовании, которое показало, что МТХ несколько эффективнее лефлуномида. В ходе исследования дети, в том числе подростки, в возрасте 3–17 лет, получали лефлуномид или МТХ в течение 16 недель. Группа, получающая МТХ, дала лучший ответ на терапию [2].

В 2011 г. Американской коллегией ревматологии (American College of Rheumatology, ACR) были выпущены рекомендации по лечению ювенильного идиопатического артрита. Авторами были рассмотрены 4 схемы терапии [8].

Первая схема относится к больным с поражением до 4 суставов. При отсутствии высокой активности рекомендуется начинать с монотерапии НПВС, в случае неэффективности и прогрессирования рекомендовано переходить к внутрисуставному введению ГК, в дальнейшем предусматривалось назначение МТХ. МТХ может быть заменен на сульфасалазин, у больных с энтезитассоциированной формой ЮИА. В случае высокой активности или быстрого прогрессирования рекомендовано начинать с внутрисуставных введений ГК или назначения в/м МТХ. При неэффективности этих схем или прогрессирования заболевания назначаются блокаторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа).

Вторая схема предназначена для больных с поражением 5 суставов и более, таким пациентам рекомендовано назначение МТХ (или лефлуномида), а также возможно назначение НПВС и ГК (локально). Через 3–6 месяцев при отсутствии положительной динамики или сохранении активности рекомендуется назначать ингибиторы ФНО-альфа. В случае, если в течение 4 месяцев положительная динамика не получена, авторы предлагают назначение другого препарата анти-ФНО-альфа или абатацепта.

Для лечения детей с системным вариантом ЮИА используются две вышеописанные схемы. Третья схема предусматривает терапию пациентов с активными системными проявлениями, таким детям рекомендовано назначение системных ГК, в случае невысокой активности можно начинать с курса НПВС. В дальнейшем рекомендован переход на ингибитор интерлейкина-1 (ИЛ-1) (анакинру). В тяжелых случаях заболевания ингибитор ИЛ-1 предлагается как препарат выбора для начального лечения. В четвертой схеме описывается терапия пациентов с системным ЮИА, в настоящий момент имеющих активный артрит. Таким больным рекомендовано начинать терапию с МТХ в сочетании с НПВС и ГК (локально), затем через 3 месяца решать вопрос о назначении блокаторов ФНО-альфа или ингибитора ИЛ-1 (рис. 1).

По рекомендациям Американской коллегии ревматологии по лечению ЮИА 2011 г., больным, получающим терапию МТХ, необходимо проводить клинический анализ крови, определять уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и креатинина в сыворотке крови перед назначением терапии, а также через 1 месяц после первого введения препарата. При повышении дозы МТХ необходимо контролировать показатели крови через 1–2 месяца после изменения дозировки. При нормальном течении заболевания и стабильной дозе МТХ рекомендовано повторять анализ крови 1 раз в 3–4 месяца [8].

В 2012 г. в журнале «Клиническая иммунология» были опубликованы немецкие рекомендации по лечению ЮИА [9]. При олигоартрикулярном варианте рекомендовано начинать терапию с НПВС, затем применяются внутрисуставные введения ГК, при неэффективности такой терапии назначается МТХ. Пациентам с полиартикулярной формой ЮИА в дебюте, кроме НПВС, рекомендовано назначать ГК как локально, так и системно. На втором этапе назначается МТХ. При сохранении активности добавляется терапия анти-ФНО-альфа, а при невысокой активности и недостаточном эффекте МТХ рекомендуется заменить его на препараты анти-ФНО-альфа. У больных с системным вариантом ЮИА, кроме НПВС, в дебюте назначаются ГК в виде пульс-терапии, на следующем этапе назначается МТХ, который в дальнейшем рекомендовано комбинировать с биологической терапией (рис. 2).

Ruperto и соавт. [10] провели исследование по применению более высоких доз для парентерального введения метотрексата (средняя доза 15 мг/м2/нед и высокая доза 30 мг/м2/нед). Результатом исследования стало, что больные, получившие высокие (30 мг/м2/нед) дозы МТХ, не дали большего терапевтического ответа, чем те пациенты, кто получил в средней дозе по 15 мг/м2.

Для корректного назначения МТХ необходимо рассчитать площадь поверхности тела (ППТ), для этого можно использовать формулу — ППТ = (рост × вес/3600), где ППТ — это площадь поверхности тела (м2), рост — рост (см), вес — масса тела (кг), кроме того, для определения ППТ можно использовать специальные таблицы (табл. 1).

Для достижения лучшего эффекта от терапии метотрексатом рекомендуется комбинирование с НПВС, а также с биологическими препаратами [2]. В 2011 г. в Финляндии K. J. Aaltonen и соавт. было проведено большое исследование по применению анти-ФНО-препаратов у детей с различными формами ЮИА. Результатом этого исследования стал вывод, что при комбинации препаратов анти-ФНО с МТХ эффективность значительно выше, чем после применения этих препаратов по отдельности [11].

В клинических рекомендациях для педиатров по детской ревматологии под редакцией А. А. Баранова и Е. И. Алексеевой изложены общепринятые схемы лечения ювенильного артрита и дозирования основных препаратов. Согласно этим рекомендациям у больных с олигоартритом МТХ применяется в дозе 10–15 мг/м2/нед, при полиартритическом варианте в дозе 15–25 мг/м2/нед, а при системном варианте рекомендовано назначать МТХ в дозе 20–25 мг/м2/нед (в случае неэффективности у больных с системным артритом назначается пульс-терапия с МТХ в дозе 50 мг/м2/нед, в течение 8 недель) [12].

Нами было проведено исследование, целью которого стала попытка определения эффективной концентрации МТХ в сыворотке крови у больных с ЮИА.

Было обследовано 103 ребенка больных ЮИА, среди которых — 65 (63,11%) девочек и 38 (36,89%) мальчиков с различными формами ювенильного идиопатического артрита. Детей с полиартритом — 46 (44,66%), с олигоартритической формой ЮИА — 25 детей (24,27%), системный вариант артрита диагностирован у 14 детей (13,59%), энтезит­ассоциированный артрит встречался у 18 больных (17,48%) (рис. 3).

Все дети, включенные в исследование, получали базисную терапию метотрексатом в дозе 15 мг/м2 в течение трех месяцев и более. У 35 пациентов (34%) к терапии МТХ добавлена биологически активная терапия (тоцилизимуб, этанерцепт, инфликсимаб, голимумаб, абатацепт), 11 пациентов (10,68%) получают в дополнение к терапии МТХ сульфасалазин (ССЗ), 24 ребенка (23,3%) — циклоспорин А (ЦсА), 37 детей (35,92%) — получают преднизолон или метилпреднизолон (в таблетках или в виде пульс-терапии). Обращает внимание, что у 46 (44,66%) пациентов наблюдается положительный эффект от монотерапии МТХ, не требующий назначения дополнительных препаратов (рис. 4).

С. A. Wallace и соавт. разработали критерии «неактивной» болезни. «Неактивная» болезнь — это отсутствие суставов с активным артритом, отсутствие лихорадки, сыпи, серозита, спленомегалии или генерализованной лимфоаденопатии, связанной с ЮИА, отсутствие обострения увеита, нормальные значения скорости оседания эритроцитов (СОЭ) или уровня С-реактивного белка и объективный осмотр, подтверждающий отсутствие активной болезни [13]. Все больные были разделены нами на две группы: с активной и неактивной болезнью. Концентрация МТХ в сыворотке крови в этих группах никак не отличалась (табл. 2).

По полученным нами данным, концентрация МТХ в сыворотке крови находилась в диапозоне от 0,76 ммоль/л до 3,96 ммоль/л. Достоверных различий в зависимости от активности заболевания, вида артрита, длительности терапии МТХ получено не было. Таким образом, определение концентрации МТХ в сыворотке крови у больных ЮИА не позволяет прогнозировать эффективность проводимой терапии.

МТХ обладает хорошим профилем безопасности. Для снижения риска развития побочных эффектов больным назначают фолиевую кислоту (в дозе 1–5 мг) в те дни, когда МТХ не используется, так как при одновременном приеме фолиевая кислота может снижать эффективность МТХ [12]. Важной особенностью применения этого препарата является использование 1 раз в неделю.

Использование цитостатической терапии (МТХ) является препаратом выбора во всех странах при терапии различных форм ЮИА и является «золотым стандартом» лечения пациентов с этим заболеванием.

Литература

1. Ravelli A., Martini A. Juvenile idiopathic arthritis // Lancet. 2007. 369, 767–778.
2. Niehues T., Lankisch P. Recommendations for the Use of Methotrexate in Juvenile Idiopathic Arthritis // Pediatric Drugs. 2006. P. 347–356.
3. Алексеева Е. И., Бзарова Т. М. Ювенильный артрит: возможности медикаментозного и немедикаментозного лечения на современном этапе // Лечащий Врач. 2011. № 8.
4. Khan Z. A., Tripathi R., Mishra B. Methotrexate: a detailed review on drug delivery and clinical aspects // Expert Opin. Drug Deliv. 2012. Vol. 9 (2). P. 151–169.
5. Wallace C. A., Sherry D. D. Preliminary report of higher dose methotrexate treatment in juvenile rheumatoid arthritis // J Rheumatol. 1992. Vol. 19. P. 1604–1607.
6. Ruperto N., Murray K. J., Gerloni V. et al. A randomized trial of parenteral methotrexate comparing an intermediate dose with a higher dose in children with juvenile idiopathic arthritis who failed to respond to standard doses of methotrexate // Arthritis Rheum. 2004. Vol. 50. P. 2191–2201.
7. Becker M. L., Rose C., Cron R. et al. Effectiveness and Toxicity of Methotrexate in Juvenile Idiopathic Arthritis: Comparison of 2 Initial Dosing Regimens // J Rheumatol. 2010. P. 870–875.
8. Beukelman T., Patkar N., Saag K. et al. 2011 American College of Rheumatology Recommendations for the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis: Initiation and Safety Monitoring of Therapeutic Agents for the Treatment of Arthritis and Systemic Features // Arthritis Care & Research. 2011. P. 465–482.
9. Dueckers G., Guellac N., Arbogast M. Evidence and consensus based GKJR guidelines for the treatment of juvenile idiopathic arthritis // Clinical Immunology. 2012. 142. P. 176–193.
10. Kahn P. Juvenile Idiopathic Arthritis Current and Future Therapies // Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases. 2009, 67 (3). P. 291–302.
11. Aaltonen K., Virkki L., Malmivaara A. et al. Systematic Review and Meta-Analysis of the Efficacy and Safety of Existing TNF Blocking Agents in Treatment of Rheumatoid Arthritis // Plos ONE. 2012. Vol. 7, Issue 1. P. 1–14.
12. Клинические рекомендации для педиатров: детская ревматология. Лекарственные средства, применяемые для лечения ревматических болезней у детей. Баранов А. А., Алексеева Е. И. 2011, с. 206–207.
13. Wallace C. A. Current management of juvenile idiopathic arthritis // Best Practice & Research Clinical Rheumatology. 2006. P. 279–300.

Ф. В. Рохлина
Г. А. Новик, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО СПбГМПУ МЗ РФ, Санкт-Петербург

Контактная информация об авторах для переписки: faina.rokhlina@gmail.com

Купить номер с этой статьей в pdf