Производное уксусной кислоты для лечения ревматоидного артрита

Вольтарен (ортофен, диклофенак натрия) может рассмат­риваться как лучший из современных НПВП. Он сочетает выра­женный антивоспалительный эффект с особенно хорошей перено­симостью, которая делает возможным длительный прием препа­рата.

В пищеварительном тракте всасывается практически пол­ностью, максимальная концентрация достигается через 1—2 ч. Препарат активно метаболизируется и в виде связанных продук­тов обмена (часть которых также обладает противовоспалитель­ными свойствами) выделяется с мочой и желчью. Концентрация в плазме пропорциональна использованной дозе.

Препарат накап­ливается в очагах воспаления, в частности в синовиальной жид­кости при артрите, где он в отличие от плазмы длительно (до 7 ч) сохраняется в почти неизменной концентрации (концентрация в крови за этот период значительно снижается). При назначении кормящим женщинам он практически не обнаруживается в моло­ке. При одновременном назначении ацетилсалициловой кислоты и вольтарена максимальная концентрация последнего в плазме приблизительно на 30% снижается по сравнению с назначением одного вольтарена.

В основе тормозящего влияния вольтарена на воспаление ле­жит, по-видимому, активное угнетение синтеза простагландинов. Препарат является самым мощным ингибитором простагландинсинтетазы среди современных НПВП. Поскольку это ингибирование необратимо [Ки Е. et al., 1974], его антивоспалительный эф­фект сохраняется значительно дольше, чем держится высокая концентрация препарата в организме. Вольтарен способен также тормозить действие ряда ферментов, принимающих участие в раз­витии воспалительного процесса, в том числе лизосомных гидролаз. Имеются сведения об угнетении нейтральной протеазы, выде­ленной из человеческих гранулоцитов.

Своеобразием эффекта вольтарена можно считать столь быст­ро проявляющееся анальгетическое действие, что высказываются даже предположения о его частичной независимости от собствен­но антивоспалительного влияния. Важная особенность препарата установлена при изучении динамики спонтанного гонартроза у мышей. Оказалось, что он уменьшает его частоту развития и тя­жесть процесса, в то время как остальные НПВП (в том числе и индометацин) усугубляют данную патологию. Это связано, воз­можно, с тем, что вольтарен в отличие от остальных препаратов не влияет отрицательно на обмен хряща, в частности в эксперименте не тормозит включения серы в протеогликаны хряща.

Вольтарен выпускается в разнообразных формах: таблетки с растворимым в кишечнике покрытием по 25 и 50 мг, таблетки с медленным освобождением препарата (вольтарен-ретард) по 100 мг, свечи по 50 и 100 мг, в ампулах для внутримышечного введения по 75 мг. Назначают препарат в основном внутрь в виде таблеток. Средняя терапевтическая доза 150 мг, реже — 100 мг, при необходимости дозу повышают до 200 мг. Поддерживающие дозы могут составлять 75—100 мг.

Использование препарата в свечах (в тех же дозах) дает тождественные результаты. При желании добиться особенно быстрого эффекта в течение первого периода лечения используют внутримышечные инъекции вольтаре­на (самостоятельно или в дополнение к его приему внутрь либо в свечах) по 75 мг 1—2 раза в сутки. Боль заметно уменьшается через 10—45 мин после инъекции. В период поддерживающей терапии очень удобен вольтарен-ретард, который применяют по 100 мг (т. е. по 1 таблетке) 1 раз в сутки, препарат дает такой же эффект, как и прием обычных таблеток по 25 мг 4 раза в сутки.

Наиболее широко вольтарен применяют при ревматоидном артрите, при этом заболевании его можно использовать непрерыв­но в течение многих месяцев и лет. В нетяжелых случаях значи­тельное улучшение наступает при назначении только одного этого препарата. У тяжелобольных в соответствии с общими принципа­ми терапии ревматоидного артрита лечение вольтареном можно успешно сочетать с любым из длительно действующих (базисных) препаратов.

Очень хорошие результаты получены также при лечении больных с артрозами. У больных болезнью Бехтерева вольтарен оказался столь же эффективным, как и считавшийся ранее лучшим препаратом индометацин, причем по переносимости пре­имущество вольтарена бесспорно. В достаточно высоких дозах (150—200 мг/сут) препарат используется для купирования остро­го приступа подагры; при этом особенно оправдано его внутримы­шечное введение. За последнее время установлено, что в терапии острого ревматизма вольтарен, как и индометацин, способен ока­зать лечебный эффект, подобный эффекту преднизолона.

Это от­носится ко всем проявлениям заболевания, в том числе и к рев­мокардиту. Важно, что отдаленные результаты назначения трех указанных препаратов оказались одинаковыми. Было установлено, в частности, что на фоне лечения вольтареном может происходить полное обратное развитие вальвулита. Очевидное терапевтическое действие вольтарена отмечено и при других вариантах течения ревматизма, в том числе у ряда больных, резистентных к иным лекарственным препаратам.

Хорошие результаты получены у больных так называемым рев­матизмом мягких тканей (плечелопаточный периартрит, бурситы, тендиниты, теносиновиты), а также при радикулярных синдромах, в том числе с острой болью. В последних случаях показаны инъ­екции препарата.

С успехом препарат используется и при неревматических бо­лезнях, проявляющихся воспалением, болью и лихорадкой, в част­ности у больных тромбофлебитами, аднекситами, инфекциями (в сочетании с адекватными антиинфекционными средствами), в послеоперационном периоде, при ушибах и т. д. Большое значе­ние имеет лечебный эффект вольтарена при хроническом гломерулонефрите, установленный G. Lagrue и G. Hirbe (1979), М. Sasdelli и соавт. (1980). Эти исследователи считают, что препарат улучшает прогноз заболевания, замедляя темпы развития почечной недостаточности.

Вольтарен по своей переносимости превосходит все остальные НПВП. Он по существу не вызывает тяжелых осложнений и при необходимости применяется практически постоянно. Препарат с осторожностью можно использовать даже при язвенной болез­ни, хотя при этом, естественно, целесообразно его назначать в свечах. Среди весьма редко встречающихся побочных эффектов следует иметь в виду нерезкие головную боль, тошноту, боль в жи­воте, крапивницу, появление эритроцитов в моче (по-видимому, за счет слабого антикоагулянтного действия, свойственного всем НПВП). После уменьшения дозы или отмены препарата эти явле­ния быстро исчезают. Абсолютных противопоказаний к назначе­нию вольтарена нет; относительным противопоказанием для при­ема внутрь может считаться язвенная болезнь желудка и двенад­цатиперстной кишки в стадии обострения.

Толметин (толектин) — довольно популярный антиревма­тический препарат, представляющий собой 1-метил-5п-толуоилпиррол-2-уксусную кислоту. По некоторым деталям структурной формулы он напоминает индометацин. Толметин полностью вса­сывается в пищеварительном тракте, максимальная концентрация в крови наблюдается через 30—40 мин, период полуочищения плазмы длится около часа. Быстро выводится с мочой в виде глюкуронидов и неактивных метаболитов. Механизм лечебного дей­ствия изучен недостаточно, основное значение придается тормо­жению синтеза простагландинов.

Выпускается в таблетках по 200 мг. Имеются сообщения о явном положительном эффекте у больных ревматоидным артри­том, болезнью Бехтерева, остеоартрозом, плече-лопаточным периартритом, эпикондилитами и т. д. Доказана возможность длитель­ного применения препарата, в частности при ревматоидном артри­те до 2½ лет. Хорошие результаты были получены при лечении больных ювенильным ревматоидным артритом. Как известно, при этом заболевании новые нестероидные препараты изучаются редко.

Оказалось, что по достигнутым результатам толметин не уступает ацетилсалициловой кислоте, считающейся пока стандартным про­тивовоспалительным препаратом в терапии ювенильного ревматоидного артрита. Однако, несмотря на единодушно положительную суммарную оценку толметина, этот препарат относится к лекар­ственным средствам, анальгетические свойства которых преобла­дают над противовоспалительными.

Препарат хорошо переносится как при кратковременном, так и при длительном назначении. К нечасто встречающимся побоч­ным явлениям относятся боль в эпигастрии, тошнота, рвота, го­ловная боль, головокружение, шум в ушах, кожные сыпи, задерж­ка жидкости, повышение АД.

Суточная доза 800—1600 мг (чаще около 1200 мг). Препарат чаще принимают 4 раза в сутки в связи с его быстрым выведением из организма.

Опубликовал Константин Моканов

Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии, и может быть использовано для лечения ревматоидного и аутоиммунного артрита, осложненного остеопорозом. Для этого осуществляют внутрисуставное введение препарата кальцитонина лосося «Миакальцик» в разовой дозе 200 ME 1 раз в неделю общим курсом 4 инъекции 1 раз в год. Данный способ обеспечивает эффективность лечения за счет оптимизации дозы: увеличения разовой внутрисуставной дозы и уменьшения кратности введения препарата и общей продолжительности курса. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к медицине, в частности к ревматологии, предназначено для лечения ревматоидного и аутоиммунного артрита, осложненного остеопорозом.

Одним из следствий прогрессирования ревматоидного артрита является остеопороз, проявляющийся как околосуставной, так и генерализованной потери костной массы (Jones S.M., Bhalla А.К., 1993; Насонов Е.Л., 2000). Причем околосуставной остеопороз является одним из ранних и существенных диагностических критериев ревматоидного артрита (Насонова В.А., Бунчук Н.В., 1997, 2001; Мазуров В.И., 2001).

Известен способ лечения псориатического артрита с помощью препарата кальцитонина лосося «Миакальцик», включающий применение назального аэрозоля ежедневно в дозе 200 ME 1 раз в день в течение одного месяца; внутримышечное введение «Миакальцика» по 100 ME через день, 15-20 инъекций на курс. Дополнительно все больные получали ежедневно 4 г глюконата кальция и 400 ЕД витамина Д или кальция-Д3, а также гипосенсибилизирующую и местную терапию для лечения кожного процесса (Никулин Н.К., Шебашова Н.В., Курников Г.Ю. и др. Применение миакальцика (кальцитонина лосося) в лечении псориатического артрита. Остеопороз и остеопатии, 2000, — № 3. — C.13-16).

Известен способ лечения остеопороза путем внутримышечного введения «Миакальцика» по 50 ME через день или 3 раза в неделю. Продолжительность лечения 2-3 месяца, затем 3 месяца перерыв. Длительное лечение препаратом должно сопровождаться приемом кальция (600-1200 мг в день) (Насонов Е.Л. Остеопороз и остеоартроз: взаимоисключающие или взаимодополняющие заболевания. Консилиум, 2000. — № 2. — С.248-250).

Недостатками данного способа лечения являются:

— высокая стоимость лечения дорогостоящим препаратом «Миакальцик»;

— пониженная эффективность способа при внутримышечном введении;

— необходимость многократного введения для обеспечения терапевтической концентрации в организме;

— необходимость применения больших доз препарата для получения необходимой концентрации кальцитонина в пораженных остеопорозом суставных поверхностях.

Наиболее близким по назначению и совокупности существенных признаков является способ лечения больных ревматоидным артритом (Трухина А.А., Лещинский Л.А. К вопросу о внутрисуставном применении миакальцика при ревматоидном артрите // Научно-практическая ревматология. — М., 2001. — №3. — С.116), включающий внутрисуставное введение в коленный сустав миакальцика по 50-100 ME 1-2 раза в неделю, общим курсом в 2-9 инъекций и повторяемостью курса 1-2 раза в год.

Недостатками данного способа лечения являются:

— высокая стоимость лечения дорогостоящим препаратом «Миакальцик»;

— отсутствие возможности обеспечения терапевтической концентрации кальцитонина в организме в виду пониженной активности введенного локально препарата;

— повышенная травматичность лечения из-за большой кратности внутрисуставных инъекций препарата;

— неоптимальность введения доз препарата для обеспечения необходимой терапевтической концентрации кальцитонина в пораженных остеопорозом суставных поверхностях.

Задачи, решаемые изобретением:

— снижение травматичности лечения;

— снижение стоимости лечения;

— оптимизация локальной терапии путем повышения активности вводимого однократно препарата (оптимизация введения доз);

— обеспечения поддержания (пролонгированного действия) необходимой терапевтической концентрации кальцитонина в пораженных остеопорозом суставных поверхностях в течение курса лечения.

В предлагаемом способе лечения больных ревматоидным артритом проводят внутрисуставное введение миакальцика по 200 ME 1 раза в неделю, общим курсом в 4 инъекции 1 раз в год.

Предлагаемый способ лечения отличается от прототипа:

— введением оптимальных доз кальцитонина (повышением активности до 200 ME);

— уменьшением кратности введения кальцитонина до 1 раза в неделю;

— уменьшение продолжительности общего курса до 4 инъекций.

Предлагаемый способ лечения позволяет перейти на новый уровень и качество лечения больных за счет повышения активности (концентрации до 200 ME) и пролонгированного действия при внутрисуставном введении препарата и обеспечении оптимальной терапевтической концентрации «Миакальцика» в пораженных остеопорозом суставных поверхностях, при уменьшении кратности введения до 1 раза в неделю общим курсом в 4 инъекции. Оптимальная концентрация пептидного гормона (кальцитонина) позволяет провести коррекцию гормонального статуса организма на системном уровне, что способствует улучшению процессов метаболизма костной ткани и восстановлению кальция в пораженных суставах. Нормализация гормонального статуса, в свою очередь, предотвращает развитие гиперкальциемии и повреждение скелета, стимулирует синтез белкового матрикса кости и подавляет распад коллагена.

Заявляемый способ был экспериментально обоснован в лаборатории «Биохимии» СарНИИТО на 40 кроликах породы «Шиншилла русская» с индуцированным аутоиммунным артритом, которым проведена локальная терапия путем внутрисуставного введения препарата кальцитонина лосося — «Миакальцика».

Проведено 3 серии экспериментальных исследований:

1 серия — обследование 10 интактных кроликов (контрольная группа);

2 серия — обследование 10 кроликов с аутоиммунным артритом, которым внутрисуставно вводился изотонический раствор хлорида натрия (группа сравнения);

3 серия — обследование 20 кроликов с аутоиммунным артритом, которым проведено внутрисуставное введение препарата «Миакальцик».

Срок выведения экспериментальных животных через 1 месяц после начала лечения.

У кролика формировался аутоиммунный артрит путем внутрикожного введения 4 мг овальбумина в 1 мл полного адъюванта Фрейнда, реиммунизирован подобным же образом через 14 дней. Через 5 дней после повторной иммунизации в правый (опытный) коленный сустав вводилась разрешающая доза антигена (5 мг овальбумина в 1 мл стерильного физиологического раствора). В коллатеральный сустав вводился 1 мл стерильного физиологического раствора.

Через 28 дней после начала иммунизации было проведено лечение:

— животным 2-ой серии вводили изотонический раствор хлорида натрия 1 раз в неделю, 4 иньекции — в течение месяца;

— 10 животным 3-ей серии было проведение внутрисуставное введение в область правого коленного сустава препарата «Миакальцик» в дозе 200 ME 1 раз в неделю, кратностью 4 иньекции, в течение 1 месяца;

— 5 животным 3-ей серии было проведение внутрисуставное введение в область правого коленного сустава препарата «Миакальцик» в дозе 150 ME 1 раз в неделю;

— 5 животным 3-ей серии было проведение внутрисуставное введение в область правого коленного сустава препарата «Миакальцик» в дозе 300 ME 1 раз в неделю.

Все животные были обследованы как до лечения препаратом, так и после. Было проведено тщательное клинико-лабораторное обследование: определяли СОЭ, косвенные показатели минерального обмена (кальций, фосфор в крови), показатели обмена соединительной ткани (гликозаминогликаны), показатели метаболических нарушений: активация процессов перекисного окисления липидов — малоновый диальдегид, несостоятельность антиоксидантной системы — сывороточный ферментный антиоксидант церулоплазмин). А также проводили морфометрическое исследование.

В опытной группе животных после внутрисуставных инъекций «Миакальцика» на фоне улучшения клинической картины отмечались положительные сдвиги в результатах лабораторных анализов (результаты представлены в виде таблицы).

Также было произведено макро- и микроскопическое исследование тканей опытного коленного сустава, включая параартикулярные ткани и субхондральную кость.

Макроскопически установлено, что у всех животных 2-й серии после внутрисуставного введения физиологического раствора в исследуемых тканях имелись значительные патологические изменения: параартикулярные ткани были утолщены и разрыхлены. Суставной хрящ на значительном протяжении имел тусклую дистрофическую поверхность. У всех животных зафиксирована порозность суставных поверхностей, что отмечалось повышенной прозрачностью на рентгенограммах. У некоторых животных по краям наружных мыщелков большеберцовой кости имелись костные разрастания в виде остеофитов.

У животных 3-й серии с внутрисуставным введением «Миакальцика» в дозе 200МЕ патологические изменения параартикулярных тканей в виде незначительного утолщения были зафиксированы в 2-х случаях, суставной хрящ у 2-х животных имел небольшие шероховатые участки в краевых зонах мыщелков. Патологические изменения костной ткани у всех животных этой серии отсутствовали.

Для экспериментального обоснования оптимальности доз внутрисуставного введения препарата «Миакальцик» 5 кроликам введено 300 ME и еще 5 кроликам введено 150 ME.

Повышение активности кальцитонина свыше 200 ME (300 ME) не привело к существенному ускорению процессов кальцификации и нормализации метаболизма костной ткани, а снижение активности (до 150 ME) ухудшало минеральный обмен, что было зафиксировано на рентгенограммах суставных поверхностей и по данным биохимического и морфометрического анализа.

Введение препарата как 1 раза в неделю, так и 2-х раз, не привело к существенным различиям биохимических и морфометрических показателей. Однако двухкратное введение повышало травматичность лечения, и риск осложнений в виде инфекций при внутрисуставном введении препарата «Миакальцик».

Повышение продолжительности общего курса свыше 4 инъекций не привело к улучшению процессов минерального обмена суставных концов (по данным биохимического и морфометрического анализа), но повысило стоимость проводимого лечения. Снижение количества инъекций ниже 4 существенно замедлило процесс восстановления уровня кальция.

Сравнительный анализ результатов морфометрического исследования суставных тканей животных двух серий подтвердил вышеизложенное. У животных, не получавших лечение (2-я серия), показатели суммы баллов признаков поражения параартикулярных тканей (5,40±0,11 баллов), синовиальной оболочки (6,13±0,72 балла) и суставного хряща (8,12±0,28 баллов) были значительно выше аналогичных показателей животных 2-й серии, леченных предлагаемым способом (2,17±0,11 балла, Р<0,001; 3,68±0,22 балла, Р<0,001; 3,47±0,14 балла, Р<0,001 соответственно).

Пример. У кролика № 27, массой 3,2 кг был сформирован аутоиммунный артрит с помощью полного адъюванта Фрейнда, содержащего убитые нагреванием микобактерии в растительном масле, в качестве антигена использовали овальбумин.

У кролика имелись выраженные метаболические нарушения, заключавшиеся в активации процессов перекисного окисления липидов (повышение уровня малонового диальдегида) и несостоятельности антиоксидантной системы (повышение активности фермента церулоплазмина). Параллельно с этим были выявлены воспалительно-деструктивные процессы в пораженных суставах, заключавшиеся в повышении содержания гликозаминогликанов в сыворотке крови — показателей обмена соединительной ткани. Обнаружены выраженные изменения в минеральном обмене, состоящие из повышения уровня общего и ионизированного кальция, неорганического фосфора.

Кролику проведена внутрисуставная терапия введением препарата «Миакальцик» в дозе 200 ME, 4 инъекции 1 раз в неделю.

После проведенного лечения отмечалось улучшение общего состояния животного на фоне улучшения клинической картины, выражавшееся в уменьшении отека и температуры пораженного сустава, отмечались положительные сдвиги в результатах лабораторных анализов. Зафиксировано улучшение морфометрических.

Таким образом, экспериментальное исследование показало предупреждение развития воспалительно-деструктивных процессов в суставах, выраженный антирезорбтивный эффект препарата, модифицирующий метаболизм костной ткани. Экспериментально обоснована эффективность данного способа на животных, частным представителем которых явились кролики. Однако механизм коррекции метаболизма костной ткани и полученные закономерности восстановления уровня кальция в суставных поверхностях одинаковы для всех высокоорганизованных животных.

Поскольку аутоиммунный артрит животных является аналогом ревматоидного артрита человека, они имеют единые закономерности развития ревматоидного воспаления и коррекции. Поэтому была проведена экстраполяция полученных экспериментальных данных в клинику. В настоящее время в СарНИИТО проходит клиническая апробация предлагаемого способа коррекции метаболизма костной ткани и лечения ревматоидного артрита.

Способ осуществляют в следующей последовательности.

Больному с ревматоидным артритом, осложненным остеопорозом, проводят внутрисуставное введение миакальцика по 200 ME 1 раза в неделю, общим курсом в 4 инъекций 1 раз в год.

Медико-социальная эффективность способа заключается:

— в создании технологии лечения ревматоидного артрита, осложненного остеопорозом;

— в снижении стоимости лечения и обеспечении доступности для разных слоев населения;

— в избавлении пациентов от болевого синдрома при ревматоидном артрите.

1. Способ лечения ревматоидного артрита, включающий внутрисуставное введение препарата кальцитонина лосося «Миакальцик» 1 раз в неделю, отличающийся тем, что «Миакальцик» вводят разовой дозой в 200 ME.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что общий курс лечения составляет 4 инъекции 1 раз в год.