Новые открытия в лечении ревматоидного артрита

Исследователи из Медицинской школы Университета Вирджинии определили неожиданного источника ревматоидного артрита, который может помочь объяснить болезненные вспышки, связанные с заболеванием. Открытие указывает на потенциальное новое лечение аутоиммунного расстройства и может также позволить использовать простой анализ крови для выявления людей с повышенным риском развития этого заболевания.

Многообещающее открытие является одним из первых, появившихся в связи с сотрудничеством Медицинской школы с Inova Health, целью которого является прорыв в медицине и борьба с болезнями. В этом случае открытие артрита произошло в лаборатории Коди Равичандрана из Медицинской школы UVA, и этому способствовало объединение ресурсов и опыта его команды с исследователем из Inova Томасом Конрадсом.

Понимание ревматоидного артрита

Новые данные о ревматоидном артрите пришли неожиданным образом. Санья Аранджелович, ученый из группы Ravichandran, пыталась лучше понять, что вызывает воспаление, связанное с воспалительным артритом, когда она отметила, что удаление гена, называемого ELMO1, облегчает симптомы артрита у мышей. Это было особенно удивительно, потому что ученые первоначально думали, что потеря ELMO1 приведет к усилению воспаления.

«Сначала это было для нас полной неожиданностью», — вспоминает Равичандран, председатель департамента микробиологии, иммунологии и биологии рака UVA. «Мне нравятся такие результаты, потому что они говорят нам, что, во-первых, мы не полностью осознали научную проблему, когда начали ее изучать, и, во-вторых, такие неожиданные результаты заставляют нас думать по-другому. Учитывая, что ревматоидный артрит затрагивает миллионы людей во всем мире, мы чувствовали необходимость лучше понять это наблюдение».

Углубившись в необычный результат, исследователи определили, что ELMO1 способствует воспалению через их функцию в лейкоцитах, называемых нейтрофилами. Коди Равичандран описал нейтрофилы как «первую линию защиты» организма, потому что они чувствуют и реагируют на потенциальные угрозы. «Обычно они полезны для нас, против многих бактериальных инфекций», — сказал он. «Но также могут быть и вредны, во многих случаях, когда они производят много «дружественного огня», который весьма вреден для тканей — когда присутствует слишком много поступающих нейтрофилов — в этом случае, они проникают в суставы во время артрита».

Исследователи также обнаружили, что существует естественная вариация в гене ELMO1, которая может побудить нейтрофилы стать более мобильными и иметь возможность проникать в суставы в больших количествах и вызывать воспаление. (Потенциальный анализ крови может обнаружить это изменение.)

Здесь все происходит особенно интересно: обычно врачи не хотят блокировать действие таких генов, как ELMO1, на людей, потому что такие гены могут играть разные роли в организме. Но Равичандран считает, что ELMO1 отличается от других. «ELMO1 сотрудничает с очень специфическим набором белков только в нейтрофилах, но не в других типах клеток, которые мы тестировали», — сказал он.

«Таким образом, возможно, вы сможете повлиять только на выбранный тип клеток». Этот последний результат был получен в результате совместного исследования, в котором ученые провели сложный анализ протеомных партнеров ELMO1 в нейтрофилах, многие из которых также имели ранее известные связи с артритом человека. Это обеспечило дальнейшую проверку роли ELMO1 при ревматоидном артрите.

Обнадеживает то, блокирование ELMO1 у лабораторных мышей облегчало воспаление артрита, не вызывая других проблем, отметил Равичандран. В настоящее время его лаборатория ищет лекарственные средства, которые могут ингибировать функцию ELMO1, а также разрабатывает тест на изменение (также называемое полиморфизмом) в гене ELMO1.

«Это еще один пример того, как фундаментальные исследования могут привести к новым открытиям по клинически значимым проблемам, которые затрагивают большое количество людей», — сказал Равичандран.

Исследователи опубликовали свои выводы в научном журнале Nature Immunology.

Sanja Arandjelovic et al. A noncanonical role for the engulfment gene ELMO1 in neutrophils that promotes inflammatory arthritis, Nature Immunology (2019). DOI: 10.1038/s41590-018-0293-x

Ревматоидный артрит – это тяжёлое аутоиммунное заболевание, поражающее по меньшей мере одного человека из ста во всём мире. По неизвестным пока причинам три четверти, страдающих этой болезнью, – женщины.

Все люди, которым поставлен такой диагноз, вынуждены жить с постоянной болью, их движения скованны, постоянные спутники таких больных – воспаление и прогрессирующая деформация мелких суставов. Но и это ещё не всё: они также подвергаются повышенному риску заболеваний сердца и почек, страдают от нарушения зрения и других воспалительных осложнений.

В настоящее время лечение ревматоидного артрита направлено в основном на облегчение боли, замедление развития заболевания и восстановление уже имеющихся повреждений суставов с помощью хирургического вмешательства. К сожалению, современные препараты малоэффективны для лечения этого аутоиммунного расстройства и чрезвычайно дорогостоящи.

Однако у больных и их родственников появилась надежда на улучшение самочувствия и качества жизни. Учёные из Стэнфордского университета разработали новое лекарство, которое уже показало свою эффективность на начальных этапах клинических испытаний.

Экспериментальное соединение, названное филготиниб, блокирует один из четырёх ферментов, участвующих в развитии воспаления в тканях.

Главный исследователь последнего этапа клинических испытаний Марк Дженовезе возлагает большие надежды на новый препарат от ревматоидного артрита.

Отметим, что в 2012 году в США уже были лицензированы два средства с похожим механизмом действия. Правда, эти лекарства не так избирательны и нарушают работу всех четырёх воспалительных ферментов данной группы. Кроме того, препараты первого поколения обладают массой побочных эффектов и применять их можно только в низких дозах, что далеко не всегда даёт желаемый эффект.

Финальный этап клинических испытаний филготиниба проводился в 114 центрах в 15 странах, в основном в Северной Америке и Европе. В нём приняли участие 449 человек, средний возраст которых составил 56 лет. Около 80% пациентов при этом были женщинами.

Участников исследования случайным образом распределили в три группы. Одни пациенты в течение 24 недель получали 200 миллиграммов филготиниба в сутки, другие – 100, а третья группа принимала плацебо. У всех добровольцев был ревматоидный артрит от умеренной до тяжёлой степени. Кроме того, каждый из пациентов до этого безуспешно лечился различными сочетаниями традиционных препаратов.

Полученные результаты обнадёживают: более 40% участников, принимавших самую высокую дозу филготиниба, сообщили о значительном снижении активности артрита уже через 12 недель.

После 24 недель применения нового лекарства показатель эффективности терапии увеличился почти до 50%. Ещё больше впечатляет то, что 30% людей, которых было прописано 200 миллиграммов филготиниба в сутки, в течение пяти с половиной месяцев достигли полной ремиссии.

«Мы обнаружили, что такая хорошая реакция на терапию филготинибом не зависела от того, какими лекарствами и в каких комбинациях пациента лечили ранее»,– отметил главный исследователь клинических испытаний Марк Дженовезе (Mark Genovese).

Рентгеновский снимок кисти, поражённой ревматоидным артритом.

По его словам, новый препарат явно превосходит по эффективности другие лекарства с похожим механизмом действия. А тот факт, что новое средство работает исключительно хорошо у пациентов, потерпевших неудачу в традиционной терапии ревматоидного артрита, вселяет в учёного наибольший оптимизм.

Несмотря на явные успехи лечения, в процессе клинических испытаний возникли и кое-какие сложности. Например, в конце 2018 года некоторые специалисты выразили опасения по поводу безопасности нового лекарства.

Тогда исследователи предположили, что препарат может негативно влиять на функции яичек и снижать количество сперматозоидов у мужчин. По этой причине Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) попросило провести дополнительные исследования безопасности для оценки этого конкретного риска.

Пока неясно, задержит ли это испытание долгожданный запуск препарата в 2020 году, но фармацевтическая компания Gilead, которая будет выпускать лекарство, в начале этого месяца объявила, что ожидает одобрения FDA в самое ближайшее время.

Результаты клинических испытаний многообещающего лекарства опубликованы в издании JAMA.

Напомним, что авторы «Вести.Наука» (nauka.vesti.ru) ранее писали о разработке вакцины от ревматоидного артрита, а также о том, как с этим заболеванием связана микробиота кишечника. Одно из исследований также показало, как распространённый витамин поможет предотвратить развитие этого серьёзного заболевания.

Оставайтесь в курсе самых важных новостей науки, подписывайтесь на наши группы в социальных сетях: ВК, Facebook, Twitter, «Одноклассники». Есть мы и в Яндекс.Дзене.

Американские ученые открыли новый ген, который поможет врачам в прогнозе и лечении ревматоидного артрита.

Сотрудники Медицинской школы Айкана при Mount Sinai (Нью-Йорк) сообщают, что неизвестный ранее ген связан с особенностями течения аутоиммунного процесса при ревматоидном артрите.

Профессор Персио Гулько (Percio Gulko) и его коллеги в экспериментах на мышах доказали, что ген HIP1 является драйвером воспаления синовиальной оболочки. Это подтверждается и на человеческих моделях.

Данный ген может служить мишенью для новых болезнь модифицирующих лекарственных препаратов (БМАРП). Целенаправленное воздействие на HIP1 сделает терапию ревматоидного артрита более безопасной.

Генетические причины артрита раскрыты?

Ревматоидный артрит (РА) — хроническое воспалительное заболевание, поражающее свыше 250 человек на каждые 100 тысяч населения.

Болезнь часто вызывает искривление суставов, а при неадекватной терапии приводит к утрате трудоспособности в среднем через 10 лет после появления первых признаков воспаления суставов.

Доступные сегодня препараты против РА влияют преимущественно на иммунный ответ. Но они подавляют иммунную систему и делают организм восприимчивым к инфекциям, включая герпес и пневмонию.

«За последние 20 лет достигнуты значительные успехи в лечении ревматоидного артрита, но ремиссия по-прежнему остается редкостью. Большинство лекарств сегодня нацелены на воспаление, но обычно этого недостаточно для борьбы с болезнью», — говорит профессор.

Гулько со своими сотрудниками изучал альтернативные мишени для терапии. Эксперименты привели их к синовиальным фибробластам — клеткам, которые синтезируют внеклеточный «каркас» (матрикс) внутри суставов.

Благодаря новым генетическим методам, таким как конгенное размножение, исследователи вывели предрасположенных к РА грызунов и сумели определить точную область хромосом, где заключен ген виновник болезни.

Хотя рано говорить, что все генетические причины ревматоидного артрита раскрыты, ген HIP1 оказался действительно важным звеном. Он контролирует активность синовиальных фибробластов, отвечающих за выработку внутрисуставной смазки.

У больных РА количество синовиальных фибробластов увеличивается (гиперплазия), а саму синовиальную ткань оккупируют многочисленные лейкоциты, вызывающие отек, воспаление и боль.

Такое инвазивное поведение синовиальных фибробластов коррелирует со степенью повреждения хряща при ревматоидном артрите.

В переводе с сухого научного языка это означает, что с помощью гена HIP1 можно «успокоить» синовиальные клетки и остановить развитие ревматоидного артрита.

И действительно, удаление HIP1 из мышиных хромосом резко снижало активность фибробластов. Они переставали отвечать на свой естественный белок-стимулятор PDGF (тромбоцитарный фактор роста), не могли колонизировать суставы и поддерживать воспаление.

У мышей с отключенным геном HIP1 артрит протекал в легкой форме.

Невероятные возможности для ревматологии

Именно так оценивают удивительное открытие зарубежные эксперты.

Ученые знают, что повышенная экспрессия HIP1 в опухолевых клетках коррелирует с плохим прогнозом у мужчин с раком предстательной железы. Поэтому результаты профессора Гулько могут пригодиться для изучения биологии рака, и в особенности метастазирования.

«Но главное, что теперь мы разработаем количественные анализы HIP1 в крови или синовиальной ткани для прогнозирования исхода. Появятся новые высокоселективные препараты для лечения РА», — уверен Гулько.

Будем надеяться, что новые лекарства не будут затрагивать иммунитет, и окажутся безопасней, чем метотрексат или кортикостероиды.