Псориатический артрит антицитокиновая терапия

При диагнозе псориатический артрит лечение проводится по двум направлениям. Задачей симптоматического лечения является купирование болевого синдрома и устранение других проявлений артропатии, а целью патогенетической терапии будет воздействие на основные звенья патогенеза единого аутоиммунного процесса, поражающего при псориазе кожу и суставной аппарат. Новым возможностям в фармакотерапии псориаза и псориатической артропатии посвящен настоящий материал.

Псориатический артрит: симптомы и общие сведения

Вначале немного важной информации. По статистике суставы при псориазе поражаются примерно в 13-40 % случаев; чаще страдают дистальные межфаланговые суставы (такая форма болезни получила название псориатический дактилит), реже аутоиммунное воспаление затрагивает крупные суставы ног и суставы позвоночника (псориатический спондилит). Важно понимать, что псориатический артрит является не осложнением болезни, а одним из ее проявлений. Следовательно, мы можем эффективно бороться с кожными и суставными симптомами при помощи одних и тех же средств патогенетической терапии.

Основным симптомом псориатического артрита является боль в пораженных суставах, которая усиливается при нагрузке и ведет к функциональной недостаточности. С прогностической точки зрения неблагоприятным является поражение суставов позвоночника и крупных суставов нижних конечностей. Среди других вариантов течения псориаза можно назвать псориатическую ониходистрофию (поражение ногтей) и грубое нарушение гормонального баланса с преобладанием синтеза анаболических гормонов (инсулин, гормон роста и т.п.).

Большое значение имеет и психологическое состояние больного. Отзывы пациентов и результаты медико-социальных исследований говорят о том, что до 63 % людей с диагнозом псориаз страдают от дисморфофобии («неприятие» собственного тела), депрессии и низкой самооценки. На фоне эмоциональных нарушений развивается социофобия, которая ведет к социальной изоляции, утрате профессиональных навыков и другим изменениям личности.

Мы неслучайно акцентируем внимание на психологических аспектах хронического дерматоза. Согласно современным представлениям, психогенный фактор вносит колоссальный вклад в развитие артропатии. В большинстве случаев первый эпизод псориатического артрита регистрируется после острого эмоционального переживания. Следовательно, для пациента с псориазом коррекция психоэмоционального фона играет важную роль как с точки зрения лечения псориатического артрита, так и в плане его профилактики.

Псориатический артрит: лечение инновационными препаратами

Теперь коротко коснемся первого направления лечения псориатического артрита – купирование болевого синдрома и улучшение функции суставов. С этой целью можно использовать нестероидные средства в форме мазей для местного применения, таблеток и уколов. При недостаточной эффективности НПВС в алгоритмы симптоматической терапии можно включить кортикостероиды в виде внутрисуставных инъекций.

Более сложным вопросом является патогенетическое лечение псориатического артрита, направленное на подавление аутоиммунной агрессии в отношении суставных тканей. И чтобы понять единый, фундаментальный принцип лечения псориаза, псориатического артрита и некоторых других аутоиммунных болезней (например, ревматоидного артрита), нам придется немного углубиться в патогенез этих тяжелых хронических заболеваний.

В патогенезе псориаза велика роль антигенпрезентирующих клеток (дендритные клетки) кожных покровов, которые способствуют миграции Т-хелперов CD4+ и активируют цитотоксические T-лимфоциты CD8+. В свою очередь Т-лимфоциты выделяют провоспалительные цитокины (ФНО-α, интерлейкины и прочие) и запускают каскад воспалительных реакций. Когда эти процессы происходят в коже, развивается псориатическая бляшка, а когда лимфоциты CD4+ и CD8+ мигрируют в суставные ткани, развивается псориатический артрит.

Существует несколько теорий патогенеза псориаза, но мы не будем запутывать и без того непростой для понимания материал. Вместо этого акцентируем внимание на том, что нарушение дифференцировки Т-лимфоцитов, а именно гиперактивность Т-хелперов CD4+ и избыточная активация цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+ наблюдаются и при других аутоиммунных болезнях, а в патогенезе аутоиммунного воспаления велико значение выделяемого этими лимфоцитами провоспалительного цитокина – фактора некроза опухоли, или ФНО-α!

Именно на это звено патогенеза (ФНО-α) направлено действие многих современных антицитокиновых препаратов, из-за чего они получили название «ингибиторов ФНО». Выключая фактор некроза опухоли, мы останавливаем каскад аутоиммунных реакций и тем самым купируем и кожные, и суставные проявления болезни. Действием на глубинные механизмы аутоиммунного воспаления также объясняется эффективность ингибиторов ФНО при ревматоидном артрите.

Первым представителем этой революционной группы лекарственных препаратов был инфликсимаб (Ремикейд). Для нас важно, что терапевтический эффект инфликсимаба при псориазе и псориатическом артрите изучен в ходе масштабных клинических исследований. В частности, в 2003 году в рандомизированном, многоцентровом, плацебо-контролируемом, исследовании IMPACT изучалось влияние инфликсимаба (дозировка 5 мг/кг) на течение псориатического артрита. Результаты показали, что курс фармакотерапии ведет к купированию болевого синдрома и улучшает работу пораженных суставов по всем критериям ACR (Американский Колледж Ревматологов). Важно и то, что инфликсимаб улучшает течение основного заболевания – псориаза – и приводит к обратному развитию кожных симптомов.

Конечно, инфликсимаб – не единственный препарат таргетной терапии, который помогает при псориазе, псориатическом артрите и других аутоиммунных заболеваниях. Представителем нового поколения ингибиторов ФНО является этанерцепт (Энбрел), весьма перспективны и другие антицитокиновые препараты, в частности, ритуксимаб, абатацепт. Однако, в отличие от инфликсимаба, не все они прошли клинические испытания, посвященные изучению их эффективности при псориатическом артрите.

В заключение хотелось бы сказать, что антицитокиновая терапия относится к наиболее прогрессивным направлениям лечения псориатической артропатии, однако принципы «ротации лекарств» и «лестницы терапевтических мероприятий» при псориазе не теряют своей актуальности. Иными словами, лечение болезни следует начинать с наиболее безопасных и простых лекарственных средств, а тяжелую артиллерию можно подключать только в случае низкой эффективности базисной терапии.

За прошедшее десятилетие появление биологических терапевтических агентов в арсенале клиницистов можно назвать революционным событием. Биологическая терапия применяется, например, в онкологии, а также при ряде других нозологий, в частности, ревматоидном артрите, воспалительных заболеваниях кишечника и псориазе.

Антицитокиновая терапия — это биологическая терапия. Такой вид лечения называют также таргетной терапией, или «терапия мишеней», которые представлены цитокинами.

Антицитокиновые препараты являются биологическими модификаторами иммунного ответа. Их отличительная особенность — избирательное влияние на наиболее важные звенья патогенеза воспалительных заболеваний. «Пионером» биологической терапии считают Skurkovich SV, который в 1970 г. начал изучение роли интерферона в патогенезе иммунного воспаления. Сейчас в мире накоплен уже значительный опыт применения данного вида терапии.

Известно, что продукция цитокинов является нормой при физиологическом иммунном ответе. Однако при аутоиммунных процессах их концентрация превышает нормальную, что оказывает повреждающее действие на ткани и становится причиной хронического воспаления.

Одной из ключевых субстанций в группе цитокинов является фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа). Его уровень повышается при многих аутоиммунных нозологиях, в частности, как сказано выше, при б-ни Крона, псориазе (в т.ч. псориатическом артрите), ревматоидном артрите.

Препараты-антагонисты ФНО-альфа имеют генно-инженерное происхождение. Они представляют собой моноклональные антитела к ФНО-альфа и способны связывать его на мембране клеток и/или в сыворотке крови. Таким образом, прерывается патогенетическая цепь воспалительной реакции.

В России антицитокиновая терапия была официально разрешена к применению в 2001 году, расширение возможностей ее получения было связано с введением в 2006 году государственной программы дополнительного лекарственного обеспечения, внедрения программ высокотехнологичных видов помощи и развитием сети Центров Антицитокиновой Терапии.

2. Обзор тезисов по «биологической терапии», представленных в рамках конгресса Американской Коллегии Ревматологов (АКР), 2007 г.

к.м.н Мутовина З.Ю.

ФГУ МЦ УД Президента РФ

ЦКБ с поликлиникой, отделение ревматологии

В настоящее время биологическая терапия успешно применяется в ревматологии, демонстрируя высокую эффективность, и, безусловно, впечатляющую способность подавлять не только клинические проявления многих ревматических заболеваний, но и активно вмешиваться в патогенез болезни, тормозить деструктивные изменения в суставах. Однако многие механизмы патогенеза остаются недостаточно изученными, а некоторые результаты, полученные при использовании биологической терапии, свидетельствуют о потребности в дальнейшем изучении и обобщении. Так, по данным хорошо известного ревматологам исследования BEST, целью которого явилось изучение воздействия базисных противоревматических препаратов (БПРП) при раннем ревматоидном артрите (РА), проанализированы результаты 2-летнего наблюдения, свидетельствующие о высокой эффективности начальной терапии комбинацией метотрексата (МТ) и инфликсимаба (ИНФ) у пациентов с ранним РА, по сравнению с «отсроченной» терапией ИНФ (с предшествующим использованием других БПРП). Это проявилось в виде более существенного снижения индекса HAQ и успешного завершения терапии ИФ.1

Накапливающийся опыт использования биологических препаратов для лечения РА позволил сформулировать некоторые выводы на основе результатов длительных наблюдений, продемонстрировавших реальность такой ранее казавшейся недостижимой цели терапии, как стойкая «безлекарственная» ремиссия:

* За 4 года наблюдения в исследовании BEST независимые друг от друга терапевтические стратегии, контролируемые индексом активности заболевания DAS, привели

к стойкой положительной динамике как клинических, так и функциональных показателей у пациентов с ревматоидным артритом. Ранняя комбинированная терапия МТ+ИНФ у 51% больных привела к успешному прекращению использования ИФ; рентгенологическое прогрессирование в этой группе было менее выраженным, чем у больных, использующих последовательную монотерапию; было зафиксировано большее число пациентов с ремиссией без БПРП по сравнению с больными, получающими начальную комбинированную терапию, включающую преднизолон.2

* В результате 4-летнего наблюдения в исследование BEST были определены предикторы «безлекарственной» ремиссии у пациентов с ранним РА, получающих 4 DAS-контролируемые терапевтические стратегии. У пациентов с ранним РА принадлежность к мужскому полу, небольшая продолжительность клинических симптомов, низкий уровень боли по шкале ВАШ, низкий исходный уровень DAS

и отсутствие антител к циклическому цитрулинированному пептиду (АЦЦП) оказались предикторами «безлекарственной» ремиссии после использования DAS-контролируемой терапии независимо от варианта применяемой терапевтической стратегии. Продолжительность заболевания являлась самостоятельным предиктором возобновления терапии БПРП после периода «безлекарственной» ремиссии. Данные выводы еще раз подтверждают теорию «окна возможности» для индукции стойкой ремиссии РА.3

Получены отдаленные результаты наблюдений у пациентов с анкилозирующим спондилитом (АС): анализируя 2-летние данные клинического исследования ASSERT (Ankylosing Spondylitis Study for the Evalution of Recombinant Infliximab Therapy), J. Braun и соавторы пришли к выводу, что лечение инфликсимабом вызывает стойкое клинически значимое улучшение подвижности позвоночника у больных, страдающих АС.4

Ингибиторы ФНО-a совершили революционный переворот в лечении развернутого анкилозирующего спондилита. Однако на «дорентгенологической» стадии заболевания эффективность их еще не доказана. N. Barkham и соавторы провели рандомизированное клиническое исследование с целью оценить инфликсимаб-индуцированные изменения в позвоночнике и сакроилеальных сочленениях у пациентов

с «дорентгенологической» стадией АС, позитивных по HLA B27. Инфликисимаб показал себя как эффективный препарат у пациентов с очень ранними воспалительными болями в спине, быстро снижающий активность заболевания как при оценке МРТ, так и при клиническом наблюдении. Авторы выражают уверенность, что дальнейшие исследования подтвердят эффективность инфликсимаба при АС на стадии костного отека, как это уже доказано при анкилозе.5

Для другого ингибитора ФНО-a, адалимумаба (АДА), в 52-недельном рандомизированном клиническом исследовании была показана определенная эффективность и безопасность у пациентов с «дорентгенологической» стадией «раннего» спондилоартрита («ранний» анкилозирующий спондилит или спондилоартрит с сакроилеитом).6 В незавершенном в настоящее время открытом проспективном многоцентровом исследовании RHAPSODY (“Review of safety and effectiveness with Adalimumab in Patients with active Ankylosing Spondylitis”), было отмечено снижение частоты развития увеита у больных АС, в том числе у пациентов с атаками увеита в анамнезе.7 Следует подчеркнуть, что эти данные лишь подтверждают выводы, сделанные ранее по результатам исследований, проведенных для блокаторов ФНО-a, так инфликсимаб продемонстрировал свою высокую эффективность при увеитах у больных АС с внесуставными проявлениями.12,13,14,15 По данным J. Braun, число случаев обострения увеита на 100 человеко-лет при применении инфликсимаба составило 3,4, плацебо — 15,6 (р=0,005) — таким образом инфликсимаб способен снижать частоту развития увеита в 5 раз.

Известно, что количественный анализ объединенных результатов нескольких клинических исследований одного и того же вмешательства при одном и том же заболевании обеспечивает большую статистическую мощность анализа и точность оценки эффекта терапии. Именно этот принцип лежит в основе мета-анализа, являющегося главной и неотъемлемой частью доказательной медицины:

* J. Wajdula и соавторами был выполнен интегральный анализ 3 слепых плацебо-контролируемых и 2 последующих открытых исследований этанерцепта у пациентов с АС. Анализ был выполнен с целью определить, ассоциируется ли использование этанерцепта (ЭТА) у больных АС с увеличением частоты воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях между группами больных, получающих плацебо и ЭТА, не было выявлено достоверных различий в возникновении новых случаев и обострений ВЗК. В длительных клинических наблюдениях у пациентов, использующих препарат, частота развития ВЗК, ассоциированных с АС, на всем протяжении болезни оставалась постоянной.8

В настоящее время проблема ВЗК у больных АС и вопрос о влиянии биологических агентов на этот процесс вызывают серьезный интерес клиницистов. Оценка числа обострений и новых случаев ВЗК у пациентов с АС ранее уже проводилась рядом исследователей. Установлено в частности, что инфликсимаб снижает количество новых случаев и обострений на 91% по сравнению с плацебо. Эти данные получены при анализе когорт 7 плацебо-контролируемых исследований и их продленных фаз, 2 открытых исследований, а также предварительных данных 1 пилотного проекта.16

* В открытом исследовании II и III фазы C. Edward и соавторов пациенты получали повторные курсы ритуксимаба (РТ) (химерные моноклональные антитела к CD20) с целью оценить длительность эффекта повторных курсов терапии РТ у больных активным РА с непереносимостью одного или нескольких ингибиторов ФНО-a, или не ответивших на предшествующую терапию ими. В данный анализ были также включены пациенты, получающие РТ, из других плацебо-контролируемых исследований. Исследователями был выполнен комплексный анализ эффективности терапии, который основывался на сравнительной оценке полученных результатов с исходными данными. Полученные результаты показали, что повторные курсы терапии РТ приводят к стойкой положительной динамике относительно исходных данных у пациентов с активным РА, резистентных к предшествующей терапии ингибиторами ФНО-a, наблюдавшихся в течение 24 недель после применения третьего курса анти-В-клеточной терапии.9

Следует отметить, что существуют различия между результатами «рафинированных» клинических исследований с отбором больных по жестким критериям (возраст, сопутствующие заболевания, проводимая ранее терапия) и реальной клинической практикой. Так, V. Singh и соавторы оценили клинические и функциональные изменения у не ответивших на предшествующую анти-ФНО-терапию пациентов с РА, получающих абатацепт (препарат, вызывающий торможение иммунокомпетентных клеток) в клинической практике, и сравнили полученные результаты с данными клинического исследования ATTAIN (Abatacept Trial in Treatment of Anti-TNF Inadequate Responders). В исследовании ATTAIN было показано, что использование абатацепта приводит к достоверному улучшению клинических и функциональных показателей больных РА. Через 6 месяцев наблюдения пациенты, получающие абатацепт, продемонстрировали по сравнению с исходным уровнем клинически значимое улучшение функционального состояния, выражающееся в уменьшении индекса HAQ по крайней мере на 0,3 единицы (47,3% против 23,3%). Однако в клинической практике V. Singh и соавторы не наблюдали такого существенного клинически значимого улучшения функциональных возможностей, как это было продемонстрировано в исследовании III фазы ATTAIN. Клинически значимое улучшение показателей индекса HAQ через 90 дней было выявлено только у 18% больных (из 88 пациентов), что оказалось существенно меньше, чем показано в исследовании ATTAIN (47,3%). Результаты проведенного анализа демонстрируют, что положительная клиническая динамика на фоне терапии абатацептом в клинической практике может быть менее выражена, чем в представленных данных клинического исследования третьей фазы.10

Заключение: Появляющиеся новые результаты отдаленных клинических наблюдений у пациентов с ранним РА, получающих ИНФ и МТ демонстрируют не только стойкий эффект терапии, но и возможность достижения длительно сохраняющейся «безлекарственной» ремиссии. Данные ряда исследований свидетельствуют о стойкой положительной динамике у больных с развернутой стадией АС на фоне терапии ИНФ. Ингибиторы ФНО-a показали себя как эффективные препараты с благоприятным профилем безопасности при применении у пациентов на «дорентгенологической» стадии заболевания — стадии костного отека. ИНФ и АДА эффективны у больных АС с атаками увеита. Данные нескольких исследований свидетельствуют об эффективности терапии РТ у пациентов с резистентностью к одному или нескольким ингибиторам ФНО-a.

Результаты исследований демонстрируют, что благодаря биологическим агентам достижение «безлекарственной» ремиссии у больных ранним РА является реальной целью в клинической практике. Инфликсимаб является первым и единственным препаратом, для которого возможность достижения этого высочайшего, ранее казавшегося невозможным результата терапии была доказана в серьезном клиническом исследовании (BEST).

Следует отметить, что опыт применения биологических агентов включает около 1 500 000 больных по всему миру. Из них в клинические исследования было включено около 6 000 пациентов.11 Однако среди современных препаратов биологической терапии только инфликсимаб имеет более чем 15-летний опыт использования в практике клиницистов более чем у 1 миллиона пациентов, что в значительной степени отличает его от других представителей класса биологических препаратов.

В течение столь длительного периода реальной практикой доказана высокая эффективность и безопасность использования инфликсимаба.

3. Обзор тезисов Ежегодного Европейского Конгресса Ревматологов (EULAR), 2007 г.

к.м.н Мутовина З.Ю.

ФГУ МЦ УД Президента РФ

ЦКБ с поликлиникой, отделение ревматологии